PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMPs) PADA PEMATANGAN SERVIKS DALAM KASUS PERSALINAN PRETERM
Pemberi Materi : Prof. Dr. dr. I Made Bakta, Sp.PD (KHOM)
TJOKORDA GDE AGUNG SUWARDEWA NIM. 109027005
PROGRAM DOKTOR PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2013
0
PERAN MATRIX METALLOPROTEINASE (MMPs) PADA PEMATANGAN SERVIKS DALAM KASUS PERSALINAN PRETERM Tjokorda Gde Agung Suwardewa
Pendahuluan Persalinan sebenarnya merupakan proses alamiah yang dialami oleh setiap wanita hamil. Dari pandangan tradisional, persalinan selalu didahului oleh adanya kontraksi uterus yang teratur diikuti oleh dilatasi serviks uteri dan pecahnya membran janin. Pada tahun-tahun belakangan ini sering timbul pertanyaan, yang mana lebih dahulu terjadi, kontraksi uterus atau perlunakan dan pemendekan serviks uteri? Normalnya persalinan terjadi setelah kehamilan aterm, yaitu pada umur kehamilan 37 minggu atau lebih. Yang menjadi masalah bila persalinan terjadi pada kehamilan preterm ( <37 minggu), yang mana akan sering terjadi peningkatan morbiditas dan mortalitas anak yang dilahirkan. Perbedaan fundamental antara persalinan aterm dan persalinan preterm dihasilkan dari perbedaan aktivasi masing-masing common pathway, yang mana pada persalinan aterm, terjadi aktivasi fisiologis, sedangkan pada persalinan preterm terjadi aktivasi patologis. Common pathway of parturition artinya setiap kejadian klinis, perubahan biokimiawi, perubahan anatomi, imunologi dan endokrinologi yang terjadi baik pada ibu maupun janinnya pada persalinnan aterm atau persalinan preterm (Romero, 2009).
1
Perubahan-perubahan klinis yang terjadi pada komponen uterus dalam common pathway tersebut antara lain, kontraksi myometrium, pematangan serviks, dan pecahnya membran janin. Pada persalinan preterm ketiga komponen ini harus terjadi secara sinkron. Ada kalanya ketiga hal di atas terjadi tidak sinkron, misalnya hanya kontraksi myometrium saja yang disebut premature contraction, bila hanya membran yang pecah disebut premature rupture of the membrane, sedangkan bila hanya terjadi dilatasi serviks disebut incompetent cervix (Romero, 2009). Persalinan sebenarnya adalah suatu sindrom yang terdiri dari, kontraksi myometrium, dilatasi serviks uteri, dan pecahnya selaput janin. Mekanisme yang sebenarnya belum diketahui secara pasti, hal mana lebih dahulu terjadi. Faktanya bahwa pada saat induksi persalinan dengan drip oksitosin sedangkan serviks uteri belum matang, maka persalinan tidak terjadi. Tetapi apabila dilakukan pematangan serviks dengan berbagai jenis prostaglandin terlebih dahulu, maka secara automatis akan diikuti oleh kontraksi ufgerus. Diasumsikan bahwa persalinan dimulai dari pematangan servik, diikuti oleh kontraksi myometrium dan pecahnya selaput janin. Paper ini akan menyoroti lebih mendalam tentang komponen serviks dan bagaimana mekanisme pematangan terjadi. Struktur Serviks Serviks uteri terdiri dari jaringan ikat kolagen dan substansi dasar yang berkaitan, yang jumlahnya kira-kira 80% pada berat kering, dan sebagian kecil adalah serat otot polos (15%). Kolagen yang terkandung di servis uteri
2
kebanyakan adalah kolagen tipe I dan III. Seperti serat kolagen di tampat lain, kolagen ini juga tidak bersifat elastis, dan ini bagus untuk mempertahankan beban secara pasif. Kolagen ini secara ketat melingkari kanalis servikalis dengan diameter kecil berbentuk melengkung (Harold, 2006). Elemen utama dari stroma serviks adalah jaringan ikat matrix extracellular. Matrix extracellular tersebut dibentuk oleh kolagen tipe 1 (66%) dan tipe III (33%), dengan sedikit jumlah kolagen tipe IV membran basal. Seratserat kolagen tersebut terikat bersama di dalam gulungan yang padat yang membuat serviks menjadi kokoh pada saat tidak hamil dan pada awal kehamilan. Sejumlah kecil elastin, juga ada di dalam serviks. Di samping kolagen membuat serviks kaku, maka elastin bertanggung jawab terhadap kekenyalan serviks, yang mana ini bisa membuat serviks mampu menutup kembali setelah peralinan sehingga bentuknya kembali seperti sebelum hamil. Kolagen yang tertanam dalam substansi dasar terdiri dari kompleks proteoglikan dengan berat molekul besar yang
berisi
bermacam
glikoaminoglikan
(GAGs).
