PERANAN HLA-G DALAM KEHAMILAN

Damianus Journal of Medicine; Vol.10 No.3 Oktober 2011: hlm. 140–148.

DAMIANUS Journal of Medicine

TINJAUAN PUSTAKA

PERANAN HLA-G DALAM KEHAMILAN Evelyn Loanda,* Indra G. Mansur**

ABSTRACT HLA-G is part of a group of non-classical HLA class Ib. This gene is located on chromosome 6. HLA-G is important for regulating the maternal immune system. In fetomaternal tolerance, HLA-G function as ligands for killer inhibitory receptors (KIR) maternal Natural Killer cells, thus inhibiting maternal immune response against the fetus. In the study LeMaoult 2004, regarding the transfection cell with HLA-G1 indicates that these cells can inhibit the proliferation of CD4+ T cells, or induces that CD4 + T cells into anergy or non-responsive in a long time. Because HLA-G inhibits Thelper, there is possibility that HLA-G affects the number of Treg at the site of implantation. Some data show that sHLA-G (soluble HLA-G) may be important as regulators of trophoblast invasion and remodeling of spiral arteries. According to the research of Goldman-Wohl et al., 1999, nine out of ten have preeclampsia placental HLA-G expression is lacking or completely absent. Or in other words the expression of HLA-G is less will lead to preeclampsia (lack of invasion). So the HLA-G contribute to the invasion of the uterus with a right (not too much, and not too little)

*

Departemen Biokimia - Kimia, Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya, Jl. Pluit Raya No. 2, Jakarta Utara 14440. **

Departemen Biologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jl. Salemba Raya No. 6, Jakarta.

Key words: HLA-G, pregnancy, feto-maternal tolerance

ABSTRAK HLA-G merupakan bagian dari kelompok HLA non klasik kelas 1b. Gen ini terletak di kromosom 6. HLA-G penting bagi pengaturan sistem imun maternal. Pada toleransi fetomaternal, fungsi HLA-G adalah sebagai ligan bagi killer inhibitory receptor (KIR) sel NAtural Killer maternal, juga menghambat respon imun maternal terhadap fetus. Pada penelitian LeMaoult 2004, mengenai sel yang ditransfeksikan HLA-G menunjukkan sel i ni dapat menghambat proliferasi sel T CD4+, atau menginduksi sel T CD4+ menjadi anergi atau tidak responsif dalam jangka panjang. Karena HLA-G1 menghambat Thelper, kemungkinan HLA-G mempengaruhi jumlah Treg pada situs implantasi. Beberapa data menunjukkan sHLA-G (soluble HLA-G) sebagai regulator dari invasi trofoblas dan remodeling arteri spiralis. Menurut penelitian Goldman-Wohl dkk tahun 1999, 9 dari 10 plasenta yang preeklamsi memiliki ekspresi HLA-G yang kurang atau sama sekali tidak ada. Atau dengan kata lain, ekspresi HLA-G yang kurang akan menyebabkan preeklamsi (kurangnya invasi). Jadi, HLA-G berperan untuk invasi uterus dengan tepat (tidak terlalu banyak dan tidak terlalu sedikit). Kata kunci: HLA-G, kehamilan, toleransi feto-maternal

PENDAHULUAN Fetus merupakan jaringan semiallogenik, separuh dari kromosomnya berasal dari ibu, sedangkan separuh lagi berasal dari ayah. Karena itu ada beberapa kondisi yang harus mendukung, agar fetus dapat ditoleransi dengan baik oleh sistem imun ibu.1 Sejak lima puluh tahun lalu, Medawar sudah memikirkan bahwa adanya toleransi imunologik selama keha-

140

milan untuk menekan respon imun ibu terhadap antigen paternal yang diekspresikan fetus. Terlebih lagi adanya 1-3% pregnancy loss yang tidak diketahui penyebabnya. Salah satu substansi yang penting dalam proses toleransi ibu terhadap fetus adalah Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G).2 HLA-G merupakan bagian dari kelompok HLA non klasik kelas Ib. HLA non klasik kelas Ib, terdiri atas

