Přírodovědecká fakulta Masarykovy univerzity Ústav chemie
Příklady ke Speciálnímu semináři z organické chemie II
Jaromír Literák
11. října 2011
Obsah Obsah
1
Doporučená literatura
2
Psaní mechanismů organických reakcí
3
Halogenderiváty, alifatická nukleofilní substituce Reaktivita nukleofilu . . . . . . . . . . . . . . . Vliv rozpouštědla na nukleofilní substituce . . . Aplikace HSAB na nukleofilní substituce . . . . Příklady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Řešení příkladů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . .
. . . . .
. . . . .
Eliminační reakce 1,2-Eliminace HX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eliminace vs. nukleofilní substituce . . . . . . . . . . Regioselektivita eliminací (Hofmannovo a Zajcevovo) Intramolekulární cis eliminace . . . . . . . . . . . . . Nukleofilní substituce a 1,2-eliminace . . . . . . . . . Příklady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Řešení příkladů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . .
. . . . . . .
. . . . .
. . . . . . .
. . . . .
. . . . . . .
. . . . .
. . . . . . .
. . . . .
14 15 16 17 18 23
. . . . . . .
30 30 31 31 31 32 33 38
Akoholy, fenoly, ethery 46 Reaktivita alkoholů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Příklady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
1
Doporučená literatura: • On-line materiály ke cvičení • Potáček, M.; Mazal, C.; Janků, S.: Řešené příklady z organické chemie, 1. vyd. Masarykova univerzita v Brně, 2005. • McMurry, J.: Organická chemie, 1. vyd., Nakladatelství VUTIUM a VŠCHT, Praha, 2007. • Svoboda, J. a kol.: Organická chemie I. VŠCHT Praha 2005. On-line verze • Panico, R; Powell, W. H.; Richer J.-C.: Průvodce názvoslovím organických sloučenin podle IUPAC, Academia, Praha, 2000. • Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P.: Organic Chemistry. Oxford University Press, 2001. • Solomons, G. T. W.: Organic chemistry, New York: John Wiley & Sons, 1996. • Potáček, M.: Organická chemie pro biology. 1. vyd., Masarykova univerzita, Brno, 1995.
2
Psaní mechanismů organických reakcí Mechanismus chemické reakce je sled elementárních chemických reakcí, ze kterých se skládá chemická přeměna výchozích látek na produkty. Pro organickou chemii je charakteristická velká strukturní pestrost sloučenin a velký počet organických reakcí, které většinou nesou jména svých objevitelů. Důležitým rysem organických reakci je, že jsou sledem relativně malého počtu jednoduchých reakčních kroků a teprve jejich kombinace dává vzniknout celé škále organických reakcí. Přijetí tohoto pohledu velice usnadňuje pochopení na první pohled složitých organických reakcí a také umožňuje s velkou pravděpodobností předpovídat jejich průběh a produkty. Následující kapitola slouží jako pomůcka k pochopení průběhu organických reakcí a měla by vést k získání základni schopnosti předpovědět způsob, jakým určitá organická látka bude reagovat a navrhnout mechanismus přeměny. Je nutné si však pamatovat, že mechanismus chemické reakce musí být potvrzen experimentálně, nelze jej vytvořit na papíře. Dominantní část organických reakcí probíhá polárním mechanismem. Můžeme si představit, že zahrnují pohyb elektronové hustoty z místa jejího přebytku do místa s elektronovým zředěním. Molekula nebo atom, která je zdrojem elektronů, se nazývá nukleofil, molekula nebo atom, který vykazuje nedostatek elektronové hustoty, se nazývá elektrofil. Reagující části molekul a způsob jejich interakce můžeme proto často odhadnout z rozložení elektronové hustoty v molekule. Nukleofil nemusí nést pouze nevazebný elektronový pár, zdrojem elektronového páru může být také π nebo σ vazba. Elektrofil nese prázdný orbital. H
H
H N H H
E
E
Li
E H
CH3
H
Pro vysvětlení a případně předpovězení reakcí organických sloučenin často postačuje vzít v úvahu rozložení elektronové hustoty v molekule, které může napovědět, která část molekuly bude napadána elektrofilem a která nukleofilem. Je vhodné si však uvědomit, že o preferovaném směru pohybu atomů a molekul během reakce nerozhoduje pouze elektrostatické přitahování nebo odpuzování úplně nebo částečně nabitých atomů, ale také vazebný překryv orbitalů reagujících částic, který směřuje ke vzniku kovalentní vazby. Obě interakce se mohou uplatňovat současně, jejich podíl na reaktivitě je ale u různých reakcí proměnlivý. Často oba efekty působí souhlasně, mohou se však také rozcházet. Jako příklad může sloužit adice nukleofilů na α,β-nenasycené karbonylové sloučeniny. O
O H
+ Nu
H
Nu 1,2-adice
3
O +
H
Nu 1,4-adice
Energie
Adice nukleofilu na karbonyl, tedy 1,2-adice, vykazuje větší příspěvek elektrostatického přitahováni, než je tomu u adice na aktivovanou vazbu C=C. Naopak u 1,4-adice má větší podíl na řízení reakce interakce orbitalů. Je vhodné si uvědomit, že uvedené úvahy vedou k odhalení preferovaného způsobu přiblížení atomů nebo částí molekul v první fázi reakce, neurčují jednoznačně, jaké vazebné změny nastanou. O síle orbitalní interakce rozhoduje jak stupeň vzájemného překryvu orbitalů v prostoru, tak energetická blízkost překrývajících se orbitalů. Čím je rozdíl energií menší, tím je jejich interakce silnější.
Roste síla kovalentní vazby
Při přiblížení dvou molekul k sobě dochází k překryvu řady jejich molekulových orbitalů, ale naprostá většina těchto interakcí nevede k reakci – kombinace dvou obsazených orbitalů je protivazebná, také kombinace orbitalů prázdných nebo energeticky vzdálených nehraje roli. Určující (nejsilnější) interakcí je překryv nejvyššího obsazeného molekulového orbitalu (HOMO) jedné molekuly a nejnižšího neobsazeného molekulového orbitalu (LUMO) druhé molekuly. Ze dvou možných kombinací HOMO-LUMO určuje průběh reakce pár, u něhož je rozdíl energií příslušných orbitalů nejmenší. LUMO
LUMO LUMO
Energie
LUMO
HOMO
HOMO HOMO
HOMO
Pro sílu elektrostatické interakce je rozhodující rozložení elektronové hustoty v molekule a s tím související zředění případně přebytek elektronové hustoty v určitých částech reagujících molekul. Na reakci elektrofilu s nukleofilem se můžeme dívat jako na interakci Lewisovy kyseliny s Lewisovou bází. Podle převažujícího druhu vazby, který se v páru uplatňuje, můžeme tyto kyseliny a báze rozdělit na měkké a tvrdé. Měkké kyseliny a báze interagují s protějškem především kovalentní vazbou, kdy rozhodující roli hraje překryv molekulových nebo atomových orbitalů. Naopak převažující interakcí u tvrdých kyselin a zásad je elektrostatické 4
přitahování. Samozřejmě mezi těmito dvěma extrémy existují kyseliny a báze, kterých se oba druhy přitažlivých sil uplatňují přibližně stejně. Podle teorie měkkých a tvrdých kyselin a zásad (HSAB) se spolu přednostně vážou měkké nebo tvrdé kyseliny a báze. Následující tabulka poskytuje základní přehled dělení měkkých a tvrdých kyselin a zásad.
tvrdé
měkké
Lewisova báze H2 O, OH− , F− , RCOO− Cl− , ROH, RO− , R2 O NH3 , RNH2 , NH2 NH2 PhNH2 , C5 H5 N, Br−
R2 S, RSH, RS− , I− , CN− R3 P, (RO)3 P, SCN− , R− C 6 H6 , C 2 H4
Lewisova kyselina H+ , Li+ , Na+ , K+ , Al3+ Mg2+ , Ca2+ , BF3 , B(OR)3 Al(CH3 )3 , AlCl3 , RCO+ Fe2+ , Co2+ , Cu2+ , Zn2+ Pb2+ , Sn2+ , B(CH3 )3 R3 C+ , C6 H+ 5 Cu+ , Ag+ , Hg+ , Pd+ , I2 Br2 , karbeny, radikály
Adice hydroxidového aniontu na formaldehyd Souhlasné směrování průběhu reakce elektrostatickou a orbitalovou interakcí lze demonstrovat na příkladu nuhleofilní adice hydroxidového aniontu na karbonylovou skupinu formaldehydu. Pro směr příchodu nukleofilu je určující kombinace nevazebného elektronového páru OH− , který představuje LUMO molekuly, s protivazebným π ∗ orbitalem vazby C=O, který odpovídá HOMO formaldehydu. Orbitaly π vazby vznikají kombinací dvou atomových p orbitalů, do vazebného orbitalu přispívá větší měrou p orbital elektronegativnějšího atomu kyslíku, do protivazebného orbitalu π ∗ přispívá větší měrou p orbital atomu uhlíku. Pokud se interakce s nukleofilem účastní π ∗ orbital, lepšího překryvu bude dosaženo při přiblížení hydroxidového aniontu k atomu uhlíku. H C
O
C
O
π*
H H
H C
H
O
OH
H
n1
n2
H C
O
π
H
Pro odhad rozložení elektronové hustoty π vazby můžeme využít rezonančních struktur. Ve výsledném hybridu bude mít největší váhu struktura bez separovaných náboju, ze dvou polarizovaných struktur bude mít větší váhu ta, která vede k zápornému náboji na elektronegativním atomu kyslíku
5
a kladnému náboji na elektropozitivnějším atomu uhlíku. Výsledná elektronová hustota vazby C=O je proto v souladu s rozdílem elektronegativit posunuta k atomu kyslíku, na atomu uhlíku vzniká parciální kladný náboj, který přitahuje záporně nabitý atom kyslíku hydroxidového aniontu. O
O
H
H
H
δ
O H
H
O H
H
δ H
Obě interakce budou směřovat nukleofil k příchodu na atom uhlíku vazby C=O. Adice nukleofilu na atom uhlíku povede k posunu vazebného elektronového páru π vazby na atom kyslíku a ke vzniku nové jednoduché vazby C–O. O
O H
H
H
OH
H OH
Nukleofilní substituce u jodmethanu Elektronová hustota vazby C–I v jodmethanu není díky zanedbatelnému rozdílu elektronegativit prvků téměř polarizována, přesto může dojít k překryvu elektronového páru nukleofilu s protivazebným σ ∗ orbitalem vazby C–I. Maximálně výhodného překryvu je dosaženo příchodem nukleofilu k atomu uhlíku v ose vazby C–I. Během přibližování nukleofilu roste pevnost jeho vazby k atomu uhlíku, naopak slábne vazba mezi atomem uhlíku a jodu. H
H Nu
H H
I
Nu
H H
H Nu
I
H H
I
σ*
Výsledkem reakce je vznik vazby C–Nu a a součinně s tím probíhající vypuzení jodidového aniontu jako odstupující skupiny.