Ada
beberapa
glikosaminoglikan yang berbeda sebagai Heparin dan Heparan sulfat, dan Dermatan dan Chondroitin sulfat. Dalam jaringan serviks, GAGs terbanyak adalah Chondroitin dan epimernya yaitu Dermatan sulfat. Seperti pembentukan substansi dasar jaringan, proteoglikan menginvestasi serat kolagen dengan protein intinya membentuk kolagen. Hubungan di antara GAG side-chains dan serat kolagen adalah sangat penting dalam orientasi kolagen untuk memberikan kekuatan serviks secara mekanik. Afinitas mengikat dari GAG terhadap kolagen meningkat dengan meningkatnya rantai panjang dan densitas muatan. Asam hyaluronat
3
berikatan paling kuat dengan molekul GAG dan akan menyebabkan serat kolagen menjadi tidak stabil. Glikosaminoglikan seperti Dermatan sulfat, yang mengandung iduronik, sebagai lawan asam Glukoronat, berikatan kuat dan membuat jaringan stabil. Perubahan komposisi proteoglikan/GAG bisa merubah ikatan kolagen dan mempermudah pecahnya kolagen (Norman and Geer, 2005). Komponen seluler terbesar dari jaringan ikat serviks adalah fibroblast. Sel ini tampaknya bertanggung jawab terhadap pembentukan kolagen dan substansi dasarnya. Di samping jaringan ikat fibrous, badan serviks juga mengandung sejumlah otot polos, biasanya kira-kira 10% dengan variasi 2% sampai 40%. Peran fungsional dari otot polos ini masih kontroversi walaupun otot polos bisa berkontraksi secara spontan ataupun di bawah pengaruh obat. Peraan jaringan ikat pada serviks lebih bermanfaat bila dibandingkan dengan otot polos (Norman and Geer, 2005). Remodeling Serviks Uteri Selama kehamilan dan persalinan, serviks uteri mengalami perubahanperubahan baik bentuk maupun susunanannya seperti perlunakan, pemendekan, dan dilatasi, kemudian mengalami pemulihan kembali kebentuk semula setelah melahirkan. Studi dengan menggunakan ultrasonografi menunjukkan bahwa pemendekan serviks sudah terjadi sebelum uterus berkontraksi secara signifikan baik pada persalinan aterm maupun preterm (Romero, 2009). Oleh karena itu, sangat penting untuk dipahami mekanisme regulasi terhadap remodeling serviks pada kasus servikal insufisiensi dan kejadian persalinan preterm.
4
Remodeling serviks berbasis sel dan molekuler pada kehamilan dan persalinan sangat tergantung kepada regulasi komponen matriks ekstraseluler. Perlunakan serviks terjadi sejak kehamilan awal, yang mana kekenyalan dan kekuatan serviks dipertahankan oleh sintesis dan pertumbuhan kolagen. Pematangan serviks ditandai oleh menurunnya konsentrasi kolagen dan terjadi dispersi serat kolagen. Belakangan ini pematangan serviks dikaitkan dengan peran glikosaminoglikan seperti decorin dan hyaluronan yang menyebabkan jaringan serviks menjadi sembab dan serat kolagen menjadi pecah-pecah(Romero,2009). Dilatasi serviks adalah fenomena keradangan yang mana terjadi sebukan macrofag, neutrofil, dan degradasi matriks ekstrasesuler. Kemokin seperti Interleukin 8 (IL-8) dan S100A9 menarik sel-sel radang, yang pada gilirannya akan mengeluarkan sitokin inflamasi seperti IL-1β dan Tumor Necrosis Factor α (TNF-α), yang bisa mengativasi nuclear factor (NF)-кB signaling pathway. NFкB
bisa
memblokir
kerja
reseptor
progesteron
(pemberian
anti
progestin/progesteron akan menyebabkan pematangan serviks). Perubahan-Perubahan Struktur Pada Serviks Selama Kehamilan Serviks uteri mengandung kolagen tipe I dan tipe III, yang mana mengalami perubahan selama kehamilan. Celah antara bundel kolagen sudah mengalami perenggangan sejak kehamilan 8-14 minggu. Walaupun serat kolagen serviks secara total meningkat saat aterm, sebenarnya konsentrasi kolagen menurun antara 30%-50% dibandingkan dengan kolagen serviks saat sebelum hamil. Hal ini karena komponen-komponen serviks selain kolagen mengalami peningkatan lebih banyak secara relatif, dan di samping itu ukuran serat kolagen 5