Vol. 10, No.3, Oktober 2011

Peranan HLA-G dalam kehamilan

HLA-E,G,F. Gen ini terletak di kromosom 6. HLA-G penting bagi pengaturan sistem imun ibu. Hal ini juga diperkuat bahwa pada kondisi pre-eclamsia dan recurrent spontaneous abortus (RSA), HLA-G solubel lebih sedikit dibandingkan kelompok kontrol.3 PLASENTA SEBAGAI LOKASI IMUNOREGULASI Dalam kehamilan normal, harus implantasi antara embrio dan endometrium, pada tempat kontak, endometrium dan stromanya menjadi jaringan desidua, sedangkan arteri spiralis maternal mengisi jaringan intervillus dengan darah, sehingga terbentuklah plasenta. Jaringan yang paling terlibat dalam imunoregulasi dari maternal-fetus adalah plasenta. Karena plasenta tersusun atas sel-sel maternal dan sel-sel fetus. HLA-G diekspresikan oleh trofoblas, sedangkan Fas-Ligan dihasilkan oleh sel desidua ibu. Baik HLA-G maupun Fas-Ligan memiliki peranan penting dalam toleransi fetomaternal.1 MATERNAL SIDE

uNK (Ly-49) Recidua (PDL1, IDO, FasL)

MEKANISME TOLERANSI FETOMATERNAL Beberapa mekanisme yang dapat melindungi fetus dari sistem imun ibu, yakni (1) ekspresi HLA-G pada sel trofoblas; (2) katabolisme triptofan oleh enzim Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO); (3) apoptosis sel T dan sistem komplemen; (4) peranan T regulator (Treg); dan (5) program Death Ligand (PDL1). Di antara mekanisme imun toleransi fetomaternal, HLA-G memegang peranan kunci. Pada makalah ini hanya akan dibahas lebih lanjut mengenai peranan HLA-G dalam mekanisme perlindungan fetus dari sistem imun ibu.1 GEN HLA-G Gen pengkode HLA ada di kromosom 6p21. Hanya sedikit gen ini yang ditranslasi, kebanyakan gen ini berupa pseudogen atau fragmen gen. Ekspresi gen ini terbagi atas kelas Ia (HLA-A, B, C) dan kelas Ib (HLAE, F, G). Masih ada satu kelas HLA lagi yakni kelas II(HLA D) tapi tidak ditranslasikan pada trofoblas manusia.4

Treg (PDL1, CTLA-4) Trophoblast

cell

HLA MHC Complex

(FasL, PDL1, Qa-2 (homologue of HLA-G)

HLA-A 21 32p 21 31p

Syncytiotrophoblast (IDO, FETAL SIDE

Crry)

P 21 2p

Treg (PDL1, CTLA-4) MATERNAL SIDE

HLA-C

uNK (KIR)

Cen trom ere

Residua (Treg, uNK, cells, FasL

HLA-B

Extravillous trophoblast ( HLA-G, HLA-E, HLA-C, Fast, IDO, PDL1 Column cytotrophoblast (PDL-1) Chorionic Villi comprises of s yn c yt i o t r o p h o b l a s t (Complement regulatory proteins; DAF and MCP Blood vessels, stroma

q HLA-DR

FETAL SIDE

ar m

HLA-DO

Gambar 1. Plasenta dan sel-sel yang berperan dalam toleransi fetomaternal.1

HLA-DP Human Ch rom oso me 6

Gambar 2. Gen HLA pada kromosom 6.5


141


HLA DP

DQ DR

class II

B C

class III

E

A G F

class I

Gambar 3. Gen HLA.2

Gen HLA kelas Ib memiliki sifat polimorfis yang lebih sedikit dibandingkan HLA kelas Ia. Perbedaan utamanya terletak pada glikoprotein, dimana antigen kelas Ia terletak pada membran, sedangkan kelas Ib ada yang terikat pada membran dan sebagai protein terlarut (sHLA). sHLA-G merupakan hasil dari splicing alternative dan pembelahan proteolitik. Sel trofoblas manusia mengekspresikan HLA C dan seluruh molekul HLA kelas Ib (HLA-E,F,G).2 HLA kelas Ia dan II tidak diekspresikan pada trofoblas, kecuali HLA-C yang dieskpresikan dengan lemah. Jadi sel trofoblas hanya mengekspresikan HLA-E,F,G,C. Sehingga kondisi semiallogenik dari fetus tidak akan lang-

