Patologie jater a žlučových cest
Základní pojmy Uniformní reakce hepatocytů na poškození: • degenerativní změny hepatocytů a intracelulární akumulace (vakuolární dystrofie, ballooning, steatóza, cholestáza, pigmenty - Fe, Cu, melanin, lipofuscin, inkluze - viry, Denk Malloryho hyalin, eozinofilní globule) • nekróza/ apoptóza (monocelulární - rezorbtivní uzlík, apoptotická Councilmannova tělíska, splývající - zonální, přemosťující - bridging, submasivní, masivní) • zánět (portální, piecemeal nekrózy - interface aktivita, lobulární) • regenerace • fibróza (portální/periportální/septální) - cirhóza
Cirhóza = konečné stadium chronických jaterních onemocnění charakterizované: a) difúzním narušením architektoniky jaterní tkáně - celého orgánu b) tvorbou přemosťujících fibrózních sept portoportálních a portocentrálních c) regenerací vitálních hepatocytů s tvorbou parenchymových uzlů → porucha jaterních funkcí, portální hypertenze, hepatocelulární CA Etiologie: ethyl, virové hepatitidy B+C, NAFLD
Patogeneze cirhózy
Cirhóza Klasifikace : • morfologická (malouzlová ≤3mm/ velkouzlová/ smíšená) • etiologická • klinická (Child-Pughova, MELD skóre) – kompenzovaná/ dekompenzovaná (malnutrice, krvácení, ascítés, icterus, encefalopatie, hepatocelulární CA) Patogeneze: • zánik hepatocytů + regenerace vitálního parenchymu • ukládání složek ECM (HSC) • cévní reorganizace
Infekční hepatitidy a) virové - viry hepatotropní (ABCDE), jiné (CMV, EBV, žlutá zimnice) b) bakteriální (G+koky, G- tyčky), mykobakteriální c) mykotické (Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma,…) d) spirochety (leptospiróza - Weilova žloutenka, lues, Lyme disease,…) e) parazitární (amébóza, leishmanióza , malárie, echinokokóza,…)
Jaterní absces
Virové hepatitidy Hepatitis A – RNA virus, F-O cesta přenosu, doživotní imunita bezpříznaková, akutní žloutenka x relapsy, fulminantní, !!! nepřechází do chronicity!!! Hepatitis B – DNA virus (dřeň – HBcAg, HBeAg, DNA polymeráza, DNA + povrch HBsAg) s parenterální cestou přenosu (krev, sexuální styk, vertikálně) Klinika: 30-180 D inkubace • akutní x 1% fulminantní • chronická (› 6 měsíců přítomnost infekce) – fáze přirozeného vývoje: a) Chronická HBV ve fázi replikační, HBeAg pozitivní – wild type b) Chronická HBV ve fázi replikační, HBeAg negativní – mutovaný c) Inaktivní nosič HBsAg, fáze nízké replikace d) Fáze HBsAg negativity – st.p. HBV – pozitivita Ab (anti HBc) Komplikace : cirhóza, karcinom
Virové hepatitidy Hepatitis C - 1987 RNA Flavivirus, geneticky variabilní (genotypy – 6, Evropa 1b), parenterální cesta přenosu x 25% nejasná Diagnostika : sérologie, molekulární genetika Klinika : • akutní (15% - ikterická, anikterická forma) • chronická - fibróza, cirhóza, hepatocelulární karcinom Hepatitis D - satelitní RNA virus u HBV infekce (koinfekce, superinfekce – 20% fulminantní), endemický Hepatitis E - RNA virus, F-O cesta, genotypy 3,4 a 5 – zoonózy sporadicky x vodní epidemie těhotné ženy – 3. trimestr (20% mortalita), vertikální přenos
Morfologie virových hepatitid - akutní • balónovitá degenerace hepatocytů + bilirubinostáza • zánik hepatocytů – apoptóza, resorptivní uzlíky, splývající nekrózy, přemosťující (bridging) nekrózy • zánětlivý infiltrát v PP, interface hepatitis • aktivace Kupfferových buněk
Morfologie virových hepatitid chronické Aktivita procesu – grading (Scheuer, Ishak): • zánětlivý infiltrát v PP (agregáty – HCV) • piecemeal nekrózy/interface hepatitis • lobulární zánět (rezorbtivní uzlíky, apoptotická tělíska, splývající až přemosťující nekrózy) Stupeň fibrózy – staging (Ishak): • portální – periportální – septální – cirhóza
+ steatóza (HCV), virové inkluze (matnicové – HBV), střádání Fe, zánětlivé postižení portálních žlučovodů, cholestáza, ….
