PŘEHLED OBECNÉ FARMAKOLOGIE s příklady jejího uplatnění v praxi farmaceuta

PŘEHLED OBECNÉ FARMAKOLOGIE s příklady jejího uplatnění v praxi farmaceuta

PharmDr. Dalibor Černý, Ph.D. Oddělení klinické farmacie Nemocnice Na Homolce Farmakologický ústav 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy www.cdfarmacka.unas.cz

Struktura přednášky • Úvod • Farmakokinetika – Absorbce – Distribuce – Eliminace • Metabolismus • Exkrece

• Farmakodynamika – Mechanismy účinku – Kvantitativní aspekty účinku – Interakce – Nežádoucí účinky

farmakokinetická fáze

farmaceutická fáze desagregace desintegrace disoluce

farmaceut. dostupnost

absorpce distribuce eliminace

biologická dostupnost

farmakodynamická fáze

léčivo-receptor

biologický účinek

OBECNÁ FARMAKOLOGIE FARMAKODYNAMIKA (FD) • nauka o mechanismu působení látek v organismu • studuje účinky léčiv a jejich mechanismy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organismu •

- „co dělá léčivo v organismu“

FARMAKOKINETIKA (FK) • se zabývá studiem osudu léčiv v organismu, zaměřeným na časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biologických tekutinách a tkáních po podání • popisuje farmakokinetické děje (absorpci,distribuci a eliminaci) a jejich využití pro predikci účinku a bezpečnosti farmakoterapie

• - „co dělá organismus s léčivem“

FARMAKOKINETIKA PŘEHLED

POHYB LÉČIV V ORGANISMU LÉČIVO

RESORPCE

biologická dostupnost

DISTRIBUCE

distribuční objem ELIMINACE

clearance

FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY biologická dostupnost

- F (%)

rychlostní konstanta absorpce, eliminace - ka (hod-1), ke (hod-1)

max. plazmatická koncentrace

- cmax (mg/l)

vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%) distribuční objem

- Vd (l/kg)

clearance celková

- CL (ml.min-1.kg-1)

clearance non-renální

-

biologický poločas

-

CLNR (%) t1/2 (h)

plocha pod křivkou plazmatických koncentrací léčiva (area under

the curve)

- AUC (mg/l/hod)

• Systém „ADME“ (vychází z anglických názvů pro absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece  FK)

Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle • Fyzikálně - chemické vlastnosti léčiva – rozpustnost ve vodě – rozpustnost v tucích hodnocená pomocí rozdělovacího koeficientu mezi lipoidní a vodní fázi – acidobazické vlastnosti (stupeň disociace pKa - slabých kyselin a zásad) • Hendersohn-Hasselbalchova rovnice

– molekulová hmotnost, tvar molekuly

• Prostup léčiva biologickými membránami • Vazba léčiva – specifická - na receptory  FD – nespecifická (inertní): • na plazmatické bílkoviny  transport – reverzibilní – dynamická – kompetitivní • na krevní buňky  transport i depo (např. metotrexát v ery) • ve tkáních  depo

Transport látek přes biomembrány •

prostup BM je děje 4 hlavními způsoby: » difůze přes lipidy » difůze vodními póry 0,4nm » spojení s transmembránovým přenašečovým proteinem » endocytózou – fago/pino-

•

Ovlivněn: – rozpustností a difůzí přes lipidy – pH, ionizace – vazbou na přenašeč carierový transport – vazbou na plazmatické bílkoviny

Absorpce - charakterizována rychlostí, kterou léčivo opouští místo aplikace a rozsahem celého děje - stejně tak pro ní platí biologický poločas - záleží na:

místě podání aplikační cestě rozpustnosti léčiva koncentraci léčiva prokrvení a velikosti resorpční plochy fyz-che faktorech

Přívodní cesty do organismu – ne-injekční • GITem – nejčastější – orální, perorální, perrektální – Dutina ústní - vysoce lipofilní látky – NG – Žaludek – poločas propulze 30 min., kyselá lč, (ion trapping) – Tenké střevo – plocha 200m2, basická lč, ale i ostatní – Konečník – 2/3 lč obchází játra, lok. a GIT dráždící lč Rizika: motilita, interakce s potravou, rozklad lč • Inhalační – 50-100m2, hnací silou je rozdíl parc.tlaků mezi alveolem a krví, částice pod 1 m do alveolu, nad 10 m pouze do bronchiolu • Topické se systémovou absorbcí – kožní (transdermální) a slizniční (lososí kalcitonin, nikotin) – dnes použití už nejen pro vysoce lipofilní látky

Přívodní cesty do organismu injekcí I. Intravenózní – léčivo musí být ve formě vodných roztoků, popř. emulze olejů typ o/v (injekce a infuze) + Výhody – lze podat i dráždivé látky (aplikace nepůsobí bolest, cévní stěny jsou relativně necitlivé), rychlý nástup účinku; - Nevýhody – nedají se podat suspenze, emulze s velikosti kapének nad 0,5μm, léčiva srážející krevní složky či hemolyzující erytrocyty, látky vychytávající fyziologické ionty (tetracyklin) - riziko infekce při dlouhodobě zavedené kanyle (né déle než 4 dny); Subkutánní – aplikuje se 1-5 ml roztoku, suspenze či emulze + Výhody – resorpce léčivé látky je konstantní a pomalá, může být modifikována (např. rozpustností LL, přídavkem vasokonstrikční/vasodilatační látky eventuálně proteolytické přísady, která zvětší povrch podkoží); nenáročnost aplikace i pacientem laikem; - Nevýhody - absorpce je pomalejší než u i.v. a nitrosvalového podání, nemožnost podat dráždivá léčiva či bolestivost při aplikaci některých léčiv – možnost vzniku místních komplikací – zánět, nekróza, infekce;

Přívodní cesty do organismu injekcí II. Intramuskulární - toto podání tvoří cca 70 % všech injekcí, musí být izotonické a izoacidní (jinak nebezpečí nekrózy tkáně), rychlost absorbce závisí na použitém vehikulu (vodné injekce jsou rychle a olejové injekce pomalu vstřebatelné) a na typu svalu a stavu jeho prokrvení; + Výhody - léčivo lze aplikovat v roztocích, suspenzích i emulzích a to jak ve vodném i olejovém vehikulu; podání výhodné tehdy, kdy je potřeba dosáhnout rychle nástupu účinku, ale je nebezpečné i.v. podání – např. adrenalin při anafylaktickém šoku; + dále řešení v případě, kdy aplikace i.v. je nemožná z důvodu agresivity pacienta nebo při epileptickém záchvatu; - Nevýhody – o něco pomalejší nástup účinku než u i.v. podání, nemožnost podat dráždivá léčiva či bolestivost při aplikaci některých léčiv – možnost vzniku místních komplikací – zánět, nekróza, infekce;