sung berkontak dengan sistem imun ibu. Walaupun sudah tidak mengekspresikan HLA-HLA yang klasik (terhindar dari sel T sitotoksik), tetap saja ada sel NK yang harus dihindari. Ekspresi molekul HLA-G yang kuat dan sel sitotrofoblas yang invasif ditambah ekspresi HLA E dan F pada plasenta akan menghambat sel NK.2 Gen HLA G mengkode protein yang cukup berbeda dibandingkan HLA kelas I, karena ekspresinya jauh lebih terbatas. Walaupun diekspresikan sebagai protein terikat membran, tetapi selain pada sel extravillous trophoblas (EVT), ada juga pada arteri spiralis, sel endotel dari pembuluh darah fetus, sel amnion, timus, dan monosit yang distimulasi Interferon-. Protein HLA-G memiliki kemiripan 86% dengan HLA kelas I lainnya tetapi memiliki massa yang lebih rendah (37-39 kDA) karena stop kodon pada exon 6 mengakibatkan delesi sekitar 6 asam amino pada ekor sitoplasmik.6 HLA-G memiliki 7 isoform, karena ada 7 alternatif splicing dari gen HLA-G, HLAG1, G2, G3, dan G4 merupakan HLA-G yang terikat membran, sedangkan HLA G5, G6, G7 merupakan bentuk sekresi(soluble).6

Gambar 4. Isoform HLA-G .7

HLA-G DAN SITOKIN HLA-G juga dapat dimodulasi oleh sitokin tertentu, seperti yang telah kita ketahui bahwa respon Th1 dibantu oleh sel T CD4+ akan menghasilkan sitokinsitokin proinflamatori seperti interferon- (IFN-), interleukin-2 (IL-2) dan tumour necrosis factor- (TNF). Sedangkan Th2 akan mensekresikan IL-10, IL-3 dan IL-4. Sitokin Th2 akan menstimulasi sel B untuk memproduksi antibodi. Pada kehamilan sendiri perlu-

142

nya fenomena Th2, sitokin-sitokin Th2 lebih dominan. Apabila hal ini tidak terjadi komplikasi-komplikasi kehamilan seperti recurrent spontaneous abortus (RSA) dan preeklamsia dapat timbul.2,8 IL-10, salah satu sitokin dari Th2 dapat mengaktifkan ekspresi HLA-G, di sisi lain adanya HLA-G terikat membran dan SHLA-G akan menginduksi perubahan sekresi sitokin dari allo-CTL-activated peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).9



Pada kultur sel desidua, protein HLA-G dideteksi dengan flow sitometri, mikroskop imunofluoresen, dan Western blot. mRNA HLA-G dideteksi dengan RTPCR. Ekspresi HLA-G ditingkatkan oleh IL-10, IFN, dan progesteron ditambah cAMP, tetapi tidak ditingkatkan oleh IL-2. Pada manusia defisiensi IL-10 akan

menyebabkan preeklamsia, dan missed abortion. Kenyataan bahwa IL-10 memodulasi peningkatan ekspresi HLA-G pada DSC, secara tidak langsung IL-10 juga menghambat sitotoksisitas sel dNK dan sel T.10 Menurut Rajagopalan et al tahun 2005 HLA-G yang terikat pada sel NK akan mengaktifkan sejumlah

