PŘÍNOSY A RIZIKA MEDIKAMENTÓZNÍ TERAPI E KARDI OVASKULÁRNÍCH CHOROB U SENI ORŮ

PŘÍNOSY A RIZIKA MEDIKAMENTÓZNÍ TERAPIE KARDIOVASKULÁRNÍCH CHOROB U SENIORŮ H. KUBEŠOVÁ, P. WEBER, H. MELUZÍNOVÁ

SOUHRN Autoři analyzují situaci v terapii kardiovaskulárních chorob starších nemocných, která není zcela uspokojivá zvláště ve smyslu indikace hypolipidemik. Dále jsou v článku jednotlivě rozebírány doporučované lékové skupiny a jejich rizika vyplývající pro starší nemocné – je rozebrána skupina inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, příznivé ovlivnění endoteliální dysfunkce touto skupinou se zdůrazněním nebezpečí vzniku hyperkalemie, skupina antiagregačních preparátů, riziko gastrointestinálního i dalších druhů krvácení a možnosti využití dalších typů antiagregancií, skupina betablokátorů a jejich bradykardizující efekt a možnosti závažných interakcí s dalšími druhy podávané medikace, skupina statinů a jejich příznivý vliv na endoteliální dysfunkci s rizikem vzniku myopatií až rhabdomyolýzy. Z dalších skupin kardiovaskulárních medikamentů je věnována pozornost blokátorům kalciového kanálu, diuretikům a digoxinu. V závěru článku je vypracována tabulka možných klinických projevů nežádoucích vedlejších účinků nejčastěji užívaných kardiovaskulárních medikamentů u starších nemocných.

KLÍČOVÁ SLOVA inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu – antiagregancia – betablokátory – statiny – kalciové blokátory – diuretika – digoxin – farmakoterapie ve stáří – nežádoucí vedlejší účinky – lékové interakce

ABSTRACT Risks and benefits of the treatment of cardiovascular disease with medication in seniors. The authors analyse the situation in the treatment of cardiovascular diseases in older patients, which is not entirely satisfactory, especially as regards indication for hypolipidemic medication. The article also analyses individual recommended medicine groups and associated risks that may affect older patients – it analyses the Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors, the positive effect of this group on endothelial dysfunction with an emphasis on the danger of hyperkalemia, the group of anti-aggregation preparations, the risk of gastrointestinal bleeding and other kinds of bleeding and the possibility to use other types of antiaggregants, the group of beta blockers and their bradycardic effect and the possibilities for serious interactions with other kinds of prescribed medication, the group of statins and their positive effect on endothelial dysfunction and the risk of myopathy and rhabdomyolysis. Other groups of cardiovascular medications that are discussed are calcium channel blockers, diuretics and digoxin. The article concludes with a table of the possible undesirable clinical side effects of the cardiovascular medication most frequently prescribed to older patients.

KEY WORDS Angiotensin-Converting Enzyme inhibitors – antiaggregants – beta blockers – statins – calcium blockers – diuretics – digoxin – pharmacotherapy for seniors – undesirable side effects – drug interactions

ÚVOD Problematika polymorbidity, polyfarmakoterapie a specifických rysů medikace u seniorů je v našem i zahraničním písemnictví opakovaně diskutována [1,2,3,4,5,6], včetně neuspokojivé situace na poli vhodnosti terapie ordinované starším nemocným, kdy se ve snaze o respektování doporučení odbor-

132

ných společností můžeme za určitých okolností dostat do přímého rozporu s Beersovými kritérii [7,8] zahrnujícími léky potenciálně nevhodné pro nemocné vyššího věku. Ze studie prováděné nedávno na našem pracovišti vyplynuly některé skutečnosti, které je možno hodnotit právě z těchto pohledů prakticky protichůdně.

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

PŘÍNOSY A RIZIKA MEDIKAMENTÓZNÍ TERAPI E KARDI OVASKULÁRNÍCH CHOROB U SENI ORŮ

Graf 1. Zastoupení lékových skupin v medikaci nemocných přijatých k hospitalizaci pro akutní koronární syndrom. ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory receptorů angiotenzinu, BB – betablokátory, Ca blok – blokátory kalciového kanálu, ASA – kyselina acetylsalicylová Populace starších nemocných s různými formami ischemické choroby srdeční je léčena z poloviny kombinací medikamentů doporučovanou kardiologickými odbornými společnostmi, tedy inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, betablokátory, antiagregační terapií nejčastěji v podobě kyseliny acetylsalicylové a při její nesnášenlivosti tiklopidinem. Hypolipidemiky je léčena jen asi třetina těchto nemocných. Podstatné procento starších nemocných s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) užívá pravidelně diuretika, nitráty a blokátory kalciového kanálu. Pětina starších nemocných s ICHS je digitalizována, nutno ovšem přiznat, že ne vždy adekvátně. Warfarinizováno je asi 5 % starší populace s ICHS. Analýzu složení medikace před přijetím pro akutní koronární syndrom souboru 126 nemocných nad 75 let věku ukazuje graf 1.

TAB. 1. VÝVOJ NEJUŽÍVANĚJŠÍCH LÉKOVÝCH SKUPIN ZA 10 LET. Rok 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

1996 vazodilatancia analgetika kardiotonika diuretika reologika Ca-blokátory hypnotika laxativa ACEI

1998 vazodilatancia reologika kardiotonika analgetika diuretika Ca-blokátory ACEI hypnotika laxativa

2006 ACEI antiagregancia diuretika betablokátory hypolipidemika Ca-blokátory vazodilatancia analgetika PAD

ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, PAD – perorální antidiabetika, Ca blokátory – blokátory kalciového kanálu