Grading virových hepatitid
Staging virových hepatitid
HBV
Detekce virových antigenů ve tkáni •
HBsAg
HBcAg
HCV
Autoimunní hepatitis = chronický zánět jater s typickými imunitními a AI fenomény, s tendencí ke vzniku cirhózy a s reakcí na IS terapii Klinika: 4x více ženy, AI choroby (Hashimoto, AIHA, Sjogren,…) Sérologie – elevace TA, hypergamaglobulinémie • AIH I. typu - + ANA, ASMA, pANCA,…- častější • AIH II. typu - + anti LKM (x mikrozomálním Ag jater/ledvin) Histologie: vysoká aktivita, plazmatické buňky x nespecifická
Klinika, laboratoř (biochemie, imunologie, patologie), vyloučení infekce či toxicity – skórovací systém
Autoimunní hepatitis
Primární biliární cirhóza = AI onemocnění charakterizované nehnisavou zánětlivou (granulomatózní) destrukcí portálních žlučovodů provázené rozvojem fibrózy/ cirhózy Klinika: • 6x více ženy (hl. 4.-5. dec.), ne děti • pruritus, únava, xanthelasmata, steatorrhea, deficit vitamínu D, artropatie, hyperpigmentace kůže (melanin) • pozdní fáze – ikterus, známky portální hypertenze, hepatocelulární karcinom • JT: elevace ALP, GMT, hypercholesterolémie • 95% antimitochondriální protilátky (AMA – PDH-E2 pyruvát dekarboxyláza), hyper IgM + jiná AI onemocnění
Primární biliární cirhóza Histologie: • portální žlučovody - floridní duktální léze, granulomatózní destrukce, duktopenie (vanishing bile duct syndrome) • portální/periportální zánět – plazmatické buňky • marginální duktulární proliferace – biliární interface aktivita • akutní a chronická cholestáza (bilirubinostáza, cholátstatické změny hepatocytů, metaloprotein) • fibróza (portální-periportální…biliární cirhóza) Stadia: Mayo, dle Ludwiga,… (I.-IV.)
PBC
Diferenciální diagnóza granulomů v játrech • infekce (viry, mykobakteriózy – TBC, atypické, mykózy, protozoa,…) • sarkoidóza (neodlišitelná od PBC) • PBC • Crohnova choroba • imunodeficity • reakce typu z cizích těles
Primární sklerozující cholangitis = primárně cholestatický syndrom neznámé etiologie charakterizovaný difúzním zánětem a fibrózou/segmentálním jizvením žlučových cest (obraz růžence) Klinika: • muži do 40 let, i děti (!) + IBD (UC) • icterus, pruritus • cholangiogenní karcinom • sérologie: elevace ALP, GMT, + ANA, + pANCA Diagnostika: MRCP, ERCP, PTC
Primární sklerozující cholangitis Histologie: explantát x punkce ??? • fibrotizující zánět extra- i intrahepatálních žlučovodů • portální žlučovody - koncentrická periduktální fibróza – zánik žlučovodu (jizva) – duktopenie • morfologie poruchy žlučové drenáže (biliární interface aktivita, bilirubinostáza, metaloprotein) • sekundární infekce • karcinom žlučovodů
PSC
PSC
Metabolická onemocnění jater • Toxické poškození (alkohol, léky, chemikálie, těžké kovy, jedy…) • NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease)/ NASH (nealkoholická steatohepatitis) • Wilsonova choroba • Primární hemochromatóza • Deficit alfa -1 –antitrypsinu • Porfyrie
Toxické poškození jater Typy jaterních lézí: • hepatocelulární nekróza - přímá reakce - idiosynkrastická reakce • cholestáza (steroidy, fenothiazin) • reakce smíšeného typu • steatóza • chronická hepatitis (INH, metyldopa,…) • tumory (adenom, hepatocelulární karcinom) • Buddův – Chiariho syndrom
Alkoholické postižení jater Formy : a) alkoholická steatóza (malo-velkokapénková) b) alkoholická steatohepatitis - ballooning, nekrózy hepatocytů, hemosideróza, bilirubinostáza - Denk-Malloryho hyalinní tělíska - infiltrace neutrofilními leukocyty - fibróza (perivenulární, perisinusoidální) c) alkoholická cirhóza (malouzlová - Laenneckova) + elevace GMT
Alkoholická steatohepatitis
Alkoholická steatofibróza
Denk – Malloryho hyalinní tělíska
Primární hemochromatóza = AR, trvalé nadměrné vstřebávání železa v důsledku porušené syntézy HFE proteinu (krátké raménko 6. chromozómu) – afinita Rc pro transferin na povrchu enterocytů vysoká Mutace – před 60-70 generacemi (Keltové, Skandinávci???)