Gambar 5. Peranan Sitokin terhadap ekspresi HLA-G.10

reseptor sel NK dan sel endotel melalui reseptor KIR2DL4, dan ILT-2, GPI-anchored receptor, CD160. Ikatan HLA-G pada uNK akan memodulasi sekresi sitokin sel NK.11 PERANAN HLA-G DALAM TOLERANSI FETOMATERNAL A. HLA-G sebagai ligan bagi Killer Inhibitory Receptor (KIR) sel Natural Killer maternal Untuk mengetahui fungsi HLA-G, beberapa penelitian telah dilakukan secara in vitro, ternyata HLA-G dapat menghambat lisis sel akibat kerja dari sel NK dan sel T. Penghambatan ini dilakukan melalui interaksi lang-

sung antara HLA-G dengan killer Ig-like receptor 2 DL 4 (reseptor KIR2DL4).2 HLA-G paling banyak diekspresikan oleh trofoblas pada villus dan EVT, tetapi tidak diekspresikan oleh sinsitiotrofoblas. Selain itu juga diekspresikan dalam jumlah kecil oleh DSC. Menurut Blanco et al tahun 2008, sel desidua dari plasenta, yang merupakan jaringan maternal yang paling dekat dengan trofoblas berperan dalam hubungan imunologis fetus dengan maternal. Sel-sel stroma desidua (DSC) adalah komponen selular utama dari desidua. Sel-sel ini terdiri dari kelompok yang berbeda yang sampai saat ini asalnya tidak diketahui.


143


Gambar 6. Peranan HLA-G dalam toleransi fetomaternal.2

Peranan DSC akan berpengaruh terhadap kehamilan baik mengarah ke abortus ataupun kehamilan normal.9 Walaupun hanya sedikit tetapi peranan HLA-G pada DSC penting, selain itu ekspresinya dapat dimodulasi oleh sitokin dan desidualisasi. Potensi sitotoksik natural killer desidua (dNK) dihambat oleh ligan dari HLAG yang terikat pada killer inhibitor receptor (KIR) dari dNK. Potensi sitotoksik dari sel NK melawan trofoblas dihambat oleh terikatnya KIR terhadap HLA-G. Selain diekspresikan oleh trofoblas, HLA-G juga diekspresikan dalam konsentrasi rendah oleh jaringan lain. Hal ini berhubungan dengan imunotoleran. HLA-G dapat melakukan fungsi penghambatan imun melalui 3 jenis reseptor, yaitu ILT2, ILT4, KIR2DL4.9 HLA-G yang diekspresikan oleh ekstravillous trofoblas (EVT) memainkan peranan penting dalam toleransi fetomaternal. HLA-G pada EVT akan terikat pada KIR sel dNK dan sel T, sehingga potensi sitotoksisitas terhadap jaringan fetus dihambat. Sedangkan HLA-G pada DSC meningkatkan mekanisme inhibisi sel sitotoksik ini. Jadi dalam mekanisme ini HLA-G akan memberikan proteksi terhadap jaringan fetus. Dalam penelitian Emmer et al tahun 2002 menunjukkan bahwa protein HLA-G diekspresikan pada permukaan sel dari EVT baik pada abortus berulang dan kehamilan ektopik. Jadi abnormalitas kehamilan bisa disebabkan oleh hal lain, selain HLA-G.7 144

B.

HLA-G mempengaruhi jumlah sel T CD4+

Karena HLA-G menghambat Thelper, kemungkinan HLA-G mempengaruhi jumlah Treg pada situs implantasi. Pada penelitian LeMaoult tahun 2004, mengenai sel yang ditransfeksikan HLA-G1 menunjukkan bahwa sel ini dapat menghambat proliferasi sel T CD4+, molekul HLA-G1 mungkin memberikan sinyal non-antigenik sehingga memberikan sinyal inhibisi atau proapoptosis bagi sel T CD4+, ataupun menginduksi agar sel T CD4+ menjadi anergi atau tidak responsif dalam jangka panjang.14 HLA-G1+ APCs yang digunakan sebagai sel stimulator menghambat respon alloproliferatif dari PMBC dan sel T CD4+. Padahal dalam respon imun interaksi APC dan sel T CD4+ sangat penting, untuk akan mengarahkan aktivasi dan proliferasi dari sel T CD4+. Sehingga inhibisi ini akan mengarah pada penekanan respon imun dan mengganggu generasi CTL. Anehnya tidak ada ILT2 yang terdeteksi pada permukaan sel T CD4+, padahal selama ini diketahui bahwa ILT2 adalah satu-satunya reseptor HLA-G pada sel T CD4+.14 Hal ini mungkin mengindikasikan adanya reseptor lain pada sel T CD4+, atau HLA-G1 memiliki efek pada APC melalui reseptor APC. Sesungguhnya pada model murin, bahwa melalui reseptor ILT4, HLA-G akan