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

Graf 2. Počet a zastoupení užívaných druhů léků v souboru seniorů léčených praktickými lékaři. ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, ARB – blokátory receptorů angiotenzinu, BB – betablokátory, Ca blok – blokátory kalciového kanálu, ASA – kyselina acetylsalicylová Při vyhodnocení podílu kardi ovaskulární medikace v seniorské populaci bez rozdílu základní diagnózy léčených v ordinacích praktických lékařů zjistíme téměř 60 % seniorů pravidelně užívajících inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo sartany, 40 % seniorů užívajících pravidelně betablokátory či diuretika a třetinu seniorů se zavedenou terapií antiagregancii či hypolipidemiky [9]. K tomuto vysokému zastoupení lékových skupin v populaci seniorů je nutno samozřejmě zvažovat celkové počty a druhy užívaných léků, abychom mohli objektivně zhodnotit riziko pro konkrétního nemocného. Jako další rizikový faktor vstupuje vzhledem ke starší populaci rozmanitost farmaceutického trhu s desítkami firemních názvů jednoho generika a mnohdy praktická nečitelnost skutečného názvu generika pro nemocného s deficitem vizu. Z těchto důvodů je nutné se zabývat problematikou užívaného lékového schématu u seniorů na všech úrovních zdravotnické péče a s prozíravou ostražitostí a za opakovaného důkladného vysvětlování schéma modifikovat, redukovat či jinak racionálně upravovat.

INHIBITORY ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU (ACEI), BLOKÁTORY RECEPTORŮ ANGIOTENZINU I V současné době jsou nejčastěji podávanou lékovou skupinou u seniorů vůbec. Vzhledem k zastoupení nejčastějších chorob ve vyšším věku – ischemická choroba srdeční, hypertenze, diabetes mellitus – lze jejich podávání označit za velmi racionální, kdy jeden medikament, dnes již většinou v podání jednou denně, ovlivňuje tři choroby staršího nemocného. V terénní praxi se tato užitečnost ACEI projevila v jasném

133


trendu postupu v pořadí nejčastěji předepisovaných lékových skupin [4,9] – viz tab. 1, graf 2. K podobným výsledkům dospěli ve svém sledování i kanadští autoři [10]. Oficiální souhrn údajů o přípravku uvádí jedinou kontraindikaci – angioneurotický edém, referuje v rámci nežádoucích účinků o známém dráždivém kašli, z hlediska starších nemocných je podstatný údaj o možném zhoršení renálních funkcí, o palpitacích a poruchách srdečního rytmu, možných závratích a synkopách a náhlém poklesu krevního tlaku při zahájení léčby, i když tzv. fenomén první dávky, jak jsme jej znali u periferních vazodilatancií, zvláště endralazinových preparátů či prazosinu, není naštěstí tak výrazný a častý. Skupina ACEI je však jmenována mezi léky způsobujícími výrazně častěji závrativost než ostatní lékové skupiny [11]. Významné a bohužel často opomíjené jsou možné interakce s další kardiologickou, ale i nekardiologickou medikací. Právě podávání ACEI změnilo naše nazírání na hladinu kalia u kardiaků i hypertoniků. V dobách, kdy pro terapii srdečního selhání byla užívána kombinace digoxinu a diuretik, byla naší hlavní obavou hypokalemie, která zvyšovala toxicitu digoxinu a pohotovost k arytmiím. Dbali jsme tedy, aby diuretická terapie byla buď v kombinaci s kalium šetřícím diuretikem, nebo suplementací kalia. V současné době řešíme problematiku opačnou – ACEI má již podstatou svého účinku tendenci způsobovat hyponatremii a hyperkalemii a v kombinaci s kalium šetřícími diuretiky, zvláště s antagonisty aldosteronu, až hyperkalemii život ohrožující. Nejsou výjimkou sérové koncentrace kalia až 8,5 mmol/l [12]. Významná z hlediska adekvátní péče o seniory je polemika mezi dialyzačními středisky o indikaci hemodialýzy u farmakologicky indukované hyperkalemie. Z vlastní zkušenosti mohu uvést kazuistiku 87letého právníka, který byl přijat právě pro hyperkalemii – vstupní hodnota sérového kalia byla 8,2 mmol/l, se všemi klinickými příznaky včetně dezorientace. Nicméně hned úvodní snaha o rychlé řešení stavu nemocného hemodialýzou ještě v době, kdy se nacházel v hlavní budově, narazila právě na argument, že farmakologicky indukované hyperkalemie dobře reagují na konzervativní léčebné postupy, a tedy intervenční přístup není nutný. Na JIP byli momentálně údajně všichni nemocní v horším stavu než náš adept, tedy byl pacient léčen furosemidem a infuzemi glukózy s inzulinem na standardním oddělení. Jeho pokles kalemie a úprava stavu nebyly ovšem dostatečně rychlé na to, aby pacient ve svém duševním stavu nestihl nerespektovat naše upozornění, aby nevstával z lůžka, a způsobil si pádem vedle lůžka tržně zhmožděnou ránu frontální a okcipitální krajiny o noční stolek. Dopřáli jsme tedy pacientovi ještě jednu půlnoční cestu do hlavní budovy na rentgenové vyšetření lebky – naštěstí „bez strukturálních změn“ – a 16 stehů. Po této dramatické noci se nám na ranní vizitě dostalo zadostiučinění v podobě pohledu na pana doktora práv sice s obvázanou hlavou, zato však již v plně komponovaném duševním rozpoložení a s notebookem na klíně, jak

134

TAB. 2. NEJČASTĚJŠÍ INTERAKCE ACEI. efekt snížení antihypertenzního účinku

lékové skupiny antirevmatika analgetika

zvýšení antihypertenzního účinku

alkohol tricyklická antidepresiva barbituráty

vznik leukopenie

allopurinol cytostatika systémové kortikosteroidy prokainamid

potenciace hypoglykemizujícího účinku

perorální antidiabetika

hyperkalemie

kalium šetřící diuretika

rychle dokončuje soudně znalecký posudek, který měl být následujícího dne hotov. Interakce další medikace nemocného s ACEI ve smyslu ovlivnění anithypertenzního účinku a dalších efektů ukazuje tab. 2.