6
Doporučení pro psaní mechanismů organických reakcí 1. Při zápisu rekcí se setkáváme s různými druhy šipek, které nemůžeme zaměňovat reakční šipka, přechod od reaktantů k produktům rovnovážná šipka, označení zvratné reakce šipka oddělující rezonanční struktury 2. Pohyb elektronů při zápisu mechanismu označujeme pomocí zahnutých šipek pohyb elektronového páru pohyb jednoho elektronu Tyto šipky používáme pouze k označení pohybu elektronů, nesmíme je použít ke znázornění pohybu atomů!
H H3C
O
CH3
H3C
CH3 CH3
H O
CH3
CH3 CH3
H H C H
H C H H
H H C H
H C H H
H H H C C H H H
H H3C
O
CH3
CH3 CH3
Značky, ze kterých není patrný pohyb elektronů při reakci, se snažte nahrazovat zahnutými šipkami H H3C O H
H H3C O H
H H3C O H
3. Pokud jsme identifikovali způsob, jakým spolu látky reagují, strukturu produktu jednoduše odvodíme provedením vazebných změn znázorněných zahnutými šipkami. Všechny ostatní vazby zůstávají zachovány. O
O Br
O + Br
O
7
4. Pokud je známá struktura výchozích látek a produktů a máte napsat reakční mechanismus, určete, jakým způsobem byly jednotlivé výchozí látky zabudovány do molekuly produktu, a určete, které vazby byly reakcí dotčeny! Pokuste se posléze mechanismus rekonstruovat! O
O H O +
+ H
H
H3C
H N
CH3
H C CH3 N CH3
5. Je vhodné, alespoň do získání určité zběhlosti, kreslit reakční mechanismy po elementárních krocích. Přestože je to pracnější, lépe to umožní vyhnout se chybám a v neposlední řadě také pochopit průběh reakce. O H3C
O
O H3C
Cl
Cl OCH3
H3C
O
CH3 + Cl
O CH3
O H3C
O Cl
H3C
O
CH3 + Cl
O CH3
6. Při psaní mechanismů zvratných reakcí můžeme využít principu mikroskopické reverzibility – zvratná reakce probíhá přes naprosto stejné meziprodukty a stejné jsou i vazebné změny, jen se obrací jejich pořadí a obrací se také směr pohybu elektronové hustoty. Využití tohoto principu je ukázáno v následujícím textu na reakci HCl s ethanolem. 7. Při . Například kysele katalyzovaná hydrolýza aceton-dimethylacetalu a trimethyl-orthoacetátu poskytuje rozdílné produkty (vedle methanolu i aceton nebo kyselinu octovou), mechanismy obou reakcí však začínají velice podobnými kroky. V obou případech může po protonaci -OCH3 skupiny dojít k odstoupení methanolu a vzniku kationtů, který je stabilizován konjugací s -OCH3 skupinou. H3C
O
H3C O
H3C
O
CH3 O
H
CH3
CH3 H3C O CH3
H H3C O O CH3 H H3C O O -CH3OH H3C H O CH3 CH3 H3C
H3C
H
H3C
O
H3C
O
CH3 H3C O -CH3OH CH3 H
8
H3C
O
H O CH3
-H
O
H3C O
H3C H -H
H3C
H O CH3
O
H O CH3
8. Rezonanční struktury ukazují rozložení elektronové hustoty v konjugovaných π systémech. Je rozumné při odvozování rezonančních struktur začít pohybem elektronového páru dvojné vazby k elektronegativnímu atomu nebo pohybem elektronového páru od donorního atomu. Při odvozování rezonančních struktur se snažíme postupovat po krocích, vyhýbáme se složitým přesunům elektronové hustoty. NH2
NH2
NH2
C N
C N
NH2
C N
C N
Pamatujte, že rezonanční struktury nejsou existujícími formami molekuly, jedná se pouze imaginární vzorce odvozené polarizací elektronové hustoty v konjugovaném π systému. Ani jedna rezonanční struktura plně nevystihuje rozložení elektronové hustoty v molekule, o tom vypovídá až jejich kombinace. S výjimkou některých symetrických molekul také nelze kvantifikovat příspěvek jednotlivých rezonančních struktur k výslednému hybridu, jejich příspěvek lze jen odhadovat na základě kvalitativních úvah. 9. U prvků druhé periody nesmí být překročen elektronový oktet! Pokud během reakce hrozí překročení elektronového oktetu na tomto atomu, musí současně některá z vazeb vycházejících z tohoto atomu zaniknout. H H N H
H H N CH3 Cl H
H3C Cl
10. Mechanismus reakce probíhající v silně kyselém prostředí nemůže zahrnovat silně bazický meziprodukt. Pokud v reakční směsi nenajdeme vhodný pár elektrofilu a nukleofilu, který by vyhovoval, je vhodné protonovat bazický atom v elektrofilu.
Silná báze pKb ~ -1 O H
H
H H
O
CH3
H
O H H
H O
O
O H CH3
H
H
O H
H H
9
H
O
CH3
H
H H
O
CH3
11. Podobně reakce probíhající v silně zásaditém prostředí nemůže probíhat přes silně kyselé meziprodukty. Pokud v reakční směsi nenajdeme vhodný pár elektrofilu a nukleofilu, který by vyhovoval, je vhodné deprotonovat elektronegativní atom v nukleofilu.
O
H
O
CH3OH + OH
O
OH
H
H
H
CH3
H
CH3O + H2O
H O
O
O CH3
H
H
H
O
Silná kyselina pKa ~ -1
H O
CH3
CH3
12. V každém kroku chemické reakce dochází k zachování celkového náboje.
Ph
Ph P
Ph
Ph Ph P Ph CH3
+ CH3I
I
13. Snažíme se vyhnout tomu, aby meziprodukty reakce byly vysoce nestabilní molekuly, ionty nebo radikály, pokud jejich přítomnost v reakční směsi nebyla prokázána. Br H3C
CH3 Br
CH3 CH3
H3C
CH3
H3C Br
CH3
Br
14. Kladně nabitý atom nemusí být vždy elektrofilem. H3C
Nu
H3C
O CH3 H3C
H3C
H3C O CH3
Nu
Nu
H3C
Nu O CH3
CH3 O CH3 CH3
15. I minoritně zastoupený meziprodukt v rovnováze s výchozí látkou může poskutnout hlavní produkt reakce. Podmínkou je, aby jedná z následných reakcí byla nevratná, nebo aby byl produkt vysoce stabilní 10
a jeho vznik by byl preferován termodynamicky. Například aldolová kondenzace acetonu s benzaldehydem za bazické katalýzy zahrnuje acidobazickou rovnováhu acetonu s jeho enolátem, který dále reaguje s benzaldehydem za vzniku produktu. Rovnováha je výrazně posunuta ve prospěch acetonu, protože však jedna z reakcí, které vycházejí z enolátu, je nevratná, dochází odčerpáváním enolátu neustále k posouvání rovnováhy a odčerpávání acetonu.
H3C
O
H
O CH3
O
+
NaOH (kat.)