Gambar 7. Reseptor pada HLA-G.12

Gambar 8. Status imun pada wanita RSA dan wanita hamil normal.13

menghambat maturasi APC sehingga respon imun selular menurun. Pada sistem ini, mungkin HLA-G1 juga berperan demikian, dimana kemampuan APC merangsang sel T CD4+ dihambat, sehingga proliferasi sel T CD4+ dihambat.14

sHLA-G1 menginduksi apoptosis dari sel NK dan sel T. sHLA-G1 akan berpengaruh pada sel T CD8+ tanpa melalui HLA-G1 APC. Menurut penelitian Le Maoult sel T CD4+ yang disensitisasi dengan HLA-G1 APC selama 12 jam, mengalami penurunan kapabilitas terha-


145


dap stimulasi allogenik sebanyak 19-35%. Setelah 9 hari bahkan dapat berkurang 35-55%. Hal ini menunjukkan bahwa HLA-G1 APC tidak hanya berperan sebagai inhibitor aktivasi sel T CD4+.14 Maturasi sel T CD4+, disensitisasi oleh APC HLA-G1 selama 12 jam memiliki fungsi supresif yang lebih sedikit atau tidak ada. Tetapi apabila telah disensitisasi selama 9 hari, APC HLA-G1 akan menghambat respon allogenik dari sel T CD4+. Hal ini menunjukkan bahwa stimulasi sel T CD 4+ oleh HLA-G1 akan menginduksi diferensiasi sel T menjadi sel immunosupresif. Mekanisme pasti hal ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut.14 Rekombinan sHLA-G yang dikultur bersama dengan IL-15 menstimulasi sel-sel mononuklear uterus, menginhibisi proliferasi sel T CD4+, tetapi interferondan TNF yang diproduksi oleh sel NK meningkat. sHLAG tidak mempengaruhi sifat alamiah sitolotik dari sel mononuklear uterus, tetapi menekan aktibitas fungsional dari sel NK dan menghambat NK cell-mediated cytotoxixity. Rekombinan sHLA-G meningkatkan produksi TGF-1 dengan mengaktifkan APC.6 C.

Peranan HLA-G dalam invasi trofoblas

Menurut Anin et al, tahun 2004, invasi trofoblas yang kurang pada uterus akan menimbulkan gangguan kehamilan seperti keguguran, preeklamsia, IUGR,

sedangkan invasi yang berlebihan dapat menyebabkan plasenta akreta atau penyakit trofoblastik.15 Ekspresi HLA-G baik pada endovaskular dan EVT interstitial meningkat sewaktu bermigrasi ke vaskular. Dalam penelitian in vitro, sHLA-G akan menginduksi apoptosis pada sel endotel, sel NK, dan CTL yang alloreaktif. HLA-G5 juga ditemukan menghambat pembentukan growth factor-induced capillary secara in vitro.15 EVT akan membuat arteri uterina maternal mengalami remodelling sehingga memiliki diameter yang lebih besar dan low-resistance. Hal ini diikuti oleh hilangnya lamina elastika interna dan musculo elastik media, dekomposisi dari material fibrinoid. Pada penelitian McCormick et al tahun 2009 menunjukkan bahwa sHLA-G memodulasi motilitas dan invasi dari EVT. Berbeda dengan efek sHLA-G pada sel endotel, ternyata EVT resisten terhadap apoptosis yang diinduksi oleh sHLA-G. Sedangkan pada cell line yang diberikan sHLA-G berlebihan terjadi hambatan terhadap Human Growth Factor (HGF). HGF akan menginduksi invasi trofoblas. Jadi sHLA-G menghambat invasi berlebihan. Data-data mereka menunjukkan bahwa sHLA-G mungkin penting sebagai regulator dari invasi trofoblas dan remodelling arteri spiralis.15 Menurut penelitian Goldman-Wohl et al tahun 1999 sembilan dari sepuluh plasenta yang preeklamsia me-

