Pevné lékové formy. Výroba prášků. Distribuce velikosti částic. Prášek. » I. Sypké lékové formy

„UNIVERZITA 3. VĚKU – U3V” FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE 2009 - 2010“

Doc. Ing. Petr Z{mostný, Ph.D. 1996 – VŠCHT Praha 2000 – Ph.D. v oboru Organick{ technologie 2007 – habilitace v oboru Organick{ technologie

Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem Doc. Ing. Petr Zámostný, Ph.D.

VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA

Vyučované předměty: − Bezpečnost chemických výrob − Chemické reaktory − Internetové publikov{ní − Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Odborné zaměření: − Matematické modelov{ní a optimalizace chemických a farmaceutických procesů − Pyrolýzní, plynov{ a kapalinov{ chromatografie − Zpracov{ní experiment{lních dat U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

Pevné lékové formy »

I. Sypké lékové formy

Výroba prášků LÉČIVÉ LÁTKY Mohou být prekursory vyšších lékových forem

» prášky » zrněné prášky (granuláty)

» II. Tablety » III. Tobolky a mikroformy » IV. Jiné kusové lékové formy

homogenizace

POMOCNÉ LÁTKY

kontrola

mletí, třídění

PRÁŠEK

ŠTÍTKY SKLÁDAČKY PŘÍBALOVÉ INFORMACE

adjustace

PRÁŠEK (léčivý přípravek)

U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Prášek

Distribuce velikosti částic

» Sypká hmota = zvláštní stav hmoty » Loţe prášku

» Určuje s jak často jsou jednotlivé velikosti částic zastoupeny ve vzorku

» v různých aspektech se chová podobně jako kapaliny nebo pevné látky » řada charakteristik nemá stavové chování (závisí na procesu)

» Přesýpací hodiny » Naplněné kapalinou » průtok je závislý na výšce sloupce kapaliny

» Důleţitá, protoţe různě velké částice se různě chovají » např. rychlost rozpouštění

» Naplněné pískem » rychlost sypání je přibliţně konstantní, závislá na průměru otvoru


» Často lékopisně předepsaná charakteristika pro surovinu nebo produkt U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

1

Měření DVČ

Měření DVČ

» Sítová analýza

» Mikroskopie

» měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s klesajícím rozměrem ok

» optická nebo SE (skenovací elektronová) » vyhodnocení nejlépe pomocí software pro analýzu obrazu » omezení » kvalita (kontrast) obrazu » chybějící rozměr velikosti (obtíţné odlišení kuliček a destiček)



Měření DVČ

Hodnocení kvality prášků

» Sedimentace

» Základní kritéria

» rozdělení částic do frakcí podle rychlosti usazování

» Další sloţitější přístrojové metody - difraktometrie

» » » » »

totoţnost čistota mnoţství mikroorganizmů senzorické hodnocení obsahová a hmotnostní stejnoměrnost » (pouze u dělených dávek)

» Velikost částic » stanoví se sítovou analýzou

» Sterilita » zkouška se provádí, je-li přípravek označen jako sterilní



Mísení prášků

Mísení je reverzibilní proces

» Definice » Operace při které se na dvě nebo více oddělených sloţek působí tak, aby se dostaly do stavu, kdy kaţdá částice jedné sloţky je co moţná nejblíţe nějaké částici všech ostatních sloţek

míchání, mísení (mixing, blending)

» Hlavní cíl » Dosáhnout uniformity směsi » uniformita výrobků z této směsi


rozdruţování, segregace (demixing, segregation)


2

Spontánnost mísení

Uspořádání směsí

» Pozitivní » samovolné, probíhá bez vnějších sil » např. difuzní promíchání plynů v nádobě

» Negativní » samovolně probíhá segregace, bez vnějšího působení dojde k oddělení sloţek » např. usazování suspenzí

» Neutrální » bez vnějšího působení nedochází k míchání ani segregaci » např. směs prášků

dokonale oddělená směs

dokonale smísená (uspořádaná) směs



Mísení prášků

Mísení prášků

» Mechanismy mísení

» Rotační mísiče

náhodná směs „pravděpodobnost, ţe v libovolném bodě směsi nalezneme částici nějaké sloţky je rovná zastoupení dané sloţky ve směsi“

» konvekce » relativní pohyb skupin částic vůči jiným a) skupinám » tzv. makroskopické mísení,