H3C
O H3C
+ H2O
O CH3 + OH
H3C
pKa ~ 20
CH2 + H2O pKa = 15,74
11
Ukázka užití pravidel při psaní mechanismu organické reakce Reakce ethanolu s HCl Jeden ze způsobů přípravy alkylhalogenidů spočívá v působení příslušné halogenvodíkové kyseliny na alkohol: H3C
Cl
H3C
OH + HCl
+ H2O
Oba reaktanty obsahují elektronegativní atomy, které vyvolají polarizaci elektronové hustoty, navíc vazby O–H a Cl–H jsou kyselé, mohou být zdrojem H+ . δ O δ
H3C
δ H
δ
δ Cl H
Srovnání výchozích látek naznačuje, že během reakce dochází k nahrazení OH skupiny atomem chloru, kyslík původní OH skupiny se stane součástí vody, druhého reakčního produktu. V souladu s rozložením elektronové hustoty můžeme navrhnout jako první krok následující nukleofilní atak částečně kladně nabitého atomu uhlíku atomem chloru v molekule HCl: CH3
CH3 H
Cl
H
OH
OH
Cl
Přestože by reakce vedla k požadovaným změnám, vzniku vazby C–Cl a zániku vazby C–O, reakce nemůže proběhnout. Atom chloru v molekule chlorovodíku je velmi špatný nukleofil, reakce by také vyžadovala odstoupení hydroxidového aniontu, který je velice špatně odstupující skupinou, navíc je OH− silná báze, která by podle tohoto návrhu figurovala jako meziprodukt reakce probíhající v silně kyselém prostředí. Druhá možnost, která na první pohled nevede k produktu, je napadení atomu vodíku v HCl nukleofilním atomem kyslíku alkoholické skupiny. Protože se však jedná o acidobazickou reakci, atom kyslíku je označován jako báze. Tato reakce je vysoce pravděpodobná, jedná se o analogii disociace chlorovodíku ve vodě. CH3
CH3 O H
H Cl Cl
O H
H
Vznikem kladného náboje na atomu kyslíku ještě více vzroste jeho elektronakceptorní charakter a v důsledku toho se zvýší parciální kladný náboj na k němu připojeném atomu uhlíku, vzniklý chloridový aniont je díky 12
svému zápornému náboji mnohem lepším nukleofilem než HCl, ale nejdůležitějším faktorem je skutečnost, že vazba C–O je oslabena a protonovaná OH skupina je dobře odstupující skupina, jejím odštěpením vznikne stabilní molekula vody. Můžeme tedy navrhout druhý krok mechanismu: CH3
CH3 Cl
O H
H
Cl
O H
H
Reakce probíhá součinně, vazba C–O musí postupně zanikat se vznikem vazby C–Cl. Pokud by došlo nejdříve k adici Cl− na atom uhlíku, došlo by k překročení elektronového oktetu, pokud by nejdříve odstoupila protonovaná OH skupina, vznikl by relativně nestabilní primární karbokationt. Můžeme tedy napsat mechanismus celé reakce: CH3
CH3
CH3
O H
Cl
H Cl
O H
H
O H
Cl
H
Reakce však může probíhat opačným směrem, chlorethan v přítonosti vody pomalu hydrolyzuje na ethanol a HCl. Mechanismus zpětné reakce není potřeba složitě odvozovat, rekce probíhá přes stejné meziprodukty, stačí jen obrátit všechny šipky v mechanismu: CH3
CH3 Cl
O H
H O H Cl
13
CH3 H H Cl
O H
1. Halogenderiváty, alifatická nukleofilní substituce Mechanismy alifatické nukleofilní substituce SN 1 a SN 2 navrženy ve třicátých letech 20. století angličany E. D. Hughesem a C. Ingoldem. SN2
Chirální substrát R1
Nu
R2
nukleofil
X
pomalu
R1 Nu
R3
R2 R3
+ X
v = k*[Nu]*[R-X]
inverze konfigurace
v = k*[R-X]
racemizace (nemusí být úplná)
substrát
SN1 R1 R2
X R3
R3
pomalu -X
R3
R2
Nu
R1
rychle
R2
Nu R3
Mechanismy SN 1 i SN 2 často probíhají současně, může být ale řádový rozdíl v rychlostech:
Rychlost reakce (log k)
SN2
SN1
H H C Br H
H3C H C Br H3C
H3C H C Br H
H3C H3C C Br H3C
Převažující mechanismus nukleofilní substituce můžeme odhadnout ze struktury substrátu: 14
Typ substrátu Methyl CH3 –X Prim. alkyl RCH2 –X Sek. alkyl R2 CH–X Terc. alkyl R3 C–X Allyl CH2 =CH–CH2 –X Benzyl ArCH2 –X α-Karbonyl RCOCH2 –X α-Alkoxy ROCH2 –X α-Amino R2 NCH2 –X
SN 1 ne ne ano velmi dobře ano ano ne výborně výborně
SN 2 velmi dobře dobře ano ne dobře dobře výborně dobře dobře
Odstupující skupina (nukleofug) Jedná se zpravidla o konjugovanou bázi silné kyseliny: O O O X = Cl, Br, I, RO S O, R S O, RO P O , ROH, H2O, N2 O O OR
Obvykle platí, že kvalita odstupující skupiny roste s rostoucí kyselostí její konjugované kyseliny. Například pro reaktivitu halogenidů jako odstupujících skupin platí následující pořadí: I > Br > Cl F Reaktivita nukleofilu Nukleofil může vystupovat také jako báze, neexistuje však obecná korelace mezi bazicitou (pozicí acidobazické rovnováhy vyjádřenou pomocí pKA ), a nukleofilitou (rychlostí nukleofilní substituce s definovaným substrátem). Korelace existuje jen v řadě nukleofilů, jež mají stejný nukleofilní atom. Následující tabulka umožňuje vzájemné srovnání bazicity a nukleofility různých částic. Nukleofilita je v tomto případě vyjádřena pomocí rychlosti reakce daného nukleofilu s jodmethanem v methanolu, kdy k0 = kCH3 OH . Nukleofil CH3 OH F− CH3 COO− Cl− NH3 N− 3 PhO− Br− CH3 O−
k/k0 1,0 5, 0 × 102 2, 0 × 104 2, 5 × 104 3, 2 × 105 6, 3 × 105 6, 3 × 105 6, 3 × 105 2, 0 × 106
pKA konjugované kyseliny −1,7 3,45 4,8 −5,7 9,25 4,74 9,89 −7,7 15,7 15
Nukleofil Et3 N CN− I− PhS−
k/k0 5, 0 × 106 5, 0 × 106 2, 5 × 107 7, 9 × 109
pKA konjugované kyseliny 10,70 9,3 −10,7 6,5
Nukleofilita různých heteroatomů klesá v tomto pořadí: R-Se− > R-S− > R-O− R3 P > R3 N Vliv rozpouštědla na nukleofilní substituce V kroku určujícím rychlost monomolekulární nukleofilní substituce vzniká pár iontů, tranzitní stav je polárnější než výchozí látky, rychlost reakce budou tedy zvyšovat (aktivační energii snižovat) polární protická rozpouštědla, jež mohou účinně solvatovat současně kation i anion (alkoholy, kyselina mravenčí). Naopak tranzitní stav reakce probíhající mechanismem SN 2 je méně polární než výchozí látky nebo produkty, proto jsou pro tyto reakce užívána méně polární rozpouštědla, stále však schopná rozpouštět soli, v nichž vystupuje nukleofil jako aniont. Zvláště vhodná jsou polární aprotická rozpouštědla, jejichž polární molekuly velice dobře solvatují kationty solí, ale tvoří mnohem volnější solvatační vrstvu kolem nukleofilního aniontu, jenž předsavuje zábranu průběhu reakce. Příkladem oblíbených polárních aprotických rozpouštědel užívaných pro nukleofilní substituce jsou ketony (aceton, butanon), dimethylsulfoxid (DMSO), N,N -dimethylformamid (DMF), acetonitril (ethannitril), hexamethylfosforamid (HMPA). V případě acetonu představuje záporněji nabitou část molekuly atom kyslíku, jenž není výrazně sterický stíněn a může proto dobře solvatovat anionty. Naopak kladnější část dipólu molekuly je, podobně jako dalších vyjmenovaných rozpouštědel, stíněna alkylovými skupinami, solvatace aniontu není proto dobrá. O O O O
O
O
O O Na O O O O
I
O
O O
16
O
Vliv solvatace na nukleofilitu (a tím i rychlost SN 2) může demonstrovat řada halogenidových aniontů. V aprotických rozpouštědlech klesá nukleofilita halogenidových aniontů v tomto pořadí: F− > Cl− > Br− > I− Pořadí je opačné v polárních protických rospouštědlech, kde malý nabitý anion vytváří kolem sebe pevný solvatační obal, naopak vrstva rozpouštědla kolem objemného aniontu je relativně volná. Aplikace HSAB na nukleofilní substituce HSAB – Převažující interakcí tvrdé kyseliny a tvrdé báze je elektrostatické přitahování, kovalentní vazba se uplatňuje málo, protože příslušné orbitaly jsou si energeticky vzdálené. Ve vazbě mezi měkkou kyselinou a měkkou bází převažuje kovalentní vazba. Při SN 2 je směr ataku nukleofilu dán stabilizující interakcí elektronového páru nukleofilu s protivazebným σ ? orbitalem vazby C–X. Elektrofil (substrát nukleofilní substituce) se chová spíše jako měkká kyselina, reakce je součinná, velkou roli zde hraje překryv orbitalů. Nu
σ*
X
Nu
Při SN 1 se elektrofil chová spíše jako tvrdá kyselina, při reakci dochází k separaci nábojů a s nukleofilem reaguje částice nesoucí plný kladný náboj. Následující tabulka zachycuje srovnání důležitých vlastností měkkých a tvrdých bazí (nukleofilů):
Velikost Náboj Bazicita Energie HOMO Preferovaný elektrofil Příklad
Tvrdé báze (nukleofily) Malé Nabité Bazické (HX je slabou kyselinou) HOMO o nízké energii (elektronegativní atom) Spíše atakuji tvrdší elektrofily (např. atom uhlíku C=O) R O
NH2
CH3Li
Měkké báze (nukleofily) Velké Bez náboje Málo bazické (HX je silnou kyselinou) HOMO o vysoké energii (elektropozitivní prvky) Atakují přednostně nasycené atomy uhlíku (sp3 ) R S
17
I
R3P
Příklady: 1. Bromethan lze připravit zahříváním ethanolu s kyselinou bromovodíkovou – dochází k nahrazení OH skupiny za Br mechanismem SN 2. Lze jej ale také připravit reakcí ethanolu s bromidem draselným? Vysvětlete! OH + HBr
∆T
+ KBr
∆T
H3C OH H3C
Br + H2O
H3C
?