fetal blood vessel s yn c yt iot rop hoblast HLA-G negative trophoblast

HLA-G positive trophoblast

NK cell trophoblast tysis

spiral artery

Pre-eclampsia

Normal Gambar 9. Invasi trofoblas normal dan pada preeklamsia.16

miliki ekspresi HLA-G yang kurang atau sama sekali tidak ada. Atau dengan kata lain ekspresi HLA-G yang kurang akan menyebabkan preeklamsia (kurangnya invasi). Jadi HLA-G berperan untuk invasi uterus dengan tepat (tidak terlalu banyak, dan tidak terlalu sedikit).16

146

D.

Aplikasi klinis

HLA-G dapat diaplikasikan untuk diagnosis dan terapi, karena ekspresi dari HLA-G meminkan peranan penting dalam perkembangan kehamilan. Ternyata individu yang hamil dan tidak mengalami fetal loss, memiliki saudara



HLA-G positif dibandingkan pasien yang tidak mengandung, Hal ini menunjukkan adanya protein dan mRNA dari HLA-G dari oosit sampai sadium blastosit. Pada mencit yang diberikan Qa-2(HLA-G homolog) ternyata mengalami perkembangan embrio yang lebih cepat dan implantasi yang lebih baik.6 Pada manusia, hilangnya sHLA-G dari kultur embrio (dalam proses IVD) akan mengurangi perkembangan embrio dan tingkat kehamilan. Semua pasien yang menjadi hamil akibat IVF, memiliki konsentrasi sHLAG > 2 U/ml pada kultur embrionya sebelum ditransfer, sedangkan pada konsentrasi < 2 U/ ml tidak ada yang menjadi hamil.6 Mutasi dari gen HLA-G juga dapat dianalisis untuk pasien yang mengalami keguguran berulang. Jadi HLAG dapat menjadi bahan diagnostik untuk infertilitas akibat sistem imun, sebagai bahan terapeutik untuk meningkatkan keberhasilan IVF (meningkatkan perkembangan embrio, seleksi embrio yang ditransfer untuk mengurangi risiko kehamilan multiple dan meningkatkan keberhasilan implantasi). Lebih jauh lagi HLA-G dapat menjadi marker bagi situasi patologis dalam reproduksi.6 KESIMPULAN HLA-G merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari proses kehamilan. Sifatnya yang unik dengan sedikit polimorfisme, menyebabkan HLA ini berbeda dengan HLA klasik yang justru dapat menyebabkan sitolitik dari sel. HLA-G juga memiliki 7 isoform yang berbeda. Saat ini banyak diteliti mengenai sHLA-G yang ternyata juga berperan penting dalam invasi trofoblas. Karena itu HLA-G merupakan bagian yang sangat penting dalam mekanisme toleransi fetomaternal, kelainan pada HLA-G akan menyebabkan timbulnya gangguan-gangguan pada kehamilan, seperti abortus, preeklamsia, plasenta akreta, IUGR, abruptio plasenta, dan mungkin masih banyak kelainan lainnya yang belum terungkap. Beberapa fungsi HLA-G telah diuraikan pada makalah ini, secara singkat HLA-G berperan baik menghambat efek sitolitik dari sistem imun maternal, membantu proses switching sitokin dari profil sitokin Th1 yang bersifat proinflamatori menjadi Th2 yang antiinflamatori proses implantasi yang optimal (tidak berlebihan dan tidak kurang), sampai potensi HLA-G sebagai alat diagnostik dan terapi. Diharapkan penemuan-penemuan dari peranan HLAG dapat membantu mengatasi masalah-masalah ke-

hamilan dari infertilitas imunologis yang mungkin akibat pregnancy loss yang tidak disadari, abortus berulang, kelainan pada implantasi plasenta (abruptio plasentam plasenta akreta), preeklamsia, sampai IUGR. Mungkin juga bisa dipikirkan potensi HLA-G sebagai bahan untuk kontrasepsi. DAFTAR PUSTAKA 1.