juga mengecil (Norman J and Geer I, 2005). Penurunan jumlah kolagen juga terjadi karena dispersi serat kolagen yang disebabkan oleh perubahan ikatan silang dan peningkatan hidrasi substansi dasarnya, juga karena degradasi serat kolagen itu sendiri oleh kolagenase dan elastase yang dihasilkaan oleh makrofag atau mungkin juga oleh fibroblast (Harold, 2006). Beberapa mekanisme sudah bisa menjelaskan mengapa komposisi kolagen berubah, terutama oleh karena terjadi peningkatan enzim yang bisa mendegradasi kolagen dan atau perubahan komposisi proteoglikan pada substansi dasar. Pemecahan kolagen ini sebagai akibat kerja enzim litik separti collagenase (matrix metalloproteinase (MMP)-1, MMP-8, MMP-13, yang dihasilkan oleh fibroblast dan leukocyte; dan leukocyte elastase yang dihasilkan oleh makrofag, neurtrofil, dan eusinofil. Studi dengan Radiolabel menunjukkan bahwa degradasi kolagen bukan karena peran fibroblast serviks, tetapi terutama terjadi oleh karena migrasi neutrofil dari pembuluh darah. Neutrofil mengahasilkan elastase dan collagenase (MMP-8) (Norman J and Geer I, 2005). Elastase memecah kolagen dengan aksinya pada telopeptide non-helical domains. Elastase bisa mendegradasi tidak saja elastin dan kolagen, tetapi juga proteoglikans, dan mereka bekerja secara sinergis dengan kolagenase untuk memecah kolagen. Kandungan kolagen servik menurun selama kehamilan, sedangkan aktivitas leukocyte elastase dan collagenase malah meningkat (Norman J and Geer I, 2005).
6
Mediator Keradangan Yang Mempengaruhi Pematangan Serviks Pematangan cerviks adalah terjadinya perlunakan serviks, penipisan dan dilatasi yang bisa dideteksi pada pemeriksaan vaginal toucher. Perubahanperubahan ini terjadi karena terjadi perubahan susunan biokimia jaringan serviks dan meliputi penurunan konsentrasi kolagen, meningkatnya jumlah kandungn air, dan perubahan komposisi proteoglikan/GAG. Salah satu perubahan yang penting pada pematangan serviks adalah terjadinya penataan ulang dan mereposisi kembali serat kolagen. Proses pematangan serviks ini sesuai dengan reaksi keradangan dan infiltrasi jaringn serviks oleh sel-sel radang (Norman J and Geer I, 2005)..
Gambar 2. Mediator keradangan yang mempengaruhi pematangan serviks
Proses pematangan serviks pada dasarnya adalah proses keradangan fisiologis yang ditandai oleh akumulasi neutrofil dan makrofag di stroma serviks. Leukosit ini diperkirakan mempunyai peran menyebabkan pecahnya dan pembentukan
kembali
jaringan
serviks
melalui
pengeluaran
Matrix
Metalloproteinase (MMPs), prostaglandin, molekul-molekul sel adhesi, dan nitric oxide. Sel-sel leukosit dan sel lainnya yang ada dalam serviks mengeluarkan
7
sitokin pro-imflamatory seperti IL-1, IL-6, dan IL-8, yang juga dapat berkontribusi untuk proses tersebut, paling tidak untuk mempromosikan invasi leukosit lebih lanjut. Interleukin 8 (IL-8) adalah sebuah sitokin inflamasi yang mampu menghasilkan kemotaksis neutrofil selektif (selective chemotaxis neutrophil)
dan aktivasinya. Sitokin ini bisa dihasilkan oleh fibroblast pada
serviks manusia, dan bisa merangsang pematangan serviks baik pada kelinci hamil maupun tidak. Interleukin 8 bekerja secara sinergis dengan prostaglandin E2 (PGE-2) dalam promosi pematangan serviks. Peningkatan IL-8 selama pematangan serviks berkaitan dengan meningkatnya infiltrasi leukosit dan konsentrasi MMPs pada jaringan ini. Sitokin-sitokin lain seperti IL-1 dan TNF, sudah dibuktikan bisa menimbulkan pematangan serviks pada percobaan-percobaan binatang. Sitokinsitokin ini mempengaruhi produksi MMPs dan Tissue Inhibitors of Matrix Metalloproteinase (TIMPs) oleh sel-sel fibroblast dan otot polos serviks manusia (Norman and Geer, 2005).