» disperze

b)

» rotující nádoby s vestavbami » frekvence otáčení 5 – 30 min-1

» pohyb jednotlivých částic vůči toku částic » tzv. mikromísení,

c)



Mísení sypkých látek

Mísení sypkých látek

» Konvekční mísiče

vertikální míchadlo

orbitální míchadlo

» statická nádoba s dopravníkem » vhodné pro aglomerující směsi » obtíţné čištění


» Fluidní mísiče horizontální míchadlo

s tryskající vrstvou s proudem vzduchu

» velmi rychlé míchání » moţnost kombinovaného zařízení s jiným procesem » sušení, granulace

» vhodné pro tekoucí a mírně kohezní prášky » nebezpečí segregace U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

3

Mechanismy segregace

Měření tokových vlastností prášků

» Prosévání

» Sypný úhel (úhel přirozené sklonitelnosti)

» Fluidizace

» velký úhel = špatná tokovost

» Měření času sypání látky standardní nálevkou (lékopisná metoda) U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Reálné sypné úhly

Příklad poruchy toku prášku stagnantní



Úprava velikosti částic

Snížení velikosti částic

» Důvody pro sníţení velikosti částic

» Procesy rozmělňování podle vstupujících částic

» moţnost přesnějšího dávkování » zvýšení specifického povrchu » rychlejší rozpouštění, sušení

» někdy lepší tokové vlastnosti, lisovatelnost

» » » »

Hrubé d = 20 – 100 cm (drtiče, řezačky) Střední d = 2 – 20 cm (mlýny, struhačky) Jemné d = 0,3 – 2 cm (mlýny) Velmi jemné (koloidní mlýny)

» Zvýšení velikosti částic » sníţení stlačitelnosti » zlepšení tokových vlastností » fixace homogenity u sypkých směsí


» Rozmělňování » Proces s velmi neefektivním vyuţitím energie


4

Griffithova teorie

Mechanismy rozmělňování

» V namáhaném tělese se akumuluje energie (deformační energie, deformační práce) » Deformační energie není rozloţena homogenně

» Namáhání mezi dvěma povrchy

» Koncentruje se na poruchy ve struktuře materiálu, krystalu

» Fragmentace probíhá šířením poruch (mikrotrhlin v materiálu) » Spotřeba energie (a tím i potřebná doba mletí) výrazně roste s klesajícím rozměrem částic

» částice – částice nebo částice – povrch zařízení » nízké rychlosti 0,01 – 10 m.s-1 » drcení doprovázené otěrem



Mechanismy rozmělňování

Čelisťový drtič

» Namáhání nárazem na povrch » částice – částice nebo částice – povrch zařízení » vysoké rychlosti 10 – 200 m.s-1 » nárazová fragmentace doprovázená otěrem

» Namáhání působením nosného média



Kuželový drtič

Kladivový mlýn

» Velmi univerzální podle typu kladiv » Produkuje „ostré“ částice (výrazné hrany) U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


5

FitzMill® Comminutor mlýn na principu kladivového mlýnu pro farmacii

Kolíkový mlýn



Kulový mlýn

Válcový mlýn

vc

gr



Koloidní mlýn

Perlový (pískový) mlýn

» Koloidní mlýn

» Mletí ve formě suspenze (slurry) » Mletí probíhá roztíráním materiálu v loţi písku, kuliček, atp.

» pracuje za mokra » velmi jemné mletí » úzká distribuce velikosti částic v produktu



6

Fluidní mlýn (mikronizér)

Zvyšování velikosti částic

» Sráţky částic uvedených do vysoké rychlosti

» Omezení prašnosti, prachového podílu » Zlepšení tokových vlastností » Úprava sypné hmotnosti » Zlepšení tabletovatelnosti » Fixace homogenity » Zvyšováním velikosti částic se vyrábějí » zrněné prášky » meziprodukty k výrobě tablet a tobolek



Zvýšení velikosti částic

Vlhká granulace: princip

» Vlhká granulace (v mixérech)

Postřik

Zvlhčování

Sušení

» High-shear (mixer) wet granulation

» Fluidní (vlhká) granulace » Fluidized-bed granulation

» Kompaktace (suchá granulace) » (Extrudace) » (Lisování tablet) » (Peletizace)