2. Následující grafy zachycují závislost rychlosti nukleofilní substituce na koncentraci substrátu a nukleofilu. Která závislost indikuje monomolekulární a která bimolekulární mechanismus reakce? R X +
a)
Nu
R Nu + X
[Nu ] = konst.
[R-X] = konst.
v
v
[Nu ]
[R-X]
b)
[Nu ] = konst.
[R-X] = konst.
v
v
[R-X]
[Nu ]
3. Dopňte produkty nálsedujících reakcí! a)
O H3C S O CH3 O
d) Br
+ HS
b)
CH3
e)
O +
H3C
+ NH3
H3C
CH3I
H
O
+ NaCN
Br
CH3
c)
f) Br
+ NaN3
O
18
+ CH3I
4. Halogenderiváty anorganických kyselin (POX3 , PX3 , PX5 , SO2 Cl2 , SOCl2 , COCl2 ) se často používají k přeměně alkoholů na halogenderiváty. Napište mechanismus první reakce a doplňte produkty ostatních reakcí včetně jejich stereochemie! PCl3
HCl H3C
CH3 OH H
SOCl2 SOCl2 pyridin
5. Co vznikne reakcí následujících etherů s HI? a)
b) O CH3
∆T
+ HI
H3C
O
∆T
CH3 + HI
6. Proč jsou polární aprotická rozpouštědla vhodná jako prostředí pro SN 2? Jak se liší solvatace NaI v ethanolu a v acetonu? Proč polární protická rozpouštědla (alkoholy) urychlují SN 1? 7. Doplňte produkty reakcí, kterými lze připravit halogenderiváty! d)
a) CH3 H3C
CH3
b)
hν
+ Br2
OH
+ SOCl2
NO2 e)
Ph
O
+ Cl2 Ph
H3C
Cl
+ NaI
Aceton
O
c) +
N Br
hν
O
8. Navrhněte mechanismus následujících reakcí!
b)
a)
O
O
HO H3C HO
Cl
I2
O
NaOH
O + HI
H3C
O CH3 OH
19
O CH3
I OH
9. Doplňte rovnice! a)
b)
S
S
Cl
Na2S + Cl
+ ?
?
S
S
10. Reakce SN 1 vykazují obecně malou selektivitu vůči nukleofilům (pokud je v reakční směsi přítomno více nukleofilů, substrát s nimi reaguje téměř stejně rychle bez ohledu na to, zda jsou silnými nebo slabými nukleofily). Pokud reaguje 1-chlorbutan v 0,01M roztoku NaCN v ethanolu, vzniká výhradně pentannitril, kdežto za stejných podmínek z 2chlor-2-methylpropanu vzniká ethyl(terc-butyl)ether. Vysvětlete! H3C
H3C
Cl
CH3 Cl CH3
0,01 M NaCN EtOH
H3C
0,01 M NaCN EtOH
CN
CH3 O CH3
H3C
CH3
11. Pokud je v molekule substrátu přítomná nukleofilní skupina, může nukleofilní substituce probíhat za spoluúčasti této skupiny. Příkladem je hydrolýza opticky aktivní 2-brompropanové kyseliny v bazickém prostředí za vzniku enantiomerů kyseliny mléčné. V koncentrovaném roztoku hydroxidu reakce probíhá s inverzí konfigurace (převažuje mechanismus a), ve zředěném roztoku hydroxidu převažuje produkt se stejnou konfigurací jako výchozí látka (mechanismus b). Na schématu jsou rovněž uvedeny kinetické rovnice, kterými se řídí oba mechanismy. Druhý mechanismus zahrnuje dvě následné SN 2 reakce, proč ale celková rychlost nezávisí na koncentraci OH− ? Vysvětlete závislost výsledku reakce na koncentraci OH− !
OOC a)
H3C
Br H
OH
COO HO Br H3C H
COO HO H
CH3
+ Br
v = k1*[R-Br]*[OH-]
1 x SN2 = inverze konfigurace
O
O OOC
O b)
H3C
Br H
CH3
O H
OH
2 x SN2 = retence konfigurace
20
H3C
OH H
v = k2*[R-Br]
12. Reakce SN 2 mnoha alkyl bromidů a chloridů jsou katalyzovány přídavkem jodidu sodného nebo draselného. Například hydrolýza brommethanu se podstatně urychlí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného. Vysvětlete! 13. Nakreslete hlavní produkty reakcí následujících ambidentních nukleofilů! CN
KCN + CH3CH2I AgCN + CH3CH2I
NO2
NaNO2 + R-Br AgNO2 + R-Br
Enoláty CH3
CH3-I
H
O
14. Odhadněte hlavní produkt alkylace thioacetátu! O H3C S
S H3C O CH3
CH3Br SN2
CH3Br SN2
O H3C S CH3
O H3C S
Energie
σ*
volný el. pár na S
orbitaly CH3-Br
volný el. pár na O
σ
15. Dichlormethan je velmi oblíbené organické rozpouštědlo – je nemísitelný s vodou, výborně rozpouští celou řadu organických látek, je snadno odstranitelný ze směsi destilací (b.v. = 39,6 ◦ C) a ve srovnání s chloroformem (trichlormethanem) a tetrachlormethanem je nejméně toxický. V celé řadě aplikací je dichlormethan užíván ve směsi s pyridinem, který zde slouží jako báze nebo nukleofil. Jako příklad může sloužit příprava esterů kyselin reakcí halogenidu kyseliny s alkoholem v přítomnosti báze. 21
H3C
O S Cl O
+ ROH
N CH2Cl2
H3C
O R S O + HCl O
Dlouho se předpokládalo, že za laboratorní teploty tyto látky spolu nereagují, až v roce 2010 bylo zjištěno, že dichlormethan s pyridinem za těchto podmínek reaguje znatelnou rychlostí, což vede ke vzniku nežádoucích vedlejších produktů. S jednou molekulou CH2 Cl2 mohou reagovat až dvě molekuly pyridinu. Pokuste se popsat tuto reakci chemickou rovnicí!