Guleria I, Sayegh MH. Maternal Acceptance of the Fetus: True Human Tolerance. The Journal of Immunology, 2007, 178: 3345-51. [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http://www.jimmunol.org/content/178/6/ 3345.full

2.

Hvid TVF. HLA-G in human reproduction : aspects of genetics function and pregnancy complication. Human reproduction update. 2006;12(3):209-32. [cited: 2011 Mei 11]. Available from: http:// humupd.oxfordjournals.org/content/12/3/209.long

3.

Yie SM, Taylor RN, Clifford L. Low plasma HLA-G protein concentration in early gestation indicate the development of preeclampsia later in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2005;193:204-8.

4.

Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. HLA-G and immune tolerance in pregnancy. The FASEB Journal. 2005;19:681-93. [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http://www.fasebj.org/content/19/7/681.long

5.

Human Leukocyte antigene. [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http://psychology.wikia.com/wiki/ Human_leukocyte_antigen

6.

Roumen GS, Coulam CN. HLA-G and its role in implantataion . J Assit Reprod genet. 2007;24:28895.

7.

LeMaoult J, Carosella ED, Favier B, Freiss NR, Moreau P. Beyond the increasing complexity of the immunomodulatory HLA-G molecule.Blood. 2007;10(11). [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http:/ /bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/10/ 4862.full

8.

Emmer PM, Steegers EA, Kerstens HM, Bulten J, Nelen W L, Boer K, Joosten I. Altered phenotype of HLA-G expressing trophoblast and decidual natural killer cells in pathological pregnancies. Hum. Reprod. 2002; 17 (4): 1072-80

9.

Chaouat G, Ledee-Bataille N, Dubanchet S, Zourbas S, Sandra O. Martal J. TH1/TH2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reexamining the TH1/TH2 paradigm. Int Arch Allergy Immunol. 2004; 134:93-119. [cited : 2011 Mei 11]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15153791?dopt=Abstract

10. Blanco O, Tirado I, Muñoz-Fernández R, AbadíaMolina AC, García-Pacheco JM, Peña J, Olivares EG. Human decidual stromal cells express HLA-G Effects of cytokines and decidualization. Hum. Reprod. 2008; 23 (1): 144-52.


147


11. Sumati R, Yenan TB, Shanmuga PK, Daniel EG, Arnold M, Irma J, Eric OL. Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA-G.11 2005. Plos Biology;4(1);e9. [cited: 2011 Mei 15]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC1318474/pdf/pbio.0040009.pdf 12. Menier C, Rouas-Freiss N, Carosella ED . The HLAG non classical MHC class I molecule is expressed in cancer with poor prognosis. Implications in tumour escape from immune system and clinical applications. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2008 . [cited 2011 April 2]. Available from: http:// A t l a s G e n e t i c s O n c o l o g y. o r g / D e e p / HLAinCancerID20070.html 13. Pandey MK , Rani R, Agrawal S. An update in recurrent spontaneous abortion. 2003;272(2):95-108. [cited 2011 April 2]. Available from: http:// www.sp rin g erlin k .c o m/c o n ten t/ m5tnw4476w3u7628/

148

14. LeMaoult J, Krawice-Radanne I, Dausset J, Carosella ED. HLA-G1-expressing antigen-presenting cells induce immunosuppressive CD4+ T cells. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:7064-9. 15. McCormick J, Whitley GSJ, Bouteiller PL, Cartwright, JE. Soluble HLA-G regulates motility and invasion of the trophoblast-derived cell line SGHPL-4. Hum. Reprod. 2009;24 (6):1339-45. [cited: 2011 Mei 15]. Available from: http://humrep.oxfordjournals.org/content/24/6/1339.full 16. Goldman-Wohl DS, Ariel I, Greenfield C, HochnerCelnikier D, Cross J, Fisher S, Yagel S., Lack of human leukocyte antigen-G expression in extravillous trophoblasts is associated with pre-eclampsia. Hum. Reprod. 2000; 6 (1): 88-95. [cited : 2011 Mei 15]. Available from: http://molehr.oxfordjournals.org/content/6/ 1/88.full


PERANAN HLA-G DALAM KEHAMILAN

Recommend Documents