Přívodní cesty do organismu injekcí III. Intraarteriální (tzv. „za srdce“) – používá se omezeně, výhradně k dosažení specifického účinku jen v určité tkání či orgánu (např. diagnostické látky při angiografii nebo cytostatika), smí ji provádět pouze zkušený lékař, při neopatrnosti může dojít k ruptuře arterie a tepennému krvácení; Intrathekální – provádí se v oblasti cauda equina, používá se k vyvolání rychlého účinku na úrovni mozkových buněk a cerebrospinální osy (např. míšní anestézie, akutní infekce CNS), smí ji rovněž provádět pouze zkušený lékař; Intraartikulární - podání léčiva do kloubní štěrbiny při onemocnění daného kloubu; Intraperitoneální – podání léčiva do dutiny břišní skrz peritoneum, vstřebání je srovnatelné s i.v. aplikací, ale hlavní využití má u zvířat, kde je objem dutiny břišní srovnatelný s aplikovaným množství léčiva, v humánní medicíně se používá výjimečně jen při aplikaci antibiotik při těžkých peritonitidách; Intraosseální – podání léčiva do kosti (tuberositas tibie nebo další místa), používá se výjimečně, v život ohrožujících stavech, kdy se nedaří zajistit i.v. přístup po dvou pokusech

Biologická dostupnost I. • udává rozsah, ve kterém LČ dosáhne systémové cirkulace a místa svého účinku Absolutní - určuje podíl (frakce) z dávky (D) podaného léčiva, který se vstřebá a dosáhne systémového krevního oběhu po podání určitou aplikační cestou F (%) = (AUC extravaskulární / AUC i.v.) x 100 (AUC= Area Under the Curve) Vliv presystémové eliminace - podíl first-pass efektu First-pass metabolismus = inaktivace před vstupem do systémové cirkulace lumen střevní insuliny/benzylpenicillin stěna střevní tyramin/salbutamol játra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain Vliv patologických stavů Vliv potravy

koncentrace

Metoprolol farmakokinetický profil – srovnání podání tablet od 2 různých výrobců a i.v. podání

400 300 200 100 0 0

6 12 18 24 30 36 čas (h)

Biologická dostupnost II. • Relativní – poměrná veličina vztažená k absolutní biologické dostupnosti při porovnání testovaného a referenčního LP - porovnání dvou přípravků různých výrobců • Bioekvivalence = biologická ekvivalence - označuje skutečnost, že po podání stejných dávek léčiva ve dvou lékových formách není v míře i rychlosti biologické dostupnosti aktivní formy léčiva větší rozdíl než (nejčastěji tolerovaných) ± 20% • Je-li relativní biologická dostupnost léčiva = 1 (100%), jsou testovaná a referenční léková forma ideálně bioekvivalentní (v ČR u generik rozptyl 80 – 125 %)

Distribuce = přesun léčiva ze systémové cirkulace do tkání či tělesných tekutin • rychlost závisí na: – Permeabilitě kapilár – „bulk flow“, gradient = TK - Tonk – Vazbě na plazmatické bílkoviny – viz dále – Lokálních rozdílech pH – lč se přednostně distribuuje tam, kde se může ionizovat – Průtoku krve tkáněmi – nejvíce plíce a ledviny, nejméně kůže a tuková tkáň – Rozpustnosti ve vodě/tucích – Propustnosti specifických fyziologických tkáňových bariér – viz dále

VAZBA NA PLAZMATICKÉ BÍLKOVINY (fb %) •

Tvorba komplexu: L + P ↔ LP (vazba je reverzibilní)

• •

Je-li molekula volného lč „spotřebována“, okamžitě se uvolní jiná z plasmatické bílkoviny - rovnováha Vazba na P je kompetitivní: vytěsňování z vazby – kinetické interakce –některá LČ mohou ovlivnit vazbu a účinek jiných LČ tím, že je vytěsní z vazby na albumin, takže vázaná zůstává jen malá část léčiva a zvýší se tak jeho volná, účinná koncentrace – význam hlavně u léčiv s vazností nad 90%

•

Pouze nevázaná - volná frakce léčiva může: a) prostoupit stěnou kapilár

b) být metabolizováno a vyloučeno •

c) se vázat na receptor a vyvolat farmakodynamický efekt Množství léčiva, které je vázáno na proteiny závisí na: – volné koncentraci léčiva – afinitě k vazebným místům – koncentraci proteinu = proteinémie

Proteiny plazmy, které váží léčiva: •Albumin je nejdůležitější transportní protein z kvalitativního (váže nejvíce léčiv s různou strukturou) i kvantitativního hlediska (50% celkové bílkoviny). … váže k sobě: - převážně anionty: velké množství kyselých L (např. warfarin, NSA, sulfonamidy, ceftriaxon, aj.) - endogenní látky (bilirubin, žlučové a mastné kyseliny) - malé množství bazických L (karbamazepin, verapamil, lidokain, alprenolol, propranolol, tricyklická antidepresiva, chinidin)

Glykoproteiny (alfa1-kyselý GP) se váží hlavně báze – tvoří se ve zvýšené míře při stresu !!! •Lipoproteiny lipofilní (neutrální) L a látky (cyklosporin A, steroidy, vitamíny) Vysoká vazba na bílkoviny plazmy ! •obvykle omezuje distribuci léčiva extravaskulárně, snižuje intenzitu učinku a oddaluje nástup účinku léčiva či omezuje i rychlost eliminace v ledvinách, ale záleží ovšem především na poměru mezi vazbou v plazmě a ve tkáních

Ve vazbě na transportní proteiny jsou mezi léčivy značné rozdíly:

léčivo kofein teofylin digoxin gentamycin fenytoin diazepam warfarin

% vázaného léčiva 10 15 23 50 87 96 >99

Fyziologické bariéry distribuce • Hematoencefalická b. – endoteliální buňky kapilár jsou spojeny zonulami occludentes („tight junctions“), na ně navazují podocyty (výběžky astrocytů) – fyziologické výjimky - area postrema a eminentia mediana • Hematolikvorová b. – tight junctions jsou mezi buňkami plexus choroideus, který zajišťuje tvoru likvoru • Likvoroencefalická b. – je zde výstelka z ependymálních buněk, ale nejsou zde tight junctions, takže složení likvoru a ECT mozku je stejné • Placentární b. – choriové klky plodu spojeny s decidua basalis matky, povrch klků tvoří trofoblasty, které mají 2 části – cytotrofoblast a syntitiotrofoblast – soubuní – vlastní bariéra • Hematotestikulární b. – Sertoli-Sertoli cell tight junctions

DISTRIBUČNÍ OBJEM

(Vd - l/kg celkové tělesné váhy) Distribuční objem = hypotetický objem, ve kterém by se muselo léčivo homogenně distribuovat, aby bylo dosaženo stejné koncentrace léčiva jako v krvi (v plazmě). •

Nejde o skutečný objem ale o vztah mezi celkovým množstvím léčiva v organismu a jeho koncentrací v krvi (plazmě).