22
Autorské řešení příkladů: 1. Nelze. V nepřítomnosti kyseliny by mechanismus nukleofilní substituce vyžadoval, aby odstupující skupinou byl hydroxidový anion, což je velice špatná odstupující skupina (pKA konjugované kyseliny je 15,74). Br Br H3C
OH
+ OH
H3C
Alkoholy jsou podobně jako voda schopny protonace atomu kyslíku, proto se v přítomnosti kyseliny bromovodíkové ustaví acidobazická rovnováha, která je podobně jako u vody posunuta ve prospěch oxonia a bromidového anionu: H3C
O
H
+ HBr
H3C
O H
H
+ Br
Pokud protonovanou formu alkoholu nukleofině napadne bromidový anion, odstupující skupinou je voda, mnohem lepší odstupující skupina než OH− (pKA konjugované kyseliny je −1,74). Br Br H3C
O H
H
+ H2O
H3C
2. a) Příklad SN 2 reakce, rychlost reakce závisí lineárně na koncentraci nukleofilu i substrátu. b) Příklad SN 1 reakce, rychlost reakce závisí pouze na koncentraci substrátu. 3. Řešení: a)
O H3C S O CH3 O
b)
H3C SH +
+ HS
O
O +
H3C
O H3C S O O
CH3I
+
H3C
O
I
O CH3
c)
N3 Br
N3
+ NaN3
23
+
+ NaBr
d)
H3C Br + NH3
H3C
NH2 + H3C
H3C
CH3 + H3C
N H
CH3 +
N
H3C
CH3
e) CH3 H
CH3 + NaCN
Br
NC
CH3
H
+ NaBr
CH3
f) O
+
O CH3 +
CH3I
I
4. Řešení:
ROH = H3C
H R O Cl
H3C
Cl P
CH3 OH H R Cl
Cl
Cl CH3 O H P OR RO
SN2
O P
H Cl
R Cl
H3C
- HCl
CH3 H Cl
H3C
CH3 OH H SOCl2
SOCl2 pyridin
R Cl
2 ROH -2 HCl
O R
O P
O
R
OR +
O P OR
H3C
CH3 H + H3PO3 Cl
H3C
CH3 H + H2O Cl
H3C
CH3 Cl + SO + HCl 2 H
H3C
CH3 H Cl
PCl3
HCl
Cl
O P
+ SO2 + HCl
5. Prvním krokem v rozhladu etherů jodovodíkem je protonace atomu kyslíku. V následujícím kroku dochází k vytěsnění alkoholu jako odstupující skupiny jodidovým aniontem. (a) Protože je u fenyl(methyl)etheru vyloučena za daných podmínek nukleofilní aromatická substituce, může reakcí vzniknout pouze fenol a jodmethan: 24
CH3 N Br CH3
H I O CH3
O CH3 + HI
SN2
OH +
H3C I
(b) V případě methyl(propyl)etheru je možná SN 2 na obou atomech uhlíku poutaných k atomu kyslíku, proto může vzniknout směs produktů. Za daných reakčních podmínek by rovněž ve směsi mohlo docházet k eliminaci za vzniku propenu a methanolu: H3C I +
H3C
O
CH3 + HI
H3C
H O
HO
CH3
I H3C OH + I
CH3
H3C OH +
CH3 CH3
V přítomnosti přebytku HI ve směsi mohou vzniklé alkoholy dále reagovat: HI
HO
I
CH3 HO CH3
HI
CH3
I CH3
6. Vliv rozpouštědel na SN 2 reakci byl již popsán na straně 16. Pro průběh reakce SN 1 jsou vhodnější polární protická rozpouštědla, např. alkoholy, než polární aprotická rozpouštědla. Při reakci probíhající mechanismem SN 1 vzniká v kroku určujícím celkovou rychlost pár iontů, polární protické rozpouštědlo, které je schopno účinně solvatovat jak kation tak anion, bude proto snižovat aktivační energii reakce více, než polární aprotické rozpouštědlo schopné dobře solvatovat především kation. 7. Řešení: a) CH3 H3C
b)
CH3
+ Br2
hν
Ph
H3C
CH3 Br CH3
Ph
Cl
Cl
Ph
+ Cl2
+ enantiomer
Ph
Br
O
c) +
N Br
+ HBr
hν
O
O +
N H O
25
d) OH
Cl
+ SOCl2
+ SO2 + HCl
NO2
NO2
e) O
O Cl
H3C
+ NaI
Aceton
I
H3C
+ NaCl
8. Řešení: (a) Jedná se o intramolekulární nukleofilní substituci. Nukleofilita atomu kyslíku výrazně vzroste deprotonací, po ustavení acidobazické rovnováhy mezi alkoholem a hydroxidem tedy dále reaguje pouze alkoholát: H3C
Cl
H3C + NaOH
Cl
H3C
+ H2O Na
HO
+ NaCl O
O
(b) Jod není schopen adice na dvojnou vazbu, interakcí alkenu s I2 však může vznikat jodoniový kation, který dále nereaguje s I− , může však reagovat s jinými nukleofily. Tímto nukleofilem může být jiná sloučenina přítomná v reakční směsi, např. voda (viz adice HIO na alkeny), případně nukleofilní skupina přítomná v molekule, např. -OH nebo -COOH. Stereospecifita reakce je stejná jako v případě adice HIO na dvojnou vazbu. Nukleofil v obou případech napadá atom uhlíku původní dvojné vazby ze strany, která není obsazena I+ . Intramolekulární atak nukleofilu je pravděpodobnější než intermolekulární reakce, protože obecně probíhají intramolekulární reakce výrazně rychleji než reakce intermolekulární. OH
OH
O
HO
O O
I2 O CH3
I
O - HI
I
I OH
O O
O CH3
O CH3
I OH
OH
O CH3
I OH
9. Řešení: (a) Produkt připravíme nejlépe dvojnásobnou nukleofilní substitucí, kde naznačená výchozí látka obsahující thiolátové skupiny bude jako nukleofil reagovat s fragmentem obsahujícím dva atomy uhlíku, který nese dvě odstupující skupiny, zde obecně označené jako X. 26
S
S
X
S
X
+ S
-X
X
S
-X
S
(b) S největší pravděpodobností dojde k cyklizační reakci: Cl + Na S 2
Cl
Cl
- NaCl
S
Na - NaCl S
10. Ve směsi jsou přítomny dva nukleofily, které se výrazně liší reaktivitou a koncentrací. Z tabulky na straně 15 zjistíme, že za stejných podmínek reaguje v SN 2 kyanidový aniont o šest řádů rychleji než alifatické alkoholy. V našem případě je také v roztoku přibližně o čtyři řády vyšší koncentrace ethanolu oproti kyanidovému aniontu. 1-Chlorbutan je typickým substrátem pro SN 2, rychlost reakce závisí jak na kvalitě nukleofilu, tak na na jeho koncentraci. Oba v reakční směsi přítomné nukleofily mohou reagovat v 1-chlorbutanem, reakce s CN− bude probíhat výrazně rychleji než reakce s ethanolem, proto naprostou většinu produktu bude tvořit pentannitril. 2-Chlor-2-methylpropan je typický substrát pro SN 1, jejíž rychlost nezávisí koncentraci nukleofilu nebo na jeho reaktivitě. Srovnáním koncentrací nukleofilů zjistíme, že terc-butylový kation bude s větší pravděpodobností reagovat s ethanolem, tudíž hlavním produktem substituční reakce bude ethyl(tercbutyl)ether. 11. Oba možné mechanismy reakce zahrnují nukleofilní substituce, ve kterých je odstupující skupina vytěsňována nukleofilem, jak je to typické pro bimolekulární nukleofilní substituci, přesto se druhý mechanismus řídí kinetikou prvního řádu. Nejpomalejším krokem v tomto mechanismu je intramolekulární nukleofilní substituce bromidového anionu karboxylátem, protože se jedná o intramolekulární reakci, musí celková rychlost záviset pouze na koncentraci 2-brompropanoátu. Následná reakce zahrnuje reakci s OH− , ale reakce probíhá výrazně rychleji, proto nemá koncentrace OH− vliv na celkovou reakční rychlost. O
O
O H3C
OOC
v = k2*[R-Br] Br H
pomalu
CH3
O H
rychle OH
H3C
OH H
Rychlost bimolekulární reakce je přímo úměrná koncentraci nukleofilu, v čemž se liší od monomolekulární reakce, která probíhá rychlostí nezávislou na koncentraci nukleofilu. Při nízkých koncentracích nukleofilu dochází tedy k potlačení bimolekulární reakce a většina produktu
27
vzniká monomolekulárním mechanismem, naopak při vyšších koncentracích nukleofilu se poměr rychlostí může obrátit a bimolekulární mechanismus tak převládne. Závislost může osvětlit také následující obrázek: v
c(RX) = konst.
v=k1*[RX]*[OH-]
v=k2*[RX]
c(Nu)
12. Vysvětlení spočívá ve faktu, že jodidový anion je velmi dobrý nukleofil a současně je také velmi dobrou odstupující skupinou. Porozumět této skutečnosti může pomoci následující obrázek, který zachycuje energetický profil nukleofilní substituce methyl-tosylátu (methyl-4-methylbenzensulfonátu) bromidovým a jodidovým aniontem. O H3C O S O
CH3
+ X
H3C X +
O O S O
CH3
Energie Cl I CH3 OTs CH3I CH3Cl + TsO R. K.
Vidíme, že aktivační energie nukleofilní substituce jodidivým anionem je menší než v případě reakce s bromidovým aniontem, což znamená, že jodidový anion bude reagovat se stejným substrátem rychleji než bromidový anion, je tedy lepším nukleofilem. Pokud uvážíme zpětnou reakci, nukleofilní vytěsnění bromidového nebo jodidového anionu stejným nukleofilem, v tomto případě tosylátovým anionem, reakce bude opět probíhat rychleji pro jodid jako odstupující skupinu. Kombinace obou faktorů dává vzniknout katalytickým účinkům jodidového anionu v SN 2 nukleofilní substituci. 13. Stříbrný kation je schopen komplexace s halogenem přítomným v halogenderivátech, čímž dochází ke zvětšení elektronového zředění na atomu uhlíku v sousedství halogenu. Tím elektrofil se stává tvrdším. Řešení zachycuje hlavní produkty reakcí: 28
KCN + CH3CH2I
N C CH2CH3 + KI
AgCN + CH3CH2I
C N CH2CH3 + AgI
NaNO2 + R-Br
O R N O
AgNO2 + R-Br
R O N O + AgBr
CH3 I
+
H3C
+ NaBr
CH3
CH3-I
CH3
H
O
O
O
H
14. Brommethan je typickým substrátem pro SN 2 nukleofilní substituci, přednostně bude reagovat s atomem síry, jehož nevazebné elektronové páry jsou enegeticky blíže protivazebnému orbitalu vazby C–Br. O
O
H3C S
O
CH3Br SN2
H3C S
H3C S CH3
15. Nežádoucí reakcí je v tomto případě dvojnásobná nukleofilní substituce chloridových aniontů v molekule CH2 Cl2 pyridinem. Rychlost první SN 2 reakce je výrazně nižší než reakce druhé. Vznikající sůl se ve vyšších koncentracích z roztoku vylučuje ve formě krystalů.
N H
Cl H
Cl
Cl
Cl SN2 pomalu
Cl
N N
29
H H
SN2 rychle
N
H H N
Cl
2. Eliminační reakce Cl H C Cl Cl H H H
H
- HCl
Cl H H
- HCl
Cl C Cl
1,1-eliminace (α-eliminace) (dichlorkarben)
H
H
H
H
1,2-eliminace (β-eliminace)
1,4-eliminace (δ-eliminace)
Br
- HBr
1,2-Eliminace HX Dva krajní mechanismy (E1 a E1cB), mechanismus E2 jejich „průměremÿ.