NEJČASTĚJŠÍ INTERAKCE ACEI Z hlediska spektra předepisovaných ACEI je zřejmý trend k preparátům, které je možno podávat v jedné denní dávce. Z preparátů s kratší účinností je captopril užíván dnes již prakticky výhradně pro řešení hypertenzní krize, enalapril si však zachovává ještě poměrně značné zastoupení – u přibližně 7,5 % klientů praktických lékařů [9] – a právě u seniorů je mnohdy podáván pouze v jedné denní dávce, tedy v dávkování, které velmi pravděpodobně nezaručí celodenní uspokojivé hodnoty krevního tlaku. Z hlediska indikace ACEI při chronickém srdečním selhání upozorňuje Pilote a kolektiv na výsledky studie porovnávající dlouhodobou mortalitu nemocných léčených captorilem, enalaprilem a ramiprilem ve třech kanadských provinciích. Nemocní léčení catoprilem a enelaprilem vykazovali o 10–15 % vyšší tříletou mortalitu v porovnání s nemocnými léčenými ramiprilem [13]. Relativně nová informace o jednom z možných nepříznivých efektů ACEI u starších nemocných byla publikována v Japonsku, kde dlouhodobá prospektivní studie, která běží již od roku 1958 v podobně dvouletého pravidelného vyšetřování vzorku populace, prokázala v letech 1994–2004 průměrný roční pokles minerální kostní hmoty v krčku kosti stehenní o 1,14 % u žen a 0,38 % u mužů. Na tomto poklesu se dle analýzy autorů nevíce podílely právě ACEI a v menší míře také benzodiazepiny [14]. Vliv ACEI na endoteliální funkce je v průběhu let opakovaně diskutován spíše v příznivém smyslu, nyní byla publikována dvojitě slepá randomizovaná studie potvrzující na nemocných s rheumatoidní artritidou významný příznivý vliv ACEI přidaných k běžné terapii antirevmatiky na endoteliální

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140


TAB. 3. NEJČASTĚJŠÍ INTERAKCE KYSELINY ACETYLSALICYLOVÉ. efekt ASA zesiluje účinek

lékové skupiny antikoagulancia (kumariny, heparin) kortikoidy – zvýšení rizika GIT hemoragie PAD NÚ methotrexatu sulfonamidy trijodthyronin valproová kyselina

ASA zeslabuje účinek

antagonisté aldosteronu kličková diuretika antihypertenziva urikosurika

PAD – perorální antidiabetika, NÚ – nežádoucí účinky, GIT – gastrointestinální trakt

funkce v podobě snižení oxidativního stresu a snížení aktivity zánětlivých markerů [15]. V diskuzích ohledně kombinovaného podání ACEI a ARB (blokátory receptorů angiotenzinu – Angiotensin Receptor Blockers) je oběma skupinám přiznáván praktiky identický příznivý vliv na endoteliální dysfunkci, nejsou však zatím k dispozici argumenty pro vzájemnou potenciaci tohoto efektu při kombinování obou. Stejně tak byl prokázán příznivý vliv obou skupin na ovlivnění kardiovaskulární morbidity i mortality, kombinace obou skupin nevedla k dalšímu zlepšení, docházelo však ke kumulaci nežádoucích účinků. Jako jediná evidencebased indikace ke kombinaci ACEI a ARB zůstává chronické srdeční selhání s nedokonalou neuroendokrinní blokádou při podávání samotných ACEI [16].

ANTIAGREGAČNÍ TERAPIE Nejčastější látkou navozující antiagregační efekt u starších nemocných je v našich podmínkách kyselina acetylsalicylová (ASA). O příznivém vlivu antiagregace na morbiditu i mortalitu kardiovaskulárních chorob dnes již nikdo nepochybuje. Studie efektivity preventivních opatření kardiovaskulárních chorob prováděná v USA umístila podávání aspirinu na jedno z předních míst [17]. Byl prokázán i příznivý vliv ASA na hemorelogické vlastnosti, a tím na vývoj mikroangiopatických komplikací u diabetiků [18]. V naší seniorské populaci je ASA léčeno 35 % klientů praktických lékařů a 50 % klientů s ICHS, dalších 10 % klientů užívá pro nesnášenlivost ASA jiné antiagregans – nejčastěji tiklopidin. Souhrn farmaceutických údajů o ASA kontraindikuje její podání u vředové choroby gastroduodena a při patologickém sklonu ke krvácení, nabádá k opatrnosti u nemocných s bronchiálním astmatem, poškozením funkce jater a ledvin, s chronickými gastrointestinálními obtížemi. Interakce ASA s dalšími lékovými skupinami ukazuje tab. 3. V běžné praxi nejčastěji narážíme na krvácivé komplikace, které sice vzniknou v době užívání ASA, jejich vznik je však