Genetické dělení (Pietrangelo): • podmíněná HFE • juvenilní (hemojuvelin, hepcidin) • podmíněná transferinovým Rc 2. typu • podmíněná feroportinem
Primární hemochromatóza Diagnostika: • saturace transferinu (screening) – nad 50% (norma cca 30%) • vysoká sérová koncentrace ferritinu • index jaterního Fe (norma do 35 umol/g suché hmotnosti) • molekulárně genetické vyšetření (C282Y, H63D, S65C) Klinika: hl. muži nad 40 let • malouzlová cirhóza (pigmentovaná) – CAVE: karcinom • diabetes mellitus • bronzové zbarvení kůže (melanin, Fe) • kardiomyopatie (arytmie, srdeční selhávání) • pseudodna • testikulární atrofie
Hemochromatóza
Deficit α1-antitrypsinu A1-AT - inhibitor sérových proteináz (elastáza leukocytů): • emfyzém plic v dospělosti • játra - polymerace strukturálně defektního proteinu – retence v ER – aktivace kaspázy – poškození mitochondrií • pannikulitis, arteriální aneurysmata,… Diagnostika: • snížená hladina A1-AT (15% normy) • genetické vyšetření - alely PiM, S, Z, null (10% neonatální hepatitis - genotyp PiZZ) - 14. chromozom • histologie (neonatální hepatitis, PAS+ globule, cholestáza, )
Deficit α1-antitrypsinu
Deficit α1-antitrypsinu
Wilsonova choroba = AR, mutace ATP7B genu s narušenou exkrecí Cu do žluče a poruchou inkorporace Cu do ceruloplazminu – akumulace Cu ve tkáních (játra, oči, mozek, …) Klinika: 6.-40. rok • A, CH jaterní onemocnění • neuropsychiatrické změny • mladé ženy – hemolytická anémie Diagnostika: • snížení ceruloplazminu v séru, zvýšená exkrece Cu močí (penicilamin), zvýšený obsah Cu v sušině jaterní tkáně • mol gen (sourozenci nemocných) Histologie: • játra (steatóza, glykogenová jádra, hepatitis, nekróza, cirhóza,…) • mozek - bazální ganglia (putamen) • oko - Kayser - Fleischerův prstenec
Wilsonova choroba
Oběhové poruchy jater • Nemoci jaterní tepny - okluze, aneurysma, arterioportální píštěl • Nemoci portální žíly – trombóza (Zahnův infarkt), pyleflebitis • Nemoci sinusoid - peliosis hepatis, venookluzivní syndrom • Nemoci jaterních žil - Buddův Chiariho syndrom
Zahnův infarkt
Venookluzivní nemoc
Cystická fibróza = AR porucha transportu chloridových iontů exokrinními žlázami a epiteliemi gastrointestinálního, bronchopulmonálního a pohlavního systému s tvorbou abnormálně vazkého sekretu, vedoucí k poruše pasáže dutým systémem (více než 800 mutací CFTR genu -7q31.2) Klinika : • porucha střevní pasáže (mekoniový ileus) • pankreatická insuficience • fokální biliární fibróza/multilobulární cirhóza • chronické plicní onemocnění (bronchitis, emfyzém) • infertilita (CBAVD – kongenitální bilaterální absence vas deferens)
Cystická fibróza
Cystická fibróza Morfologie : • akumulace vazkého hlenu v dutém systému s dilatací a atrofií sliznice či exokrinní žlazové složky • dlaždicobuněčná metaplazie výstelky žlazových vývodů • fibróza intersticia • játra - fokální biliární/multilobulární cirhóza • plíce - chronické bronchitidy, bronchiektazie bronchopneumonie, abscesy (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia)
Cystická fibróza
Cystická fibróza