Vd =

množství léčiva v organizmu koncentrace v krvi (plazmě)

pojem určený vztahem mezi podanou dávkou (D) farmaka a jeho koncentrací v krvi (c) - při i.v.:

Vd = D / c

Klinický význam -

jeho velká hodnota určuje potřebu podat na zahájení léčby nárazovou dávku

- D = Vd x cterapeutická -

jeho malá hodnota určuje potřebu „titrovat“ dávkování, protože malý Vd se rychle naplní velká hodnota – nelze L eliminovat hemodialýzou nebo hemoperfúzí

-

Odhad množství léčiva v těle = Vd x caktuální

Objemy tělesné vody u 70 kg člověka Kompartment

Objem (l/kg tělesné hmotnosti)

Plazma

0,04

Krev

0,08

Extracelulární voda

0,2

Celková tělesná voda

0,6

Tuk

0,2-0,35

Vd 0,6 l/kg .. distribuce z krve do ECT i ICT (metotrexát) Vd 0,1-0,3 l/kg … distribuce z krve do ECT (gentamicin a jiná polárnější léčiva) Vd 0,05 l/kg …. léčivo zůstává intravaskulárně (heparin, dextran) Vd >>0,6 l/kg … distribuce z krve do ECT i ICT + vysoké koncentrace ve tkáních (amiodaron 300 l/kg)

Příklad 1 Vypočítejte u 80 kg člověka celkový distribuční objem na kg hmotnosti, jestliže dávka podaného léčiva byla 1 g a nalezená koncentrace v plazmě je 25 μg/ml. • • • •

25 mg/ml 40 l/kg 40000 ml/kg 0,5 l/kg

Řešení ……jediný problém je s převodem jednotek …… Vd = 1 000 000 ug/ 25 ug/ml = 40 000 ml aneb 40 l Přepočteno na 80 kg „živé váhy“ = 40l / 80 kg = 0,5 l/kg

Redistribuce • ukončení účinku LČ obvykle jeho eliminací, ale může být také výsledkem redistribuce léčiva z místa jeho účinku do jiných tkání nebo na jiná místa • důležitý faktor pro ukončení účinku vysoce liposolubilních látek působících na CNS, a to zejména při jejich i.v. podání

ELIMINACE: • METABOLICKÁ (biotransformací) nejčastěji v játrech

INDUKCE/INHIBICE ENZYMŮ monoxygenázy - cytochrom P450 (CYP2D6 aj) GENETICKÝ POLYMORFIZMUS VYLUČOVÁNÍM (EXKRECÍ) ledvinami téměř 100% nezměněné např. digoxin, gentamycin

játry - GIT

Metabolizmus - biotransformace • některá LČ se v organismu nemění a vylučují se v nezměněné formě – lithium, penicilin G, gentamicin, ampicilin, metformin aj. = souhrn biochemických reakcí pracující na principu zvyšování polarity lč, kterými jsou endogenní a exogenní látky přeměňovány na metabolity s větší rozpustností ve vodě

Cílem: zbavit tělo zplodin vlastního metabolismu a xenobiotik – Endogenní látky – transfer vodíku s vysokou substrátovou specifitou – Xenobiotika – inzerce kyslíku s nízkou substrátovou specifitou

Kde: nespecifickými enzymy navázané v hladkém endoplazmatickém retikulu (mikrozomech) nebo v mitochondriích v: – játrech (většina léčiv) – ledvinách, – krevní plazmě (hydrolýza suxamethonia plazmatickou cholinesterázou) – plicích (prostanoidy, angiotenzin) – střevě (salbutamol, částečně cyklosporin A) aj. Jak: hlavní typy enzymatických přeměn - oxidace, redukce, hydrolýzy, methylace, demethylace, konjugace, acetylace

Praktický význam biotransformace = Bioinaktivace (detoxifikace, detoxikace)

– vznikají metabolity s vyšší rozpustností ve vodě, které se nemohou reabsorbovat  z těla se vylučují (exkretují) • např. lokální anestetika, fenothiaziny • Bioaktivace: – přeměna neúčinného proléčiva (prodrug) na látku účinnou • enalapril  enalaprilát • levodopa  dopamin • azathioprin  merkaptopurin • kodein a heroin  morfin – přeměna aktivní látky na aktivní metabolit • prodloužení účinku: diazepam  nordiazepam • toxicita: cyklofosfamid  akrolein (hemoragická cystitida), paracetamol  oxidace (hepatotoxicita)

Biotransformace má většinou 2 fáze LČ ► ► ► Metabolit ► ► ► Konjugát ► Exkrece I. fáze II. fáze Reakce I. fáze – zavádění hydrofilních skupin -OH, -NH2, -COOH - oxidace, redukce, hydrolýza např. díky cytochromu P450

Reakce II. fáze – spojení hydrofilizované molekuly lč s endogenní molekulou např. AK, cukry atd… katalyzované transferázami -

konjugační činidla: kys. glukuronová, sulfát, glutathion, methionin, acetát, AMK (glycin) aj.