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

často potencován vzhledem k vysokému výskytu onemocnění pohybového systému užíváním dalších nesteroidních antirevmatik. Alarmující byly výsledky šetření kanadských autorů prověřující účinnost Canadian guidelines – doporučení pro terapii nesteroidními antirevmatiky u seniorů. Souběžně s nesteroidními antirevmatiky byla ASA předepisována u 37 % nemocných, cytoprotektivní terapie byla sice podávána 38 % nemocných sledované skupiny, nicméně nerespektovala právě toto zvýšené riziko [19]. V případě nesnášenlivosti nebo omezené účinnosti či jiné kontraindikace podání nahrazujeme ASA jinými antiagregancii blokujícími reverzibilně či ireverzibilně agregační aktivity – clopidogrelem, tiklopidinem. Clopidogrel (Plavix) je podáván v prvních měsících po provedených invazivních výkonech na artériích, především koronárních, některá pracoviště jej podávají v této indikaci i v kombinaci s ASA. Pro většinu seniorů je však dlouhodobé podávání clopidogrelu cenově nedostupné. Profylaktická efektivita tiklopidinu je také opakovaně prokázána, pro starší nemocné je však tento preparát zařazen v seznamu potenciálně nevhodných léčiv ve stáří pro nebezpečí vzniku neutropenie a trombocytopenie [2,3]. Proto jsou po dobu jeho podávání nutné kontroly krevního obrazu. Jako další alternativa ASA bývá uváděn indobufen (Ibustrin), který však má zkříženou alergii s ASA. Dalším možným postupem je ovlivnění sérových srážecích faktorů a také zlepšení hemoreologických vlastností sulodexidem (Vessel due F). Diskutovanou oblastí je možný podíl podávání ASA jako preparátu s antirevmatickými učinky na zpomalení vývoje Alzheimerovy demence (AD). Přítomnost sterilního zánětu v neuronech byla u AD opakovaně prokázána a nesteroidní antirevmatika byla opakovaně navrhována jako jedna z léčebných či podpůrných modalit, zvláště druhy antirevmatik s prokázanou selektivní aktivitou proti A-beta(42). I v současné době je však možno nalézt rozdílné závěry studií. Dvanáctileté sledování 1 019 seniorů, z nichž 209 jevilo na počátku sledování počínající známky AD, neprokázalo závislost dalšího vývoje kognitivních funkcí na užívání nesteroidních antirevmatik včetně ASA [20]. Na druhé straně metaanalýza několika studií zahrnujících 13 000 nemocných, z nichž u 820 byly prokázány známky počínající AD, ukázala jednoznačný efekt nesteroidních antirevmatik včetně ASA na snížení výskytu AD, neprokázala závislost na druhu antirevmatika vzhledem k A-beta(42) [21]. Jednou z nejdiskutovanějších otázek v klinické praxi u starších nemocných s kardiovaskulárním postižením je, zda dlouhodobou profylaxí mozkové příhody při fibrilaci síní má být u starších nemocných ASA či warfarin. Z praxe jsou známy pozitivní i negativní argumenty pro obojí přístup, u mladších seniorů se jeví prospěšnější warfarin, nicméně jistě všichni máme zkušenost s jinak velmi zachovalým warfarinizovaným sedmdesátníkem a dramatickým průběhem jeho např. chirurgické komplikace či fatální mozkové hemoragie. Velká populační studi e britských a utorů zahrnující 41 900 nemocných konstatovala častější profylaxi ASA než

135


warfarinem u seniorů s fibrilací síní ve věku nad 85 let ve srovnání se skupinou 40–65letých, nejčastějším faktorem upřednostění ASA byl kognitivní deficit a výskyt pádů. Po šestiletém sledování překvapivě nebyl nalezen významný rozdíl ve výskytu kardioembolizačních příhod. Varovné však bylo zjištění, že roční perzistence profylaxe dosáhla pouze 70 % u nemocných léčených warfarinem a 50 % u nemocných léčených ASA. Autoři z tohoto faktu vyvozují závěr, že v každodenní klinické praxi pravděpodobně není dosahováno všech efektů dané terapie, jak je ukazují výsledky klinických studií [22].

BETABLOKÁTORY Tato skupina léků prošla poměrně dlouhým vývojem, a to jak z hlediska chemického, tak i z hlediska klinického náhledu. Dnes je již zcela běžné ordinovat v klinické praxi cíleně betablokátory neselektivní a samozřejmě častěji selektivní, betablokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou či bez ní. Betablokátory jsou v dnešní době jednou z mála lékových skupin se zcela nepochybně a opakovaně prokázaným příznivým vlivem na morbiditu i mortalitu ischemické choroby srdeční. Jsou upřednostňovány v dnešní době v terapii arytmií před ostatními antiarytmiky právě pro svůj dlouhodobý příznivý efekt oproti původním klasickým antiarytmikům. U starších hypertoniků, zvláště se systolickou hypertenzí, je vhodné využít blokády betareceptorů k ovlivnění systolického krevního tlaku. Relativně častou indikací podání ve vyšším věku je i hypertyreóza. Z hlediska rizik u starších nemocných je nutno mít na paměti, že i nepatrná dávka může u citlivějších seniorů vyvolat závažnou bradykardii a poruchy atrioventrikulárního převodu až s klinickými projevy závratí a pádů s možností závažných poranění. Nejednou je možno zrušit u staršího nemocného s prokázanou atrioventrikulární blokádou plánovanou implantaci kardiostimulátoru, protože kontrolní Holterovo monitorování prokázalo po vysazení poslední minimální dávky betablokátoru vymizení blokády a zrychlení tepové frekvence na zcela přijatelné hodnoty. Tento efekt může být samozřejmě umocněn podáváním dalších medikamentů – nejdéle známe v tomto smyslu efekt digoxinu, v současné době přistupuje i relativně často předepisovaná skupina antidepresiv typu SSRI [23]. Opomíjeným vlivem potencujícím vznik AV-blokády vyšších stupňů při terapii betablokátory je hypotyreóza. Velká švédská studie zabývající se analýzou 61 788 nežádoucích účinků medikamentů za 15 let odhalila nejčastější příčinu torsades de pointes jako nežádoucího účinku sotalol a jako třetí nejčastější citalopram [24]. Velmi opatrně jsme zvyklí zavádět blokádu betareceptorů u starších nemocných s chronickou srdeční insuficiencí na hranici kompenzace pro možnost dalšího zhoršení kontraktility myokardu a manifestaci selhávání. Ještě závažnější je situace u nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) a pravostranným selháváním. Dlouhodobé podá-