E1
E2
E1cB
-X
B
H
X
X pomalu
X pomalu
H
H
X rychle
H
E2: anti (trans) eliminace
B
B
-BH -X
-BH R4
B
R1
H
H X
R3
E2 -HX
R2
R4
R3
R1
R2
pomalu
rychle
X -BH
Také E2 debromace -X Br Br
v = k*[R-X]
I -IBr, -Br
v = k*[R-X]*[B]
Stereospecifita E2 eliminace HX: Energeticky nejvýhodnější je antiperiplanární (trans, anti ) uspořádání H a odstupující skupiny X, kdy dochází
30
k maximálnímu překryvu vazebného σ orbitalu vazby C–H, která je deprotonována, s protivazebným σ ? orbitalem vazby C–X. Druhou nejvýhodnější konformací pro 1,2-eliminaci je synperiplanární konformace. Z této konformace dochází k E2 eliminaci pouze tehdy, pokud substrát nemůže dosáhnout antiperiplanárního uspořádání. H
H
σ
X
σ∗
σ
σ∗
X trans eliminace
cis eliminace
Báze je často také nukleofilem, neexistuje ale obecná korelace mezi nukleofilitou (rychlostí reakce v nukleofilní substituci) a bazicitou (pozice acidobazické rovnováhy daná pKA ). Odstupující skupina je zpravidla konjugovaná báze silné kyseliny, podobně jako u nukleofilní substituci. Trialkylamoniová skupina vystupuje jako odsupující skupina téměř výhradně v eliminačních reakcích (Hofmannova eliminace kvarterních amoniových hydroxidů). Eliminace vs. nukleofilní substituce Nukleofil často může vystupovat jako báze, proto mohou být SN doprovázeny eliminačními reakcemi. Eliminační reakce ale mají zpravidla vyšší aktivační barieru, lze je proto potlačit snížením reakční teploty. Regioselektivita eliminací (Hofmannovo a Zajcevovo) Zajcev: vzniká alken s největším počtem substituentů na násobné vazbě, vzniká termodynamicky nejstabilnější alken. Termodynamický produkt. Hofmann: Alken vzniká odštěpením H+ ze stericky nejméně stíněného atomu uhlíku. Vazba CH je stericky stíněná, což je spojeno s vyšší aktivační energií pro přístup objemných bazí. Typické pro objemné báze a objemné odstupující skupiny. Kinetický produkt. Intramolekulární cis eliminace Tepelný rozklad některých typů látek vede ke vzniku alkenu a eliminaci H+ a odstupující skupiny. Reakce probíhají intramolekulárním mechanismem přes cyklický transitní stav. Eliminace proto probíhá s cis (syn) stereochemií. R O H
O
O 400-600
oC
+
Pyrolýza esteru
R OH
31
S R H
O
150-250 oC
+
R SH + O C S
Pyrolýza xanthatu <
S
(Cugajevova reakce)
O H
N R R
100-150 oC
O S R
H
80-120 oC
R + HO N R
Pyrolýza N-oxidu (Copeho reakce)
+ HO S R
Pyrolýza sulfoxidu a selenoxidu
Nukleofilní substituce a 1,2-eliminace OH− nikdy nevystupuje jako odstupující skupina v E2.
Substrát
Špatný nukleofil (ROH, H2 O)
Slabě bazický nukleofil (I− , RS− )
Bazický malý nukleofily (RO− )
Objemný bazický nukleofil (DBU, DBN, t-BuO− )
Bez reakce
SN 2
SN 2
SN 2
Bez reakce
SN 2
SN 2
E2
Bez reakce
SN 2
E2
E2
SN 1, E1 (pomalu)
SN 2
E2
E2
E1 nebo SN 1
E1, SN 1
E2
E2
E1cB
E1cB
E1cB
E1cB
H3C X
Methyl X
Primární X
Primární větvený X
Sekundární X
Terciární O
X α
β
β-Akceptorní skupina
N
N
N
DBN - 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en
N
DBU - 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
32
Příklady: 1. Vysvětlete závislost distribuce produktů eliminační reakce na použité bázi! H3C
CH3 CH3 Br
H3C
CH3
báze H3C
CH3CH2ONa OK
+
CH3
CH3
69%
31%
28%
72%
2. Cyklopentyl(methyl)ether lze připravit methylací cyklopentyloxidu draselného. Příprava vycházející z methanolátu sodného a chlorcyklopentanu však poskytuje jen 24 % požadovaného etheru. Vysvětlete! H3C OK +
O Cl
H3C Br
+
H3C ONa
3. Odhadněte, jakým mechanismem (SN 1 nebo SN 2, E1 nebo E2) bude reagovat 2-bromhexan za uvedených podmínek. Doplňte hlavní produkty reakcí! a) CH3OH Br CH3
H3C
b) CH3ONa CH3OH
4. Který z dvojice substituovaných cyklohexanů bude snadněji eliminovat HCl? a) H CH3 Cl
b)
CH3 -HCl
CH3 H Cl
-HCl
Cl
Cl
-HCl H3C
CH3 CH3
-HCl H3C
CH3 CH3
H3C
CH3 CH3
5. Jodid sodný nebo zinek reagují s vicinálními dibromidy (1,2-dibromidy) za vzniku alkenu mechanismem E2 eliminace molekuly bromu. 33
Br Br
I nebo Zn - Br2
H
H
H
H
(a) Nakreslete produkt debromace (2S,3S )-2,3-dibrombutanu! (b) Vysvětlete rozdíl v reaktivitě následujících derivátů: Br H3C H3C
Br
Br Br
H3C H3C
CH3
H3C H3C
NaI aceton
NaI aceton
CH3
produkt nevzniká
CH3
6. Nakreslete produkty E2 eliminace TsOH a TsOD z tohoto esteru ptoluensulfonové kyseliny!
CH3 O S D - TsOH
H3C H
O
Ts =
O - TsOD
CH3 H
O S O
CH3
7. Nakreslete produkt E2 eliminace p-brombenzensulfonové kyseliny z (2S,3R)3-(4-methoxyfenyl)butan-2-yl-4-brombenzensulfonátu! 8. Mechanismus E1cB je typický pro substráty, které obsahují elektronakceptorní skupinu(y) na deprotonovaném atomu uhlíku. Doplňte produkt následující reakce! O H3C
OH CH3
báze E1cB
9. Doplňte hlavní produkty následujících reakcí!
a) C6H5 H3C H
d) H C6H5
80
oC
S C6H5 O
34
H3C CH3 N O
120 oC
b)
1. K 2. CS2 3. CH3I 4. 180 oC
OH
H3C
CH3 CH3
H3C
e)
H3C
c)
N
1. H2O2 2. 150 oC
CH3
f)
H3C
1. NaH 2. CS2 3. CH3I 4. ∆T
CH3 H3C
OH CH3
CH3
H3C
CH3 O
O CH3
CH3
400 oC
CH3
10. Nakreslete hlavní produkty následujících reakcí! H3C
b)
a) H3C
H3C
OH H3PO4
Cl
120 oC
2 ekv. H3C Br2
H3C
A
CH3 N CH3
H3C
CH3
O
A
c)
d)
H3C
A
CH3I
CH3 OK CH3
KOH ∆T
A
CH3
B
B
e) NH2 H3C f)
CH3I
H N
2 ekv. CH3I
g)
N
CH3
O
O
Cl
H3C
ONa B
∆T
NaOH
A
O
H3C
H3C
A
CH3
∆T
B
H
A
120 oC
B
11. Když terc-butylchlorid (2-chlor-2-methylpropan) podléhá hydrolýze ve vodném roztoku NaOH, rychlost vzniku alkoholu se výrazně nemění s rostoucí koncentrací OH− . Zvyšování koncentrace NaOH ale vede ke zvýšení rychlosti mizení výchozího chloridu. Vysvětlete! 35
12. Nakreslete produkt eliminace HBr z následující molekuly!
H3C
E2 -HBr
Br
13. Bromethan a 1-brom-2-methylpropan (isobutylbromid) jsou primární halogenidy, s nukleofily oba reagují mechanismem SN 2, ale bromethan reaguje 10 × rychleji než isobutylbromid. Když obě sloučeniny reagují s ethanolátem sodným, isobutylbromid dává větší podíl eliminace na úkor substituce. U bromethanu je tomu opačně. Vysvětlete! 14. Doplňte látky do reakčního schématu!
Br
3 ekv. NaNH2
+ Br2
A
B
C
15. Navrhněte přípravu následujícího hmyzího feromonu z acetylenu! CH3 H3C
16. Reakce 2-methylpropenu s chlorem při teplotě 0 ◦ C, která navíc probíhá v temnu a za vyloučení přítomnosti peroxidů, nevede k adici chloru na dvojnou vazbu, ale poskytuje jako hlavní produkty 3-chlor2-methylpropen a chlorovodík. Na průběh reakce nemá žáden vliv přítomnost kyslíku. H3C
Cl + Cl2
H3C
0 oC
+ HCl H3C
Pro objasnění mechanismu reakce byl připraven 2-methylpropen, v němž byla CH2 skupina obohacena radioaktivním isotopem 14 C, a byl podroben reakci za identických podmínek. Produkt reakce byl následně ozonizován za vzniku chloracetonu a formaldehydu. Měřením bylo následně zjištěno, že z 97 % přešel radiaktivní isotop do chloracetonu. Na zádladě znalosti mechanismů radikálové halogenace alkenů, iontové adice halogenů na dvojnou vazbu a eliminačních reakcí se pokuste zodpovědět následující otázky: 36
(a) Probíhá reakce radikálovým nebo iontovým mechanismem? (b) Napište strukturu produktu reakce značeného 2-methylpropenu včetně pozice tohoto isotopu! (c) Navrhněte mechanismus reakce, který vysvětlí vznik produktu včetně lokalizace radioaktivního isotopu uhlíku!