Reakce I. fáze • Oxidativní procesy – dominuje CYP450 systém – hydroxylace, O-dealkylace, O-deaminace, N-oxidace, oxidace alifatických alkoholů • Reduktivní procesy – reduktáty hl. v plasmě a ER – Azo, nitro-, keto-redukce, redukční dehalogenace • Hydrolytické procesy – hydrolázy, esterázy – Štěpení esterové vazby – Štěpení vazby C-N (amidy, karbamáty, hydrazidy) – Hydrolytická dehalogenace

Monooxygenázový systém se smíšenou funkcí: cytochrom P450 léčivo

metabolit =léčivo + O

O2

microsome NADPH H+

NADP+

voda

Monooxygenázový systém CYP-450 CYTOCHROM P450 (CYP) - metabolizuje více jak 3/4 LČ - autooxidabilní hemoprotein spojený se specifickou NADPH reduktázou (flavoprotein) jako zdrojem e- v prostředí fosfatidylcholinu - lokalizovaný na hl. endoplazmatickém retikulu - mechanismus oxidace LČ na cytochromu P450 NADPH + H+ + O2 + R-H

 NADP+ + H20 + R-OH

- významné především CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 aj. - obvykle polymorfní

Jiné (nemikrozomální) reakce I. fáze: hydrolýza esterázami v plazmě (suxamethonium -cholinesteráza) Alkohol- a aldehyd- dehydrogenázy v cytozolu jater (etanol) monoaminoxidáza v mitochondriích (tyramin, noradrenalin, dopamin, aminy) xantin oxidáza (6-merkaptopurin, KM) speciální případy enzymů pro určitá léčiva (tyrozin hydroxyláza, dopa-dekarboxyláza)

Reakce II. fáze • Glukuronidace – nejčastější, nevysytitelná, EHC – UDP-glukuronyltransferáza, kofaktor: kys.glukuronová • Sulfatace - sulfotransferázy, kofaktor: PAPS (fosfoadenosylfosfosulfát) • N-acetylace – N-acetyltransferáza, kofaktor: acetylkoenzym A, rychlí a pomalí acetylátoři • Metylace – metyltransferázy, kofaktor: S-adenosylmethionin (aktivovaný methionin) • Glutathionová konjugace = tvorba merkapturonátu – Glutathiontransferáza, kofaktor: glutathion • Thiokyanátová syntéza – rhodanáza, kofaktor: cystein • Aminokyselinová konjugace – acyltransferázy, kofaktory: glycin, glutamin

Mikrozomální reakce II. fáze: Konjugace léčiva nebo jeho metabolitu z I. fáze s molekulou endogenní látky: • -OH, -SH, -COOH, -CONH s UDP-kys. glukuronovou glukuronidy (morfin, bilirubin …) CAVE!! enterohepatální oběh • -OH se sulfátem - sulfáty (paracetamol)

• -NH2, -CONH2, aminokyseliny, …s acetylem - acetylované deriváty (sulfonamidy) • -halogen, -nitráty, epoxidy, sulfáty … glutationem - konjugáty s glutathionem

Všechny jsou více rozpustné ve vodě než léčivo nebo metabolit I. fáze - dobře se vylučují ledvinami a stolicí.

Faktory ovlivňující biotransfomaci (interindividuální variabilita) Věk Genetické faktory a mezirasové rozdíly Mezidruhové rozdíly – člověk vs. zvíře Nemoc, orgánové poškození Pohlaví Výživa a prostředí (kouření cigaret, mikroflóra...) Enzymatická indukce nebo inhibice

Věk • velmi mladí nebo velmi staří pacienti metabolizují léčiva s menší rychlostí - třeba pamatovat při dávkování

• ve stáří

– klesá celkové množství cytochromu P-450 – klesá aktivita NADPH-cytochrom reduktázy – dochází k postupnému úbytku hladkého endoplazmatického retikula, kde jsou biotransf. enzymy lokalizovány – Např. diazepam - prodlužuje se biol. poločas (mikrozom. enzymy) – Klesá průtok krve játry

• novorozenci, zvl. nedonošení – jaterní mikrosomální oxidáza, glukuronyltransferáza, plazmatická esteráza mají nižší aktivitu - do cca 8 týdnů života – relativně nižší schopnost konjugace - jádrový ikterus - léky vytěsňují bilirubin z vazby na albuminu - šedý syndrom (grey baby) chloramfenikol – pomalu se konjuguje morfin - ne matce při porodu - u novorozence dlouhý biologický poločas

Genetické rozdíly • 1/ individuální citlivost vůči xenobiotikům • 2/ vznik různých onemocnění vyvolaných farmaky – isoniazid (antituberkulotikum) • acetyl CoA, acetyltransferasa • pomalí a rychlí acetylátoři - biotransformace isoniazidu - neuropatie častější u pomalých, hepatotoxicita u rychlých

– suxamethonium (krátce působící myorelaxans) • inaktivuje se plazmatickou cholinesterázou - v 1/3000 případů je defekt a neuromuskul. blok trvá hodiny

• rasové rozdíly: Číňané po alkoholu - více acetaldehydu - více palpitací a flushing, citlivější na kardiovask. efekty propranololu, • pomalí acetylátoři cca 50% u bělochů, méně u asijců a Eskymáků

Nemoc, orgánové poškození – onemocnění jater, steatosa, alkoholická hepatitida, cirhóza

– onemocnění ovlivňující průtok krve játry (cirhóza) – onemocnění ledvin – dialýza

Vliv pohlaví • samci potkanů metabolizují některé látky 2x - 3x rychleji – morfin, kodein, meprobamat, methadon, pethidin - estrogeny dodané samcům a testosteron dodaný samicím rozdíly vyrovnají

• nalezeny „sex-specifické“ izoformy P-450

Vliv výživy • lipidy: – estery cholesterolu, triglyceridy, cholesterol, mastné kyseliny a fosfolipidy se účastní tvorby membrán, na kterých jsou enzymy vázány – dieta bez tuků - pokles aktivity P-450 – vliv vitamínu E • proteiny: – snížený přísun proteinů - snížení aktivity oxidačních enzymů pomalejší odbourávání xenobiotik - pozorováno u alkoholiků, narkomanů, depresivních pacientů • hladovění (dlouhodobější) - mění aktivitu mikrosom. monooxygenáz snížení hydroxylace hexobarbitalu a pentobarbitalu, snížení aktivity glukuronové konjugace

Enzymová indukce Induktory: • Léčiva (viz následující přehled) • přírodní látky (třezalka tečkovaná CYP 3A4) • toxické látky (karcinogeny v cigaretovém kouři, pečeném masu)

– Autoindukce – snižování intenzity a zkracování doby účinku vlastního induktoru – Heteroindukce – při současném podání 2 a více léčiv: Důsledky: • snížení účinků léčiv, (většinou)  návyk • zvýšené toxicitě (metabolity) • zvýšenému účinku (pro-drug) – Převážně systém CYP 450 – jeho izoenzymů (specifické látky ovlivňují specifické isoformy) - Dále systém P-glykoproteinu

Induktor

Léčiva se zrychleným metabolismem

rifampicin

velké množství léčiv

karbamazepin dexametazon fenytoin

lanzoprazol

PPI, diazepam, klopidogrel warfarin, tramadol, DHC, fluoxetin, haloperidol digoxin, teofylin, dexametazon

estradiol, mianserin, paracetamol Zdroje: Interakce infopharm, Micromedex, Indiana University

Inhibice enzymů • enzymové inhibitory inhibují biotransformační enzymy  následkem je zpomalená metabolizace substrátů daných enzymů • např. sníží se rychlost syntézy cytochromu P-450 (specifické látky ovlivňují specifické isoformy) • další účast p-glykoproteinu • zvýšení účinků léčiv až zvýšené toxicitě • Grapefruitová šťáva – inhibuje CYP 3A4 (CsA, felodipin, verapamil ..)