136

vání nízkých dávek betablokátorů nemocným se srdečním selháním ve stabilizovaném stavu bylo opakovaně prokázáno jako jednoznačně příznivé. Poslední doporučení jsou však i pro starší nemocné poněkud razantnější – blokáda betareceptorů by měla být zavedena u všech nemocných NYHA II–III nejpozději jeden měsíc po dekompenzaci. Doporučovány jsou vysoce selektivní betablokátory bisoprolol nebo nebivolol. V případě nežádoucího poklesu krevního tlaku či tepové frekvence musí být betablokátory upřednostněny před ostatními antihypertenzivy nebo bradykardizujícími preparáty [25]. V této oblasti jsou v posledních letech hojně využívány blokátory alfa i beta adrenergního účinku – vůbec poprvé probíhá multicentrická, dvojitě slepá, randomizovaná studie srovnávající u starších nemocných s chronickým srdečním selháním efekt vysoce kardioselektivního betablokátoru bisoprololu a alfa i beta blokátoru carvedilolu – CIBIS–ELD. Studie probíhá od roku 2005, zahrnuje 800 nemocných a její výsledky jsou očekávány ještě do konce tohoto roku [26]. Známé jsou výsledky randomizované studie porovnávající efekt metoprololu a carvedilolu u celkem 25 000 amerických veteránů se srdečním selháním (first prescription). Výsledky studie ukazují, že starší nemocní byli po několika měsících léčeni dávkou nižší než 50 % dávky obecně doporučované, hlavním důvodem snížení dávkování byl výskyt nežádoucích vedlejších účinků. V celkovém hodnocení vykazovali delší přežití nemocní léčení metoprololem, autoři sami ale přiznávají přítomnost mnoha faktorů, které mohou interpretaci výsledků ovlivňovat [27]. U diabetiků starších i mladších podáváme betablokátory spíše méně často, a to vždy za důkladného zvážení rizika zastření příznaků hypoglykemie, případně vyvolání hypoglykemie u diabetiků léčených inzulinem či perorálními antidiabetiky. Dalším rizikem je zhoršení prokrvení končetin, zvláště u diabetiků s mikroangiopatií se vznikem periferních vasospasmů a urychlením vývoje diabetické nohy. Další skupinou, u které nelze v léčbě ischemické choroby srdeční plně využít výhod blokády betareceptorů, jsou nemocní s CHOPN – i betablokátory prezentované jako vysoce beta 1 selektivní (bisoprolol), je obvykle možno podávat jen ve velmi nízkých dávkách. Rizikovým obdobím u starších nemocných je ukončování terapie betablokátory či přerušení léčby z důvodu non-compliance samotného nemocného. V rámci rebound fenomenu známe ze zkušenosti i velmi závažné tachyarytmie – nejčastěji tachyfibrilaci či flutter síní s nízkým stupněm převodu na komory, závažné zhoršení anginy pectoris až vznik infarktu myokardu či vznik hypertenzní krize. Nejvýznamnější lékové interakce betablokátorů jsou zachyceny v tab. 4.

STATINY Statiny užívá přibližně třetina nemocných s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční a polovina nemocných po

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140


TAB. 4. NEJVÝZNAMNĚJŠÍ LÉKOVÉ INTERAKCE BETABLOKÁTORŮ. efekt zesílení negativně chronotropního dromotropního a inotropního účinku

lékové skupiny blokátory Ca kanálu i.v. (verapamil – pouze za monitorace na JIP)

zesílení negativně dromotropního a inotropního účinku

antiarytmika chinidinová a amiodaron

zesílení negativně chronotropního a dromotropního účinku – vznik a-v blokády

digitalis

zesílení kardiodepresivního účinku

inhalační anestetika

snížení plazmatické koncentrace betablokátorů

rifampicin, indometacin

zvýšení plazmatické koncentrace betablokátorů

SSRI, chinidin, alkohol, hydralazin

zvýšení hypotenzního účinku

jiná antihypertenziva, tricyklická antidepresiva, fenotiazin, barbituráty

inhibice účinku betablokátorů

xantiny, sympatomimetika

SSRI – serotoninová antidepresiva, JIP – jednotka intenzivní péče

TAB. 5. NEJČASTĚJŠÍ INTERAKCE STATINŮ. efekt rhabdomyolýza, myopatie

lékové skupiny, jiné vlivy cyklosporin fibráty makrolidová antibiotika antimykotika azolového typu inhibitory HIV proteázy deriváty kyseliny nikotinové

zvýšení sérové hladiny, častější NÚL

grapefruitová šťáva digoxin

HIV – human imunodeficiency virus, NÚL – nežádoucí účinky léku

prodělané kardiovaskulární příhodě [28]. Tato procenta jsou poměrně nízká vzhledem k přínosům, které snižování hladin krevních lipoproteidů, ale i vlastní aktivity statinů např. na endoteliální dysfunkce přinášejí. Podobná konstatování se můžeme dočíst i ze zahraničních literárních zdrojů [29,30]. V našich podmínkách byla preskripce statinů již poměrně dlouhou dobu uvolněna i pro praktické lékaře, nicméně jejich preskripci většinou nebyly přizpůsobeny limity zdravotních pojišťoven. Jen dostatečně vytrvalí nemocní si nakonec předepsání doporučeného statinu „vyběhali“. V současné době poklesů úhrad zdravotních pojišťoven sice nebudou preskripcí statinů tak zatíženy sledované náklady praktických lékařů a ambulantních specialistů, ale finanční zatížení, které takto přejde na samotné nemocné, bude zcela jistě pro mnohé z nich limitující. Omezená perzistence statinů v terapeutické kombinaci byla konstatována i americkou analýzou průběhu léčby statiny. Nemocní s hyperlipidemií bez předchozí kardiovaskulární příhody užívali statiny 150–200 dní, nemocní v sekundární prevenci, tedy po kardiovaskulární příhodě, užívali statiny 200–250 dní, přičemž významně delší perzistenci vykazoval atorvastatin oproti simvastatinu.