37
Autorské řešení příkladů: 1. Ethanolát sodný jako stericky méně náročná báze poskytuje přednostně 2-methylbut-2-en, což je termodynamicky stabilnější produkt, reakce probíhá podle Zajcevova pravidla. Naopak objemné báze, jako například t-BuOK, odštěpují přednostně stericky méně bráněné atomy vodíku, což vede ke vzniku alkenu s menším počtem substituentů na atomech dvojné vazby, v tomto případě 2-methylbut-1-enu.
B
B CH3 Br
+ BH +
H3C
H H3C H
CH3
CH3 H H Br H
H3C
+ BH + Br CH3
2. Nukleofilní substituce je obvyklý způsob, kterým se připravují ethery. Eliminační reakce doprovázejí nukleofilní substituce, v závislostí na podmínkách jedna nebo druhá reakce může převládnout. Obě naznačené cesty poskytnou požadovaný produkt, ale reakci chlorcyklopentanu s methanolátem sodným komplikuje eliminační reakce, což vysvětluje nízký výtěžek požadovaného produktu. Brommethan neobsahuje atomy vodíku v β-pozici, proto nedochází k eliminaci HBr a probíhá jen nukleofilní substituce. Cl
+
OK +
CH3 + O
H3C ONa
- CH3OH - NaCl CH3 O
H3C Br
- KBr
3. Pomůckou může být tabulka na straně 32. 2-Bromhexan může reagovat současně monomolekulárním i bimolekulárním mechanismem – odstoupením bromidového anionu vzniká relativně stabilní sekundární karbokation, současně také v molekule není velká sterická zábrana, která by bránila průběhu bimolekulární reakce. V přítomnosti slabě bazické a slabě nukleofilní látky, jakou je samotný methanol, bude produkt substituce i eliminace vznikat monomolekulárním mechanismem, potože rychlost konkurenčního bimolekulárního mechanismu bude snížena nízkou bazicitou a nukleofilitou alkoholu. H3C
CH3OH:
H3C
CH3OH
Br
Br CH3
H3C
O CH3 + HBr
SN1
CH3 + HBr
E1
CH3
H3C
H3C
38
V přítomnosti alkoholátu, který je velice silnou zásadou a dobrým nukleofilem, začne převažovat bimolekulární mechanismus a naprostá většina produktu vznikne tímto mechanismem. Můžeme očekávat, že reakce s methanolátem sodným povede spíše k eliminaci a produkt substituce bude minoritním produktem.
CH3OH + CH3ONa: Br H3C
CH3
CH3ONa CH3OH
CH3 +
H3C
NaBr
E2
4. K vyřešení obou příkladů je potřeba znát, jaké prostorové uspořádání derivátů cyklohexanu je výhodné pro E2 reakci. Naprostá většina molekul cyklohexanu existuje ve formě dvou židličkových konformeru, které mezi sebou za laboratorní teploty snadno a rychle přecházejí. Při jejich přechodu dochází k záměně axiálních a ekvatoriálních pozic. Eliminační reakce vyžaduje antiperiplanární uspořádání atomu vodíku a odstupující skupiny, což v případě cyklohexanu nastane pouze tehdy, když se budou nacházet současně ve dvou axiálních pozicích. Pokud látka nemůže tuto konformaci zaujmout, bude eliminační reakce mechanismem E2 výrazně zpomalena. X X H
H X
X H
H
(a) Výchozí látka může eliminací poskytnout dva produkty, my však budeme diskutovat pouze eliminaci spojenou s odštěpením H+ z atomu nesoucího methylovou skupinu, která poskytne produkt podle Zajcevova pravidla. CH3 Cl
- HCl E2
CH3 Cl
Ze dvou výchozích látek se pouze cis-1-chlor-2-methylcyklohexan může vyskytnout ve formě konformeru, ve kterém atomy vodíku a chloru budou současně v axiálních pozicích, proto bude v eliminační reakci reagovat rychleji.
39
CH3
CH3
Cl
H Cl
Cl
CH3 HH (a,a)
H (e,e) H
CH3
Cl CH Cl 3
Cl
H H CH 3 (e,a)
H (a,e)
(b) Výchozí látka obsahuje terc-butylovou skupinu, která funguje jako konformační zámek, což znamená, že molekula bude témeř výhradně existovat ve formě židličky, ve které zaujme terc-butylová skupina ekvatoriální pozici bez ohledu na orientaci ostatních skupin přítomných na cyklohexanovém kruhu. Proto pouze v cis1-terc-butyl-4-chlorcyklohexanu nalezneme atom vodíku a chloru ve dvou axiálních pozicích, druhý stereoisomer výchozí látky nese atom chloru v ekvatoriální pozici, bude proto eliminovat HCl bimolekulárním mechanismem mnohem pomaleji. Cl
Cl H
CH3 CH3 CH3
H Cl H H3C
H
H
H CH3 CH3 CH3
H H Cl H3C
CH3 CH3
CH3 CH3
5. Pří této eliminaci Br2 musí také atomy bromu zaujmout antiperiplanární uspořádání. Řešení příkladu b) je analogické příkladu č. 4, jen s tím rozdílem, že místo HCl dochází k eliminaci Br2 . a) H H3C
Br
H3C
CH3 Br
H Br
Br
H
H
CH3
H - Br2
H
H3C
CH3
b) Br
Br Br H3C H3C H3C
CH3 CH3
CH3
Br
Br H3C H3C
Br
H3C
40
CH3 CH3
CH3
Br Br
6. Řešení: CH3 O D
S
H
H3C
D - TsOH
CH3
O
H3C
H3C
O - TsOD
CH3 H
H
H
H
CH3
7. Řešení: Br O S H H3C
O
O
H3C
E2
H
SO3H
+
CH3 H
CH3
Br
H3CO
H3CO
8. Eliminace probíhající mechanismem E1cB je jediným příkladem, kdy jako odstupující skupina může vystupovat hydroxidový anion. O
O
OH
H3C
BH +
CH3
OH
H3C
O
CH3
CH3 + OH
H3C
H B O
OH
H3C
CH3
9. Řešení: a) C6H5
H C6H5
H3C H
80 oC
H3C
H
C6H5
C6H5
+ C6H5SOH
S C6H5 O
S
b) H3C H3C
OH K - H2
CH3 CH3
OK
H3C H3C
CH3 CH3
CS2
O
H3C H3C
CH3 CH3
S H3C H3C
O
S CH3
CH3
CH3 180 oC
H3C H3C
+ CSO + CH3SH CH3
41
SK CH3I - KI
c) H3C
1. NaH 2. CS2 3. CH3I
CH3 H3C
OH CH3
S
H3C S CH3 O CH3
CH3
S HO
S
H3C
CH3
CH3
H Me
t-Bu
CH3
Et
H
H
H3C CH3
∆T
+ CSO + CH3SH
H3C CH3
CH3
d) H3C CH3 N O
120 oC
CH3 HO N CH3
+
e) CH3
H3C H3C
N
H3C
H2O2
CH3
N O H3C CH3
CH3
150 oC - (CH3)2NOH
CH3
CH3 +
H3C
f) CH3
CH3 + CH3COOH
O
O CH3
400 oC
CH3 CH3
10. Řešení:
H3C
H3C
b)
a) CH3
OH
H3C
Cl
H3PO4
H3C
O
CH3
CH2
120 oC
c) Br
Br2
CH3 OK CH3
2 ekv. H3C
Br d) CH3 N CH3
H3C H3C
CH3I
H3C
H3C H3C
CH3
N
CH3 I
CH3
KOH ∆T
CH3
H3C H3C
+ CH3
CH3 N H3C CH3
e) NH2 H3C
CH3
I
CH3I H3C
N(CH3)3 CH3
42
H3C
ONa ∆T
H3C
CH2 + N(CH3)3
f) H N
H3C 2 ekv. CH3I
N
CH3
I
CH3 N CH3
NaOH ∆T
g)
O
H3C
N
CH3
O
O
H
O N
Cl H3C
H3C
CH3 CH3
CH3 120 oC
H2C CH2 +
HO N CH3
11. Produktem hydrolýzy 2-Chlor-2-methylpropanu není pouze v zadání zmiňovaný alkohol, spolu se substitucí může probíhat eliminace HCl. Z tabulky na straně 32 vyplývá, že terciární substrát může reagovat pouze ve smyslu mechanismu SN 1, kdežto eliminace může probíhat minomolekulárním i bimolekulárním mechanismem, v závislosti na koncentraci a síle báze. Proto množství produktu substituce neroste s rostoucí koncentrací zásady, kdežto výchozí látky začíná rychleji ubývat díky přibývajícímu podílu E2. H3C
CH3 OH CH3
SN1 v=k1*[RCl]
H3C
CH3 Cl CH3
E1 + E2 v=k1*[RCl] v=k2*[RCl]*[OH-]
CH3 H3C
12. Řešení: H3C
H3C
H
E2 - HBr
Br
13. Příčinou nižší reaktivity isobutylbomidu v SN 2 je větší sterická zábrana příchodu nukleofilu k atomu uhlíku vazby C–Br (methylová skupina u bromethanu × isopropylová skupina u isobutylbromidu). Odštěpování protonu během eliminace není natolik citlivé na sterické faktory jako reakce SN 2, proto za daných podmínek převládá u isobutylbromidu eliminační reakce. Lze předpokládat, že vhodnou změnou podmínek, například zvýšením teploty, by také u bromethanu došlo ke zvýšení podílu eliminace. EtO H H3C H3C
Br
EtO
43
14. Řešení: Br Br 2 ekv. NaNH2
Br2
C C H
- 2 NaBr - 2 NH3
1 ekv. NaNH2 - NH3
Br C C
Na
C C
- NaBr
15. Pro přípravu Z -alkenů je velice vhodná parciální hydrogenace alkynů s využitím Lindlarova katalyzátoru. Vhodně substituovaný alkyn lze připravit z acetylenu (ethynu) postupnými deprotonacemi a reakcemi s vhudnými alkylhalogenidy:
H C C H
Na
1 ekv. NaNH2 - NH3
H C C
n-C13H27Br - NaBr
C C C8H17
n-C8H17Br - NaBr
Na
C13H27 C C C8H17
1 ekv. NaNH2 - NH3
H C C C8H17
C13H27
H2
C8H17
O
Lindlaruv kat.