Inhibitor

Léčiva se zpomaleným metabolismem

amiodaron

perorální antikoagulancia, kodein, tramadol

chlorpromazin

SSRI, tramadol

fenytoin

fenytoin, diklofenak, warfarin

disulfiram

etanol, fenytoin, warfarin

makrolidy

statiny, verapamil

ethanol

methanol, etylenglykol

azolová AMK

cyklosporin a spoustu dalších léčiv.. Zdroje: Interakce infopharm, Micromedex, Indiana University

Rozdíly v rychlosti nástupu indukce a inhibice??? • Indukce – rozvoj je pomalý a má pomalý doběh – během dnů až týdnů

• Inhibice - rozvoj je okamžitý již po prvních dávkách a krátce po vysazení poslední dávky dobíhá

Exkrece – vylučování Význam transportních mechanismů –viz výše • ledvinami • játry • plícemi • slinami • potem • mlékem • placentou • LČ jsou z těla vylučována buď v nezměněné formě nebo jako metabolity • s výjimkou plic vylučují exkreční orgány polární sloučeniny mnohem více než látky rozpustné v lipidech • nejdůležitějším orgánem pro eliminace léčiv a jejich metabolitů jsou ledviny

Renální exkrece • Glomerulární filtrace – 120ml plasmy/min, hnací silou je hydrostatický tlak • Aktivní tubulární sekrece (z plasmy do tubulů) – 2 nezávislé aktivní sekreční systémy – pro organické anionty(PEN, salicyláty) či kationty (morfin) • Tubulární reabsorbce (z tubulů do plasmy) – Pasívní – záleží na hydro/liposolubilitě lč a pH plasmy – Aktivní – týká se endogenních substancí, které jsou vráceny zpět do plasmy, u lč nevýznamná až na výjimku – kyselina močová, má zde svůj přenašeč, který lze inhibovat probenecidem (urikosurikum)

Faktory ovlivňující vylučování léčiva ledvinami • stav ledvin – funkce • cirkulace • onemocnění, věk – léčivo, které je z velké části vylučováno do moči nemetalizované a má vysokou hodnotu renální CL, se kumuluje v organizmu nemocných se sníženou funkcí ledvin  prodloužení a zesílení efektu léčiva  snížení rychlost dávkování ( dávky a/nebo prodloužení dávkovacího intervalu) – u starých pacientů -  průtoku krve ledvinami   GF  t1/2 u léčiv vylučovaných GF (digoxin, vankomycin, sulfonamidy)

• acidobazické poměry – při podání diuretik nebo úpravou pH moči lze urychlit eliminaci některých látek v organismu při intoxikacích - kyselé látky se vylučují lépe do alkalické moči (metotrexát, barbituráty aj.) a naopak

Hepatální exkrece a EHC • Látky menší než albumin dobře pronikají z jater do krve • Jedná se téměř vždy o aktivní transport z hepatocytu do ductus bilifer, žlučníku a stolice • Žlučí možno vyloučit molekuly větší než s Mr = 300: – Anionty – kationty – některé neionizované molekuly (digoxin) – některé těžké kovy • EHC (enterohepatální cirkulace)- významná pro šetření s endogenními látkami (žlučové kyseliny), u léčiv se někdy záměrně využívá jeho protrahovaného efektu

Enterohepatální cyklus Liver

Drug

Bile formation

Bile duct Hydrolysis by beta-glucuronidase

gall bladder

Biotransformation; glucuronides

Portal circulation

Gut

Ostatní druhy exkrece • Plicní exkrece – prostou difuzí se vylučují plyny a těkavé látky, u kterých záleží na depozici v těle – plasma, celk. tělesná voda, tuková tkáň, rychlost je dána ventilací plic a perfuzí • Exkrece potem a slinami – Sliny – hlavně hydrofilní léčiva, někdy pachuť – Potem – lipofilní léčiva přes epitelové buňky mazových žlázek (steroidní štěpy, alicin), hydrofilní látky – difůze vodními póry - urea • Exkrece do mateřského mléka – týká se hlavně lipofilních léčiv, pH mléka 7-7,4, někdy i akt. transport (ranitidin) – využití: abst.sy kojenců, léčba

CLEARANCE (CL ml/min/kg) pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace farmaka a jeho koncentrací v krvi = Clearance = objem plazmy zcela očištěné od léčiva za jednotku času -

• • • •

CLtot celková (= ClR + CLNR) CLR renální CLH hepatální CLNR nerenální (= Cltot - CLR)

• CL = F.D / AUC;

také

CL = rychlost eliminace / c

– D … dávka, F…biodostupnost - Re …mg/h, mol/h – AUC …. celková plocha pod křivkou - c.. koncentrace v krvi (plazmě, séru) Pro 1-kompartmentový model platí:

• CL = Vd x Ke

Po úpravě rovnice: Vd = CL / Ke – Vd … distribuční objem – Ke .. eliminační konstanta

Jaterní clearance CLH

Q…průtok krve v. portae:1.5 L/min, Q . Cin

JÁTRA

Q . Cout

Rychlost eliminace (extrakce) = Q. (Cin- Cout)

CLh= Rychlost eliminace / Cin = Q . (Cin- Cout)/ Cin CL= Q . E (extrakční poměr)

Extrakční poměr (E) E = (Cin- Cout) / Cin A/ léčiva s vysokou jaterní extrakcí: Cout  0; E  1 (>0.7) – po p.o. podání jsou extrahována játry, nejsou dostupná v systémovém oběhu – označujeme to jako vysoký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect) např. kalciové blokátory – po proniknutí do systémového oběhu je eliminace játry limitována průtokem krve játry (clearance = Q. 1 = Q) – Snížení průtoku krve játry  F a Cpl  možnost intoxikace  změna dávkování; např. při cirhóze, selhávání srdce, u starých pacientů