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

Autoři sami upozornili na nedostatek, že použitá databáze neobsahovala důvody ukončení terapie – cena, efektivita, vedlejší účinky apod. [31]. Objevují se také diskuze, ale i fakta ohledně možného podílu statinů na zpomalení vývoje Alzheimerovy choroby. Množí se důkazy pro přímé zapojení cholesterolu do produkce A-beta proteinu, na druhé straně jsou i konstatování, že hranice mezi vaskulární a Alzheimerovou demencí není zvláště u starších nemocných přesná, a tedy se dyslipidemie mohou podílet na progresi úbytku kognitivních funkcí jako celku s možným příznivým podílem léčby statiny [32]. Poruchy metabolizmu lipidů i celý metabolický syndrom vyskytující se ve středním věku jsou dnes některými autory zařazovány mezi rizikové faktory Alzheimerovy choroby jako nadcházejícího populačního problému a od intervence rizikových faktorů právě ve středním věku je očekáváno zpomalení vývoje a snížení výskytu AD ve stárnoucí populaci [33]. Nežádoucí vedlejší účinky statinů jsou všeobecně známé, u starších nemocných dochází k jejich častějšímu výskytu (dyspepsie, bolesti hlavy, nespavost, závratě, myalgie, parestézie, cholestatický ikterus, rhabdomyolýza). Nová, ještě razantnější doporučení ohledně udržování hladin LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l znamenají nutnost zvyšování dávek samozřejmě s ještě vyšší pravděpodobností výskytu nežádoucích účinků. Proto je u starších nemocných doporučováno zvažovat doplňkovou terapii, např. snižující střevní absorpci cholesterolu – ezetrolem nebo fytosteroly [34]. Na novou dosud neprobádanou oblast upozorňuje práce z května letošního roku osvětlující vliv statinů na nárůst počtu T-lymfocytů s následným možným negativním ovlivněním obranyschopnosti vůči virovým onemocněním, neurodegenerativním onemocnění, jako je např. amyotrofická laterální skleróza, ale i vůči nádorům [35]. Nejčastější interakce statinů uvádí tab. 5.

137


TAB. 6. KLINICKÉ PROJEVY NEŽÁDOUCÍCH VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ ČI PŘEDÁVKOVÁNÍ VYBRANÝCH ZÁSTUPCŮ KARDIOVASKULÁRNÍ MEDIKACE. klinický příznak závratě, pády hypotenze dlouhodobý suchý kašel tachykardie, palpitace angioedém apatie, spavost, obluzenost bradykardie pocit chladných nohou hypoglykemie bronchokonstrikce svalová slabost, bolesti svalů zmatenost dyspepsie časté infekce, poruchy krvetvorby dna, dnavý záchvat krvácení GIT elevace jaterní testů poruchy spánku syndrom suchých očí cholestatický ikterus křeče parestézie přechodné poruchy zraku a sluchu kožní projevy, fotosenzitivita bolesti hlavy edémy

možný vyvolávající lék ACEI, BB, diuretika, tiklopidin, Ca blokátory ACEI, BB, diuretika, Ca blokátory ACEI ACEI, tiklopidin, Ca blokátory ACEI BB, diuretika, Ca blokátory BB, digoxin BB BB BB, ASA BB, statiny, thiazidy ACEI, BB digoxin, ASA, tiklopidin, statiny, thiazidy, Ca blokátory tiklopidin, statiny, furosemid ASA, thiazidy ASA, warfarin statiny, BB, ASA, furosemid BB, statiny BB statiny diuretika, BB furosemid, statiny, BB furosemid, ACEI furosemid, statiny, BB, tiklopidin, thiazidy diuretika, Ca blokátory, BB, ACEI Ca blokátory

možná potenciace digoxin alkohol, tricyklická antidepresiva Ca blokátory

PAD, ACEI fibráty dehydratace NSAID, ATB

NSAID, steroidy alkohol, ATB nootropika antiarytmika, ATB steroidy

ACEI – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, BB – betablokátory, Ca blokátory – blokátory vápníkového kanálu, NSAID – nesteroidní antirevmatika, ATB – antibiotika, ASA – kyselina acetylsalicylová, GIT – gastrointestinální trakt

BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU Relaxace hladké arteriální svaloviny je nejvýraznějším účinkem této lékové skupiny – efektu se využívá při snaze o ovlivnění zejména epikardiální části koronárního řečiště, k terapii hypertenze, ke snížení periferní cévní resistence při námahové angině pectoris a při srdečním selhání – to vše při minimálním efektu inotropním a dromotropním. U starších nemocných se obvykle uchylujeme k přidání do kombinační léčby hypertenze, pokud dosavadní kombinací nebylo dosaženo požadovaného efektu, podobně i u anginy pectoris. Vzhledem k možným prudkým výkyvům krevního tlaku až s vývojem fatálních mozkových ischemií po podání kalciových blokátorů je u starších nemocných striktní doporučení podávání pouze retardovaných forem. Nežádoucí účinek poměrně častý u dříve podávaných neretardovaných forem – tedy zčervenání v obličeji s pocitem horkosti – je možno občas pozorovat u starších nemocných i po zavedení terapie preparátem retardovaným. U některých nemocných může dojít po zavedení terapie blokátory kalciového kanálu k rozvoji masivních otoků dolních končetin imitujících pravo-

138

stranné kardiální selhání, ovšem bez doprovodné dušnosti – tento příznak není obvykle řešitelný jinak než vysazením preparátu. Podávání Ca blokátorů novější generace vyvolává edémy podstatně řidčeji. U starších nemocných jsou možnosti terapie kalciovými blokátory omezené jejich relativní kontraindikací u stenotických vad – zvláště aortální stenóza aterosklerotického původu různé závažnosti se vyskytuje podle zkušenosti až u pětiny nemocných. Dosud nebyly detekovány známky obdobného působení blokátorů kalciového kanálu na arteriální endotel podobně jako u ACEI [36]. Blokátory kalciového kanálu je možno bezpečně kombinovat se všemi běžně doporučovanými antihypertenzivy a antianginózními preparáty, antibiotiky i perorálními antidiabetiky.

DIURETIKA Nejčastěji jsou předepisována diuretika kličková a thiazidová, chlorthalidon je v monoterapii pokládán za nevhodný u seniorů, protože může způsobovat hypokalemii a interindividuálně rozdílné ne vždy předvídatelné ztráty tekutin.