Výroba PLF


Růst velikosti granulí

vlhčivo + pojivo

prášek

kapalinové můstky

pevné můstky

Mechanické míchání směsi U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

Pojiva (Binding agents, Granulating agents) » Škrob (5 – 25 %) » historicky pouţívané pojivo, nesnadné pouţití

» Předţelovaný škrob (0,1 – 0,5 %) » rozpustný ve studené vodě » omezeně moţno přimíchávat do prášku a pouze vlhčit

» Další přírodní pojiva » Arabská guma, kys. alginová, algináty » Ţelatina » Glukóza U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


7

Pojiva (Binding agents, Granulating agents)

Granulátor

» Pojiva přimíchávaná do prášku » Polyvinylpyrrolidon (PVP, 2 – 8 %)

postřik vlhčivem

» Hygroskopický, při vysokých polymerních stupních disoluční problémy

» Methylcelulóza (MC, 1 – 5 %)

sekací nůţ (chopper)

» Botná a rozpustná ve studené vodě, obdoba škrobu, pevnější, vhodná pro rozpustné kompozice

» Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, 2 – 8 %) » Soli karboxymethylcelulózy (CMC, 1 – 5 %) » Ethylcelulóza (EC, 1 – 5 % v EtOH)

hnětač (impeller)

» Snadný rozpad, horší disoluce U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Vliv množství pojiva na aglomeraci

Vliv množství pojiva na aglomeraci

» a) kyvadlové můstky » pendular bridges » adhezní síly způsobené povrchovým napětím

» b) lanovité můstky » funicular bridges

» c) kapilární spojení » capillary bridges » „kapilární sání“ dovnitř částice

» d) kapka, suspenze » droplet, suspension U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Řízení vlhké granulace

Fluidní granulace: princip

» Cíl

Postřik

Zvlhčování

Sušení

» dosaţení optimálního zgranulování směsi

» Zabránit » přegranulování směsi

» Hlavní ukazatel » příkon hlavního míchadla

» Nezbytné podmínky » vhodné mnoţství vlhčiva U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

vlhčivo + pojivo

prášek

kapalinové můstky

pevné můstky

Fluidní míchání směsi U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem

8

Fluidní granulace

Porovnání granulátů

» Vsádkové fluidní granulátory

» Vlhká granulace

» s horním postřikem » se spodním postřikem

» » » »

Kompaktní Vyšší sypná hustota Málo hygroskopický Široká distribuce velikosti

» Fluidní granulace » Vynikající rozpustnost » Niţší sypná hustota » Volitelná distribuce velikosti granulí



Kompaktace

Zařízení pro kompaktaci

» Kategorie materiálů » objemově kompaktovatelné » kompaktovatelné s fragmentací » neformovatelné (sklo, písek)



Produkty kompaktace

Hodnocení kvality zrněných prášků » Základní hodnocení stejné jako u prášků » Navíc: » Zkouška rozpadavosti » Zkouška disoluce



9

Přístroj na zkoušku rozpadavosti    

    

pevný závěsný košík se 6 skleněnými trubicemi dolní otvor uzavřen síťkou z nerezového drátu velikost ok 2 mm košík umístěn v kádince o objemu 1000 ml, naplněné zkušební kapalinou teplota 36 až 38 °C košík je zavěšen na kovové tyčce mechanické zařízení zajišťuje vertikální pohyb 28 až 32 zdvihů/min. rozměry na výkresu v mm


(Granulace) / Extrudace / Sféronizace (proces firmy Glatt)

Extrudace » Vytlačování plastického materiálu přes štěrbinu » tavenina » sypká hmota s pojivem


Sféronizace granulí

» Hladký povrch = další zlepšení tokových vlastností » Redukce prašnosti a obsaţených prachových podílů U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Sféronizace granulátu

Potahování práškem

» Stejnoměrná velikost částic » Dobré rozpouštěcí a dispergační vlastnosti » Zlepšení optické přitaţlivosti produktu

» Moţnost tvorby vrstvené struktury pro řízené uvolňování API



10

Vrstvená struktura pro CR

Sféronizace



Extrudace ve farmacii PLF extrudací z taveniny

» Alternativa k postupu granulace – lisování tablet » Důvody pro » odpadá granulace, sušení » zvláštní vlastnosti » vzhled preparátu

Excipienty pro extrudaci » Nízký bod tání » Polyethylenglykol » b.t. ~ 35 – 60 °C » problém s teplotní stabilitou lékové formy