B/ léčiva s nízkou jaterní extrakcí: Cout  Cin ; E  0 (<0.3) – malý efekt prvního průchodu – dobrá biologická dostupnost – po p.o. rychlost eliminace (poločas eliminace) citlivá na inhibici a indukci metabolizmu

Renální clearance CLR

QR , C

LEDVINY

Vo, CU , MOČ (Vo rychlost toku moči, l/h) Rychlost eliminace (exkrece) = Vo. CU CLR = Rychlost eliminace / C = Vo. CU/ C

Renální clearance CLR Rychlost eliminace = V. CU

CLR = Rychlost eliminace / C = V. CU/ C CLR . C = V . CU Renální clearance léčiva je rychlost exkrece do moči vztažená na koncentraci léčiva v krvi. Renální clearance – mechanizmy: CLR = gl. filtrace + tubulární sekrece - tubul. reabsorpce

GF  clearance kreatininu 80 - 120 ml/min = 1,33 – 2 ml/s 1/ CLR > clearance kreatininu ……filtrace + tubulární sekrece (např. peniciliny, tiazidová diuretika, kys. močová – soutěž o transport)

2/ CLR < clearance kreatininu…….filtrace + tubulární reabsorpce (vliv pH moče) 3/ CLR  clearance kreatininu…….filtrace

Klinický význam clearance rychlost dávkování = rychlost eliminace = CL . Css 1/ Celková CL určuje velikost ustálené koncentrace léčiva při kontinuálním nebo opakovaném podávání léčiva (i.v. infuze a podávání per os): i.v. infuze: per os:

Css = rychlost infuze / CL Css = F. D/ (τ . CL) = F.D/ (τ . Vd . kel ); τ = dávkovací interval

2/ Celková CL a cílová definovaná koncentrace v ustáleném stavu dovolí výpočet potřebné rychlosti dávkování a udržovací dávku : loading dose: LD=Vd . Css a) i.v. infuze (mg/h) … rychlost dávkování … rychlost kontinuální R = cSS,cílová . CL; (mg/h) b) p.o. podání……udržovací dávka při opakovaném podání UD = css,av x CL; UD = rychlost dávkování = F. D / τ

3/ při stavech s omezenou CL farmaka je nutno udržovací dávku upravovat (renální nebo hepatální insuficience) - pojem additivní – Farmaka s vysokým procentem CL REN obvykle vyžadují úpravu dávkování při renální insuficienci – Farmaka s vysokým procentem CL NR obvykle vyžadují úpravu dávkování při jaterní insuficienci

Příklad 2 Jakou musíme podat saturační dávku, chceme-li dosáhnou Css 14,4 mg/l a distribuční objem jedince je 10 l? • • • •

14,4 mg 144 mg 1,44 mg 0,144 mg

Řešení LD = Css . Vd LD = 14,4 mg/l . 10 l LD = 144 mg

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (Area under the curve, AUC) zde po i.v. podání

C = C0 . e- kel. t dC/dt = - kel . C dC = - kel .C.dt Vd . dC = kel.Vd . C.dt dN = kel.Vd . C.dt

dávka = kel.Vd . AUC

AUC = dávka / (Vd . kel) AUC je integrál v čase od podání až po vyloučení veškerého léčiva (dávky);

reprezentuje množství léčiva v těle

Biologický poločas (plazmatický) - T1/2 hod vyjadřuje dobu, za kterou klesne hladina látky v plazmě vždy o polovinu

Je to sekundární parametr  jeho hodnota závisí na hodnotách dvou primárních parametrů Vd a CL. Jednotka: čas (min, h, den)

čím rychleji se látka vylučuje, tím kratší je její biologický poločas a tím vyšší je její eliminační konstanta (kel, hod-1) kel = CL / Vd

t1/2 = ln2 / kel = 0.693 / kel

Příklad 3 Zdravý dobrovolník se účastní klinického zkoušení nového léku. U tohoto dobrovolníka Vd léku dosahuje 80 l a clearance 1.2 l/h. Jaká bude přibližně hodnota t1/2 ? • 46 h • 64 h • 12 h • 20 h

Řešení • (0,693 x 80 l)/ 1,2 l/h = 46,2 hodin

Lineární a nelineární farmakokinetika • Lineární (nesaturační) – rychlost děje je přímo úměrná koncentraci lč nebo rozdílem koncentrací např. čím vyšší je plazmatická koncentrace, tím větší množství léčiva je eliminováno za jednotku času • rychlost eliminace = CL . koncentrace v krvi – Př. většina léčiv • Nelineární (saturační) – rychlost děje je pořád konstantní a nezávislá na koncentraci léčiva (např. vysycení enzymových či přenašečových systémů • CL s rostoucí koncentrací léčiva klesá • CL = rychlost eliminace / c – Př. nižší alifatické alkoholy

U většiny léčiv po terapeutických dávkách: hladina klesá exponenciálně Lineární kinetika (1. řádu)

[stálý t 1/2 ]

Rychlost eliminace

dC/dt = - ke . C C = C0 . e- ke. t

t1/2 = ln2/ke= =0.693/ke

Eliminační mechanizmy jsou saturovány např. u alkoholu, po vyšších dávkách fenytoinu, salicylátů, teofylinu Kinetika nelineární, saturační, (nultého řádu)

alkohol klesá asi o 0,15 promile za hodinu

[nestálý t 1/2 ]

Eliminuje se asi 7,5g/h u 75 kg muže [1g/10kg/h]

Příklad 4 Ethanol je vylučován přibližně kinetikou 0.řádu rychlostí 7,5 g/hod. Kolik zbyde v organismu látky po uplynutí 1,5 hod, když počáteční dávka bylo vypití alkoholického nápoje s 20 g čistého ethanolu? • 8,75 g • 11,25 g • 5g • 10 g

Řešení • za 1,5 hodiny se odbourá ….. 1,5 . 7,5 = 11,25 • tedy zbyde 20 – 11,25 = 8,75 g

Kinetika Lineární (1. řádu)

Nelineární (saturační, nultého řádu)

Poločas Robustnost Predikova vůči -telnost (plazmat.) při různých zvýšení hladinách dávky

stálý nestálý

dobrá

dobrá

špatná špatná

Klinický význam biologického poločasu • Za dobu 4-5 poločasů: 1. se dosáhne hladiny Css • Css=F.Dávka/CL.T1/2 2. Po přerušení aplikace poklesne hladina lč o 95 % • Kumulační index KI = 1,44*(t1/2/T) , kde t1/2/T určuje rychlost dosažení Css • Kumulace vzniká vždy, pokud se další dávka farmaka podá v době, kdy se předchozí množství podaného farmaka ještě zcela nevyloučilo  k tomu dochází vždy, když se další dávka farmaka podá v době kratší než je 1,44 násobek biologického poločasu