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140


Furosemid jako kličkové diuretikum může způsobovat ztráty kalia, kalcia, magnézia a natria – podáván dlouhou dobu (měsíce) bez kontroly sérových hladin minerálů může vést zpočátku ke zvýšené nervosvalové dráždivosti, křečím, arytmiím, hypomagnezemie způsobuje častější a těžší záchvaty anginy pectoris, později dochází až k těžkému život ohrožujícímu minerálnímu rozvratu. V terapii srdečního selhání je nyní s výhodou kombinován s ACEI, je však nutno mít na paměti vzájemný potencující vliv na vznik hyponatremie – v současné době nejčastější minerální poruchy u geriatrických nemocných [1]. Thiazidová diuretika jsou indikována častěji při terapii hypertenze, u starších nemocných je však jejich preskripce limitována jednak jejich praktickou neúčinností při snížené funkci ledvin (pokles GF pod 0,5 ml/s) a dále by neměla být podávána diabetikům pro možnost zhoršení ledvinných funkcí při diabetické nefropatii a pro zhoršení kompenzace diabetu. Podávání thiazidových diuretik vede k retenci kyseliny močové až po možnost vyvolání dnavého záchvatu. U starších nemocných by optimální podávaná dávka hydrochlorothiazidu měla být 12,5 mg a neměla by překročit 25 mg denně – tedy 1 tbl. u nás dostupného Hydrocholorothiazidu, v kombinovaných preparátech (Moduretic, Rhefluin, Loradur mite) je dávka hydrochlorithiazidu dvojnásobná, tedy 50 mg. Podávání malých dávek thiazidových diuretik k antihypertenzní terapii je prospěšné z hlediska kompenzace systolického krevního tlaku a významně neovlivňuje metabolizmus včetně kompenzace diabetu [37]. Obecně je nutno na staršího nemocného léčeného diuretiky pohlížet při jakékoli i nepříliš velké ztrátě tekutin jako na ohroženého akutním vznikem dehydratace se všemi důsledky včetně prerenálního selhání ledvin a mozkové dysfunkce s delirantním stavem. Z hlediska režimu podávání diuretik je nutno samozřejmě respektovat podání v ranních hodinách, aby se nezvyšoval počet nočních mikcí a nezhoršovala se compliance nemocného. Dalším velkým úskalím v diuretické terapii seniorů je inkontinence – po zavedení diuretické terapie se mohou příznaky inkontinence zhoršit, zvýší se spotřeba pomůcek pro inkontinenci a nemocný diuretickou terapii spontánně vynechává, což je obvyklou příčinou četných rehospitalizací nemocných s chronickým srdečním selháním.

DIGOXIN Jedinou doloženou indikací digoxinu je fibrilace síní s rychlou odpovědí komor, procento starších nemocných užívajících digoxin se tedy snižuje – viz tab. 1. V současné době již digoxin není mezi prvními devíti nejčastěji užívanými léky mezi seniory. Nicméně stále je nutno mít na paměti jeho poměrně úzké terapeutické rozmezí i malý distribuční prostor, a tedy možnost snadného předávkování s nutností kontrolovat hladinu digoxinu a hladiny minerálů, zvláště kalia. U některých starších nemocných má digoxin i v terapeutické hladině výrazně

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

bradykardizující efekt až po hodnoty TF pod 40/min či až do vývoje AV-blokády vyšších stupňů. Předávkování digoxinem je jednou z častých příčin vážných dyspeptických obtíží nemocného s nechutenstvím, nauzeou a zvracením, které vedou k další dehydrataci, dalšímu zmenšení distribučního prostoru a k dalšímu zvýšení toxické hladiny obvykle dále poctivě užívaného digoxinu.

LITERATURA 1. Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R et al. Geri atri e a gerontologi e. Grada Publishing 2004. 2. Topinková E. Geri atri e pro praxi. Praha: Galén 2005. 3. Fi alová D, Topinková E, Gambassi G et al. Potenti ally inappropri ate medicati on use among elderly home care pati ents in Europe. JAMA 2005; 293(11): 1348– 1358. 4. Kubešová H, Holík J, Bogrová I et al. Odraz vědeckých poznatků v preskripci praktického lékaře. Čas Lék Čes 2001; 10. 5. Kubešová H, Holík J, Weber P et al. Spotřeba léčiv v seni orské populaci a rizika polyfarmakoterapi e ve stáří. Čas Lék Čes 2006; 9: 708– 712. 6. Zed PJ, Abu- Laban RB, Balen RM et al. Incidence, severity and preventability of medicati on-related visits to emergency department: a prospective study. CMAJ 2008; 178(12): 1563– 1569. 7. Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I et al. Explicit criteri a for determining inappropri ate medicati on use in nursing home residents. UCLA Divisi on of Geri atric Medicine. Arch Intern Med 1991; 151(9): 1825– 1832. 8. Beers MH. Explicit criteri a for determining potenti ally inappropri ate medicati on use by the elderly: An update. Arch Intern Med 1997; 157(14): 1531– 1536. 9. Matějovský J. Komplexní pohled na funkční a zdravotní stav seni orů žijících ve svém vlastním prostředí. Diplomová práce, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita 2007. 10. Hemmelgarn BR, Chen G, Walker R et al. Trends in antihypertensive drug prescripti ons nad physici an visits between 1996 and 2006. Can J Cardi ol 2008; 24(6): 507– 512. 11. Blakley BW, Gulati H. Identifying drugs that ca use dizziness. J Otolaryngol 2008; 37(1): 11– 15. 12. Konopa J, Bullo B, Rutkowski B. Life thre atening drug-induced hyperkali emi a – case report. Pol Arch Med Wewn 2006; 115(3): 238– 242. 13. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M et al. Effect of different angi otensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly pati ents with congestive he art failure. CMAJ 2008; 178(10): 1303– 1311. 14. Masunari N, Fujiwara S, Nakata Y e tal. Effect of angi otensin converting enzyme inhibitor and benzodi azepine intake on bone loss in older Japanese. Hiroshima J Med Sci 2008; 57(1): 17– 25. 15. Flammer AJ, Sudano I, Hermann F et al. Angi otensin-converting enzyme inhibiti on improves vascular functi on in rhe umato id arthritis. Circulati on 2008; 117(17): 2262– 2269. 16. Werner C, Ba umhäkel M, Teo KK et al. RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rati onale and pati ent selecti on. Clin Res Cardi ol 2008; 97(7): 418– 431. 17. Kahn R, Robertson RM, Smith R et al. The Impact of Preventi on on Reducing the Burden of Cardi ovascular Dise ase. Circulati on 2008; 118(7): 218– 222. 18. Vekasi J, Koltai K, Gaal V et al. The effect of aspirin on hemorheological parameters of pati ents with di abetic retinopathy. Clin Hemorheol Microcirc 2008; 39(1– 4): 385– 389.