H
H
16. Řešení: (a) Reakce probíhá iontovým mechanismem, ukazuje na to nulový vliv kyslíku, který je lapačem radikálů, na průběh a výsledek reakce. Podobně distribuce isotopu 14 C v produktu ukazuje na iontový mechanismus (viz níže). (b) Pozice isotopu uhlíku H3C
* + Cl2
H3C
0 oC - HCl
14 C Cl
je označena hvězdičkou. O
O
*
1. O3 2. redukce
H3C
Cl
*
CH3 +
H
H
(c) Prvním krokem adice chloru na dvojnou vazbu je vznik chloroniového kationtu, který však může přemykovat na karbokation v případě, že alespoň jeden z atomů uhlíku dvojné vazby nese větší počet elektrondonorních skupin. Cl H3C
H3C
+ Cl2
H3C
H3C
44
Cl
H H H C
Cl
H3C
Cl
Z atomů uhlíku vázaných bezprostředně poutaných ke kladně nabitému atomu uhlíku může dojít k odtržení H+ , podobně jako v mechanismu eliminace E1. Bází je v tomto případě chloridový aniont. Tento mechanismus také znamená, že atom uhlíku CH2 skupiny bude vždy totožný s atomem skupiny CH2 Cl produktu, což je v souladu se zjištěným osudem radioaktivního isotopu uhlíku během reakce. H H H C
Cl
H3C
Cl
H2C + HCl H3C
Cl
Pokud by probíhala radikálovým mechanismem, vnikal by radikál konjugovaný radikál, který by reakcí s chlorem poskytl produkt, v němž by byl isotop 14 C rozdělen rovnoměrně mezi CH2 Cl skupinu a CH3 skupinu. H3C H3C
H2C * +
Cl
* - HCl
H3C
* CH 2 H3C
45
Cl2 - Cl
Cl * H3C
+ H3C
* Cl
3. Akoholy, fenoly, ethery Kyselost alkoholů a fenolů: H
O
R O H
Ar O H
R S H
Ar S H
pKa 16-18
pKa ~ 10
pKa ~ 10
pKa ~ 6
H
pKa 15,74
Reaktivita alkoholů • Protonací kyslíku vzniká dobře odstupující skupina, může proběhnout eliminace, nukleofilní substituce (platí i pro interakci s Lewisovou kyselinou). R2 R1 O H
H R O H
• Převedením alkoholu na ester silné kyseliny dochází k přeměně OH skupiny na dobře odstupující skupinu, může proběhnout eliminace, nukleofilní substituce.
R OH
+
O Cl S CH3 O
O R O S CH3 O
+
H Cl
• Deprotonací vzniká alkoholát (silná báze a nukleofil ), fenolát nebo thiolát (velmi dobré nukleofily).
R O
• Relativně stabilní radikály (ale také kationy) v α-pozici vůči OH nebo OR skupině (místo oxidace kyslíkem, halogenace . . . ). R1
R O R2
46
O H
• Napětí kruhu u epoxidů vede ke snadnému otevírání cyklu i bez potřeby aktivace kyslíku kyselinou (R–O− je odstupující skupinou!). Místo ataku Nu se liší za kyselé aktivace a bez ní. SN2
O
O
trans
H3C
H3C
Nu
Nu
V případě, že dochází k otevírání epoxidu nukleofilem bez kyselé aktivace atomu kyslíku, napadá nukleofil přednostně méně substituovaný atom uhlíku epoxidu. Nukleofil napadá méně substituovaný atom uhlíku i za kyselé katalýzy, když nemůže ani na jednom atomu uhlíku vzniknout stabilní karbokation. Pokud odstoupením protonovaného atomu kyslíku může vzniknout na jednom atomu uhlíku stabilní kation, bude tento atom přednostně napadán nukleofilem, reakce bude ale probíhat jako SN 2. H O
O H3C
H3C
Nu
H H3C O H3C
Nu
Nu
• Primární a sekundární alkoholy lze oxidovat: -2 e-
R
R
OH
O +2
e-
H
-2 e-
R
+2 e-
HO
O
Příklady: 1. Seřaďte následující alkoholy podle jejich kyselosti! CH3 H3C C OH CH3
OH H2O
CH3CH2OH
NO2
OH
CH3OH
H3C
CH3
OH
OH OH H3C
O2N
O2N
O
NO2
2. Jak byste jednoduše oddělili ze směsi následující benzylalkoholy? OH HO
47
OH
3. Navrhněte jednoduchý test, kterým byste odlišili následující dvojice látek: (a) Dialkylether a alkan. (b) Dialkylether a alken. (c) Dialkylether a primární alkohol. 4. Doplňte reakce, kterými lze připravit alkoholy! a)
O
O Cl
H3C
+
c)
?
?
OH
H3C d)
O H3C
b) OH
H3C
CH3
e)
f) ?
1. NaBH4 2. H2O
OH
CH3 H3C CH3
?
OH H3C
CH3
HO
OH
H3C
CH3
?
H3C
CH3
1. LiAlH4 2. H2O
OH
?
H3C
?
O H3C
1. Hg(NO3)2 / H2O
?
2. NaBH4 / OH-
5. Pro přípravu alkoholů se často používají organokovová činidla, doplňte reakce! a)
O OH
MgBr
1. ? 2. H2O
1.
H
H
?
CH3
?
2. H2O
O
b)
OH
MgBr
1. ? 2. H2O
1.
H
2. H2O
6. Doplňte reakční schémata! Látky B a D jsou isomery, jaký je mezi nimi vztah? OH CH3
H3C OH H3C
CH3
NaH
CH3SO2Cl Pyridin
48
A
CH3I
B
C
CH3ONa
D
7. Napište podrobné mechanismy následujících reakcí!
a) 2 H3C
H2SO4
OH
H3C
O
+
CH3
H2O
b) HO H3C H3C c)
OH CH3 CH3
CH3 O
H2SO4
H2O
+
H3C CH3 CH3
CH3
CH3
H2SO4
CH3 OH
+
H2O
CH3
d)
e)
OH
H3C
POCl3 Pyridin
HO
NaOH - NaCl
Cl
O H3C
8. Doplňte produkty reakcí! a)
b) H3C
POCl3
OH
?
POCl3
OH
Pyridin
?
Pyridin
c) SO2Cl2 nebo Cl2
HI
?
∆T
?
hν
O
d) H3C OH
BF3
+ CH2-N2
?
e) H3C
SO3H
A
+ PCl5
O
Ethanol
Na C
B
Pyridin
9. Doplňte produkty reakcí epoxidů: a) +
H3C
?
H3C
H3C O H3C
H/H MeO MeO N
O 1. PhMgBr 2. H2O
a ?
b)
?
?
1. LiAlH4 2. H2O
NH3
49
?
?
10. Doplňte produkty oxidace alkoholů!
a)
OH
H2CrO4 / H+
?
H2O, Aceton N H
b) ?
H2CrO4 / H+
PCC Suchý CH2Cl2
OH
O O Cr Cl O
PCC = Pyridinium chlorochromate
?
H2O, Aceton
11. Jak byste provedli následující syntetickou transformaci, která se užívá při syntéze biologicky aktivního (S )-ibuprofenu? H CH3
CH3
H3C
OH
CH3
H3C
H CN
H3C
12. Grignardova činidla reagují s oxiranem i s oxetanem (tříčlenným a čtyřčlenným cyklickým etherem), za vzniku primárního alkoholu. Který z cyklických etherů bude reaktivnější? 13. Zahříváním fenyl(methyl)etheru (anisolu) s LiI v N,N -dimethylformamidu (DMF) vzniká jodmethan a fenolát lithný. Navrhněte mechanismus této reakce!
50