„PRAVIDLO 4-5 POLOČASŮ“ :

FARMAKODYNAMIKA PŘEHLED

Faktory ovlivňující účinek léčiv absorpce distribuce

místo působení

metabolismus

patofyziologie

eliminace

onemocnění

farmakokinetika

+

farmakodynamika

enzymy

receptory

metabolismus léčiv

enzymy

transportní systémy

iontové kanály

účinek léků

Molekulární mechanismy účinků léčiv • Nereceptorové mechanizmy (nespecifické) fyzikálně chemické vlastnosti • Receptorové mechanizmy (specifické) receptorový typ účinku vysoká selektivita

Nereceptorové mechanismy působení látek - I • látky působící svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi -Nespecifické působení, vyšší dávky, často chybí specifický antagonista •Celková anestetika: liposolubilita  ovlivnění fluidity membrán •Osmoticky působící látky: osmotická diuretika (manitol), infúzní roztoky, dextran, osmotická laxativa

•Oxidační nebo redukční látky: terapie intoxikací •Látky ovlivňující pH: moči: NaHCO3, NH4Cl; v žaludku antacida: Mg(OH)2 nebo Al(OH)3 + HCl  H2O + MgCl2 nebo AlCl3,;

•Adsorbencia: carbo medicinalis •Chelátotvorné látky: vazba iontů - deferoxamin, penicilamin, CaEDTA, dimerkaprol •RTG kontrastní látky: vysoce denzní (iodové aj.) •Radionuklidy: např. 88Sr – kostní metastázy, 131I nádory štítné žlázy

Nereceptorové mechanismy působení látek - II • interakce s makromolekulami organismu – cílová místa •Iontové kanály

·Transportéry

· Enzymy

•Ostatní: •Stimulace solubilní guanylylcyklázy: endogenním NO, nitrity a nitráty  cGMP •Zvýšení nabídky substrátu: levodopa  dopamin •Podání falešného prekurzoru: α-methyldopa  α-methylnoradrenalin

• vytěsnění bioaktivní látky ze zásobních skladovacích míst v organismu: nepřímá sympatomimetika (amfetamin, tyramin, efedrin) •Substrátová inhibice enzymů: alopurinol x xanthinoxidáza   syntéza kys. močové, dikumaroly (warfarin) x enzymy aktivující vitamin K   tvorba koagulačních faktorů protrombinového komplexu •Ovlivnění funkce a struktury DNA: cytostatika, antivirotika •Vazba látek na některé buněčné komponenty: kolchicin + tubulin   tvorbu mitotického vřeténka a buněčné dělení, pohyb a degranulaci granulocytů; Ag – mononukleární fagocyty •Působení antibiotik a chemoterapeutik: specificky x funkce a metabolismus mikrooragnismu

Účinek a jeho mechanismus na molekulární úrovni • Reakce receptor----efektor • RECEPTORY = selektivní molekulární součásti biologického systému, které interagují s léčivem a vyvolávají změny funkce systému, jsou spojeny s přenosem chemického signálu intra- či intercelulárně

Kvantitativní aspekty interakce léčiva s receptorem k+1 signál

[R] + [A]

[RA]

efektor  účinek

k-1

R = receptor kompenzační A = léčivo faktory RA = komplex receptoru s léčivem k+1 = konstanta asociace k-1 = konstanta disociace efektory = molekuly, které přenášejí interakci mezi léčivem a receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza)

Druhy receptorů • podle lokalizace: – transmembránové proteiny/enzymy – transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s receptorem pomocí G-proteinu (metabotropní) – iontové kanály (ionotropní) – intracelulární receptory • podle funkce: – regulační proteiny (cílové pro neuromediátory a hormony) – transportní proteiny (plazmatické bílkoviny) – strukturální proteiny – proteiny enzymů

Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu

Receptorová teorie - kvalitativní Afinita • Schopnost molekuly léčiva navázat se na určitý receptor - odpovídá účinné koncentraci ED50 (EC50) = dávka nebo koncentrace, která vede k polovičnímu účinku možného maxima = 1/ EC50 - vyjádření záporným logaritmem příslušné koncentrace pD2 = míra afinity

Vnitřní aktivita (α) - efficacy=max. agonistický účinek • schopnost léčiva po navázání na receptor vyvolat takové změny, které vedou k signálu a ovlivnění účinku a tím vyvolání efektu • poměr maximálního účinku, který vyvolá látka A, k maximálnímu účinku, který je na příslušném biologickém preparátu (subjektu) možno vyvolat současně nejúčinnějším léčivem (referenčním) - relativní, maximální dosažitelný účinek = 1

Afinita (A)

Které léčivo má vyšší afinitu? Modré nebo černé?

Odpověď

• Modré léčivo má vyšší afinitu, neboť pro stejný počet obsazených receptorů stačí jeho nižší koncentrace EC50.

Vnitřní aktivita (α) - efficacy agonista

parciální agonista

antagonista – kompetitivní, nekompetitivní

(inverzní agonista)

Vysvětlení pojmů Dle těchto veličin pak rozlišujeme: • agonista – alfa se blíží 1 • antagonista – inhibuje účinek agonistů, ale vlastní účinek nevyvíjí - alfa se blíží 0 – Kompetitivní (vysoká AF, nízká alfa)-soutěží s agonistou o reversibilní vazbu k receptoru, účinkuje, jen když na ním množstevně převažuje – Nekompetitivní • ireversibilní vazba, nízká alfa • ovlivnění transdukce signálu od receptoru

• parciální agonista (kompetitivní dualista) – při samostatném působení se chová agonisticky, při podání s jiným agonistou s ním soutěží jako antagonista 0
Receptorové teorie - kvantitativní • Okupační RT – dosažený účinek agonisty je závislý na počtu obsazených receptorů – Lineární varianta – maxima účinku je dosaženo až po obsazení všech receptorů – Nelineární varianta - maxima účinku je dosaženo už po obsazení části přítomných receptorů, zbytek tvoří tzv. receptorová rezerva • Frekvenční RT – dosažený účinek je přímo úměrný frekvenci vzniku komplexů agonista-receptor, čím častěji komplexy vznikají a zanikají, tím větší je účinek, pomalý vznik a zánik je rysem antagonistů