139


19. Juby AG, Davis P. Utility of published guidelines on the use of nonstero idal anti-inflammatory drugs in the elderly. Clin Rhe umatol 2008, 27(7): 835– 842. 20. Arvanitakis Z, Grodstein F, Bi eni as JL et al. Relati on of NSAIDs to incident AD, change in cognitive functi on and AD pathology. Ne urology 2008; 70(23): 2219– 2225. 21. Szekely CA, Green RC, Breitner JC et al. No advantage of A beta 42– lowering NSAIDs for preventi on of Alzheimer dementi a in six po oled cohort studi es. Ne urology 2008; 70(24): 2291– 2298. 22. Gallagher A, Ri etbrock S, Plumb J et al: Inti ati on and persistence of warfarin or aspirin in pati ents with chronic atri al fibrillati on in general practice: do the appropri ate pati ents receive stroke prophylaxis? J Throm Haemost 2008; 6: 913– 919. 23. Onalan O, Cumurcu BE, Bekar L et al. Complete atri oventricular block associ ated with concomitant use of metoprolol and paroxetine. Mayo Clin Proc 2008; 83(5): 595– 599. 24. Aström- Lilja C, Odeberg JM, Ekman E et al. Drug-induced torsades de po intes: a revi ew of the Swedish pharmacovigilance database. Pharmacoepidemi ol Drug Saf 2008; 17(6): 587– 592. 25. Galini er M, Emeri a u JP. Prescribing beta blockers in elderly pati ents with he art failure. Presse Med 2008; 37(6 Pt 2): 1047– 1054. 26. Düngen HD, Apostolović S, Inkrot S et al. Bisoprolol vs carvedilol in elderly pati ents with he art failure: rati onale and design of the CIBIS- ELD tri al. Clin Res Cardi ol 2008; 97(6): 371– 375. 27. Rector TS, Anand IS, Nelson DB et al. Carvedilol versus controlled- rele ase metoprolol for elderly veterans with he art failure. J Am Geri atr Soc 2008; 56(6): 1021– 1027. 28. Kubešová H, Weber P, Kala P et al. Akutní koronární syndrom u seni orů. Čes Ger Rev 2008; 6(4): v tisku. 29. Manderbacka K, Keskimäki I, Re unanen A et al. Equity in the use of antithrombotic drugs, beta blockers and statins among Finnish coronary pati ents. Int J Equity He alth 2008; 7(1):16. 30. Pretnar- Oblak J, Sebestjen M, Sabovic M. Statin tre atment improves cerebral more than systemic endotheli al dysfuncti on in pati ens with arteri al hypertensi on. Am J Hypertens 2008; 21(6): 674– 678.

31. Fo ody JM, Joyce AT, Rudolph AE et al. Persistence of atorvastatin and simvastatin in pati ents with and witho ut pri or cardi ovascular dise ases: a US managed care study. Curr Med Res Opin 2008; 24(7): 1987– 2000. 32. Pregelj P. Involvement of cholesterol in the pathogenesis of Alzheimer’s dise ase: Role of Statins. Psychi atr Danub 2008; 20(2): 162– 167. 33. Duron E, Hanon O. Vascular risk factors, cognitive decline and dementi a. Vasc He alth Risk Manag 2008; 4(2): 363– 381. 34. Kevelaiti ene S, Slapikas R. A new appro ach to the tre atment of dyslipidemi a. Medicina (Ka unas) 2008; 44(5): 407– 413. 35. Goldstein MR, Mascitelli L, Pezzeta F. The do uble-edged sword of statin immunomodulati on. Int J Cardi ol 2008; 5: 432– 436. 36. Hiro oka Y, Kimura Y, Sagara Y et al. Effects of valsartan or amlodipine on endotheli al functi on and oxidative stress after one ye ar follow-up in pati ents with essenti al hypertensi on. Clin Exp Hypertens 2008; 30(3): 267– 276. 37. Kudoh T, Nagawaga T, Nawaga I. Additi onal small amo unts of di uretics improve blo od pressure kontrol at low cost witho ut disadvantages in blo od sugar metabolism. Hypertens Res 2008; 31(3): 455– 462.

doručeno do redakce 22. 7. 2008 přijato k publikování 4. 8. 2008

PROF. MUDR. HANA KUBEŠOVÁ, CSC. DOC. MUDR. PAVEL WEBER MUDR. HANA MELUZÍNOVÁ KLINIKA INTERNÍ, GERI ATRI E A PRAKTICKÉHO LÉKAŘSTVÍ LF MU A FN BRNO [email protected]

PROF. MUDR. HANA KUBEŠOVÁ, CSC. Vystudovala všeobecné lékařství na Univerzitě J. E. Purkyně (nynější Masarykova univerzita) v Brně v letech 1976–1982, v letech 1982–1987 pracovala jako sekundární lékařka II. interní kliniky FN Brno Pekařská, v roce 1985 složila I. atestaci z interního lékařství, od roku 1989 do1993 pracovala jako sekundární lékařka FN Brno na interní hematoonkologické klinice, v roce 1991 složila II. atestaci z vnitřního lékařství, v roce 1993 ukončila doktorské studium v oboru vnitřní lékařství, od roku 1993 byla na pozici odborné asistentky LF MU. V roce 1997 se habilitovala ve vnitřním lékařství, v roce 2003 byla jmenována profesorkou vnitřního lékařství, od 1999 vykonává funkci přednostky Kliniky interní, geriatrie a praktického lékařství LF MU a FN Brno. Publikovala 120 odborných a pedagogických publikací, byla a je řešitelkou 15 projektů a grantů.

140

ČES GER REV 2008; 6(3): 132–140

PŘÍNOSY A RIZIKA MEDIKAMENTÓZNÍ TERAPI E KARDI OVASKULÁRNÍCH CHOROB U SENI ORŮ

Recommend Documents