» Obvyklý bod tání » Polyvinylpyrrolidon

» Důvody proti

» b.t. ~ 90 – 180 °C » rychlé zpracování, jen pro určité API

» zvýšená procesní teplota » zvláštní excipienty » rozpustnost » termoplasticita U3V -Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem


Zlepšení biodostupnosti nerozpustných API

Tablety

» Rozptýlení nerozpustné API v polymerní matrici v tavenině » rozpuštění » dispergace

 tuhé      


mechanicky pevné přípravky jedna nebo více léčivých látek určeny k perorálnímu podávání polykají se celé žvýkají rozpouštějí nebo dispergují ve vodě ponechají se rozpouštět v ústech


11

Tabletovací stroje

Výroba tablet GRANULÁT

POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla)

LÉČIVÉ LÁTKY

homogenizace tabletování z granulátu

POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla

homogenizace TABLETOVINA



Základní části:   



přímé tabletování

matrice (forma) 2 razidla (spodní a horní) plnicí botka (spodní část násypky)

Průběh lisování: 1- naplněná matrice 2 - lisování 3 - vysunutí hotové tablety 4 - odsunutí tablety a plnění matrice   

kontrola lisování TABLETY

kontrola, plnění, adjustace kontrola

TABLETY (léčivý přípravek)



Faktory ovlivňující lisovatelnost

Tabletovací stroje 

excentrický - pevný stůl, pohyblivá botka  rotační - pohyblivý stůl (otáčení kolem svislé osy), pevná botka 

Excentrický

Krystalický tvar:  lisovatelnost dobrá: izometrický tvar, soustava krychlová  lisovatelnost špatná: soustava jednoklonná, kosočtverečná, jehličkovité a šupinkovité krystaly  Velikost částic a zrn  optimum: 0,25 - 0,30 mm, obsah prachu nejvýše 5 - 10 %  lépe se tabletují malé částice, tablety se ale pomalu rozpadají 

Druhy: Rotační



Pórovitost  potíže - pórovitý granulát (obsah vzduchu; fluidní granulace)

 Teplota  

tání nízká - plastická deformace při nízkých tlacích, lepení nižší než 75 °C - přidat pojiva, která teplotu tání zvýší

 Vlhkost   

nedostatek - víčkování nadbytek - lepení optimum - liší se případ od případu; cca 2 %



Potahované tablety

Dražé

» obal = jednovrstevný film

» obal je vícevrstevný, tvořený především cukrem

» ze syntetických vysokomolekulárních látek nebo z derivátů celulózy » nanáší se roztok (vodný), příp. disperze


» nanáší se postupně suspenze, jejímţ základem je roztok sacharózy (sirup) » sirup obsahuje mastek, oxid titaničitý aj.


12

Přístroj na zkoušení pevnosti v tlaku

Hodnocení kvality tablet » Základní kritéria » Pevnost a oděr tablet » Zkouška rozpadavosti

 dvě

proti sobě postavené čelisti se pohybuje směrem k druhé a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu  přístroj je kalibrován s přesností na 1 N  hodnotí se pevnost ve směru radiálním i axiálním  zkouška se provádí s 10 tabletami  jedna

» Zkouška disoluce

 rovné



Přístroj pro hodnocení oděru neobalených tablet

Přístroj na stanovení disoluce metodou s míchadly a s košíčky  nádoba

   

objemu 1000 ml naplněná zkušební tekutinou  umístěna ve vodní lázni  vytemperována na 37 °C  míchadlo, příp. košíček se uvede do rotačního pohybu  ve stanovených intervalech se odebírají vzorky  stanovuje se obsah uvolněné léčivé látky

10 nebo 20 tablet se odprášených a zvážených se umístí do bubínku po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou pokud není žádná tableta rozbita či rozlomena, odstraní se z nich prach a opět se zváží (přesnost na mg) oděr - procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet (nejvýše 1 %)



Zkouška disoluce

Moderní disoluční přístroj

» měření uvolňování léčivé látky v čase » porovnání různých lékových forem

mg rozpuštěné látky

500 400 300 200 100 0 0

50

100

150

200

250

300

Čas, min



13

Pevné lékové formy. Výroba prášků. Distribuce velikosti částic. Prášek. » I. Sypké lékové formy

Recommend Documents