Peran Matrix Metalloproteinase pada Pematangan Serviks Uteri Seperti sudah disebutkan di atas, bahwa pematangan serviks uteri meliputi perlunakan, penipisan, dan dilatasi, yang mana mekanismenya belum diketahui dengan jelas. Pematangan serviks tersebut disamakan dengan reaksi keradangan dengan edem jaringan dan infiltrasi sel-sel inflamasi yang melibatkan mediatormediator seperti prostaglandin, sitokin, dan factor-faktor permiabilitas vaskuler (vascular permeability factors) (Harold, 2006). Pada fase laten, puncak
8
konsentrasi asam hyaluronat bisa ditampilkan. Peningkatan konsentrasi asam hyaluronat akan merangsang sintesa IL-8 oleh berbagai populasi leukosit dan peningkatan sintesa IL-6 akan merangsang produksi prostaglandin dan leukotriene yang selanjutnya merangsang dilatasi pembuluh darah serviks sehingga terjadi ekstravasasi leukosit. Degranulasi sel-sel ini diprakarsai oleh IL-8. Degranulasi ini akan melepaskan protease yang menyebabkan jaringan serat kolagen menjadi tidak stabil. Reaksi tambahan dari protease ini bisa menimbulkan kerusakan jaringan yang hebat, tetapi kejadian ini sangat singkat dan masih dikontrol oleh meningkatnya konsentrasi Tissue Inhibitors yang ada di segmen bawah rahim setelah persalinan(Harold, 2006). Kolagenase yang berperan di serviks uteri salah satunya adalah kolagenase neutrofil (MMP-8 atau kolagenase tipe 2). Peningkatan jumlah MMP-8 ini dirangsang oleh mediator-mediator pro-inflamasi atau faktor-faktor mikrobial. Pada studi sebelumnya (Leena, 2009), menyebutkan bahwa pematangan servik dikaitkan dengan peningkatan produksi sitokin ( TNFα dan β, IL-1 dan IL-8) pada serviks dan segmen bawah uterus. Peningkatan sitokin-sitokin ini merangsang ekspresi molekul adhesive oleh endotel. Peningkatan perlekatan endothelium menimbulkan ektravasasi neutrofil ke dalam stroma serviks uteri. Karena peran IL-8 yang konsentrasinya tinggi pada serviks, maka neutrofil didegranulasi di mana efek selanjutnya adalah meningkatnya konsentrasi MMP-8 di serviks dan segmen bawah uterus. Matrix Metalloproteinase 8 (MMP-8 atau kolagenase 2) ini akan mendegranulasi kolagen pada serviks dan segmen bawah uterus. Rusaknya
9
jaringan kolagen diservik akan menimbulkan perlunakan dari serviks sebagai penyangga kehamilan (Harold, 2006; Leena, 2009)
Gambar 3. Peran Matrix Metalloproteinase 8 (MMP-8) dan Sitokin-sitokin lainnya pada pematangan serviks uteri dalam persalinan preterm.
Penutup Dari uraian di atas dapat ditarik suatu rangkuman bahwa secara fisiologis, serviks uteri mengalami remodeling selama kehamilan dan persalinan. Baik pada persalinan aterm ataupun persalinan preterm, prosesnya tidak jauh berbeda, cuma mekanisme yang mendasari berbeda, yang manapada persalinan aterm melalui mekanisme fisiologis sedangkan pada persalinan preterm melalui mekanisme patologis.
10
Infeksi dan keradangan sangat berperan pada persalinan preterm, dengan melibatkan bebagai mediator seperti lekosit (terutama neutrofil), fibroblast, makrofag, berbagai jenis sitokin, dan protease. Protease yang menonjol perannya dalam persalinan preterm terutama untuk terjadinya pematangan serviks adalah Matrix Metalloproteinase (MMPs), yang mana fungsinya mendegadasi kolagen. Kolagen adalah jaringan matrix ekstraseleluler yang fungsinya membuat serviks uteri kuat dan kenyal, sehingga bisa mempertahankan hasil konsepsi sampai aterm.
11
Daftar Pustaka Harold Gee (2006). Mechanics, Biochemistry and Pharmacology of Cervix and Labour. In Joseph A and Singer A. The Cervix. Blackwell Publishing Ltd. ISBN: 978-1-405-13137-7; 183-187. Leena R.., Rutanen EM, Kallio LU., Nuutila M., Neiminen P., Sorsa T., Paavonen J (2009). Factors Affecting Matrix Metalloprorteinase-8 Level in the Vaginal and Cervical fluid in the first and second trimester of Pregnancy. Human Reproduction, vol. 24, no 11 pp. 2693-2702. Norman J and Geer I (2005). Cervical Ripening. In Preterm Labour, Managing Risk in Clinical Practice. Cambridge University Press; 37-43. Romero R., Lockwood CJ (2009). Pathogenesis of Spontaneous Preterm Labor. In Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Moore TR. Maternal-Fetal Medicine Principles and Practice, 6ed; 521-32.
12