Ostatní pojmy spojené s receptory • „Nemoci“ receptorů = poškození funkce receptorů – Autoprotilátky proti receptorům • Inhibičně působící – inhibice N rec. u myastenia gravis • Aktivačně působící – aktivace alfa rec. u hypertenze

– Mutace v genech kódujících receptorové proteiny • Př.špatných vasopresinových receptorů u nefrogenního typu diabetes insipidus

• Receptorová heterogenita znamená existenci více receptorových podtypů od jednoho receptoru, které se liší stavbou, funkcí a někdy i přítomností v jiné tkáni, často jsou spřaženy s jinými druhými posly-možná selektivní regulace • Regulace funkce receptoru – desenzitizace, hypersensitivita = snížená/zvýšená citlivost na lč s různými klinickými dopady

Kvantitativní vztah dávka-účinek DRC (dose response curve) a CRC (concentration response curve) • křivky vyjadřující závislost účinku na dávce resp. koncentraci léčiva u jednoho organismu • lze z nich vyčíst dvě zákl. receptorové veličiny afinitu a vnitřní aktivitu

DRC křivky různých periferních myorelaxancií: Osa y – inhibice síly kontrakce prstních flexorů po pravidelném dráždní u pacientů v chirurgicky indikované celkové anestezii Osa x – dávka příslušného léku v mg/kg

Lullmann H., Farmakologie a toxikologie,

Kvantální vztah dávka-účinek • Kvantální křivky popisují interindividuální variabilitu v populaci tj. stejného účinku lze u různých jedinců dosáhnout pomocí různě velkých dávek – Kvantální reakce – podáme-li přesně definovanou dávku, zajímá nás, zda nastane účinek ANO/NE – Střední efektivní účinná dávka – dávka, která vyvolá požadovaný účinek u 50% populace • Odvozené parametry: • Terapeutický index IT=TD50/ED50=TD5/ED95 • Terapeutická šíře – rozdíl mezi TD50 a ED50

Opakované podávání • zesílení účinku • zeslabení účinku - adaptace • léková závislost- toxikománie

zesílení účinku KUMULACE (hromadění) kumulace humorální -dávka byla podána dříve, nežli se předchozí dávka stačila eliminovat (hlavně při postižení funkce eliminujících orgánů) : analgetika, sedativa kumulace funkční -léčivo eliminováno, dochází ke změně funkce : poškození VIII. nervu vlivem aminoglykozidových antibiotik, furosemidu

zeslabení účinku • ADAPTACE (2 fáze): Tolerance – postupné snižování účinku lč po opakovaném podávání •Kinetická-pokles hladiny lč díky zvýšené eliminaci •Dynamická-plyne z adaptačních změn ve tkáni Fyzická závislost- vystupňovaná dynamická tolerance (např. etanol, opiáty, klonidin, laxancia, antiepileptika) •při náhlém vysazení se projevují 2 příznaky: •Abstinenční syndrom – nové nepříjemné příznaky •Rebound fenomen – objeví se v mnohem horší podobě příznaky, pro něž bylo léčivo podáno Mechanismy adaptačních změn: up/down regulace receptorů či změny v transdukci signálu

axe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivuna na TK) TK) E

E

0

rinu

5

10

E = podání efedrinu

E

15

20

25

30 min

Lékové interakce

Definice a rozdělení • LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B • farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů • farmakokinetické - ovlivnění farmakokinetiky • klinicky významné / nevýznamné - záleží na terapeutickém rozmezí/indexu • přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva, astma) • škodlivé • synergní / antagonistické

Kombinace léčiv účinek se synergizmus • sumace jednostranná : analgetika anodyna + narkotika oboustranná : kombinace cytostatik

•

potenciace jednostranná : Ca++ + digoxin oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika

Kombinace léčiv

účinek se antagonizmus • farmakologický ACH + atropin • fyziologický ACH + adrenalin • chemický heparin+ protamin sulfát

Farmakodynamické interakce • Diuretika + digoxin: hypokalemie - glykosidová toxicita • IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce • warfarin + ASA (NSAID):  krvácivosti

• NSAID + antihypertenziva:  antihypertenzní efekt • nesedativní antihistaminika + alkohol:  sedace

Farmakokinetické interakce

• • • •

Absorpce Distribuce Biotransformace Exkrece

Absorpce • Ovlivnění GIT motility, vyprazdňování žaludku – urychlení - metoclopramid, cisaprid – zpomalení - atropin, opioidy • Zabránění resorpce – cholestyramin x warfarin, digoxin – adrenalin v lokálních anestetikách

Distribuce • Vazba na plazmatické bílkoviny většinou klinicky nevýznamné (+  eliminace) – ASA, NSAID, perorální antidiabetika, sulfonamidy, fenytoin – phenylbutazon x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin + inhibice metabolismu S-warfarinu – salicyláty + methotrexat: + inhibice tubulární sekrece – verapamil, amiodaron + digoxin: + snížení renální exkrece

Biotransformace

•

Cytochrom P-450 - izoenzymy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9

•

INDUKCE (barbituráty, rifampicin, fenytoin, carbamazepin, ethanol)

– X warfarin, OC, cyklosporin; paracetamol •

INHIBICE (cimetidin. 3A4-makrolidy, imidazoly, SSRI, grapefruit. Šťáva; 2D6 - verapamil, amiodaron) – terfenadin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, digoxin

•

Xantinoxidáza - alopurinol x azathioprin

•

Aldehyddehydrogenáza x disulfiram x warfarin

Genetický polymorfismus

• Metabolizátoři - pomalí, intermediární, rychlí, ultrarychlí • CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 • xantinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, COMT, ACE • fenotypizace - individualizace terapie

Exkrece • Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce  filtrace - exkrece • Inhibice tubulární sekrece – probenecid x penicilin, AZT • změna množství moči a pH – diuretika

Složky potravy, fytofarmaka •

Grapefruitová šťáva – inhibitor 3A4 x felodipin (CCB), terfenadin, cyklosporin

•

Třezalka tečkovaná – hypericin - induktor 3A4 - antiretrovirotika, digoxin, warfarin, cyklosporin

• • •

OTC léky - salicyláty, paracetamol, NSAID Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin, propranolol) Alkohol - 2E1

Nežádoucí účinky léčiv

Nežádoucí účinek

• Zákon o léčivech 378/2007 v platném znění – Nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léčivého přípravku, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení čí určení dg. onemocnění nebo k obnově, úpravě či ovlivnění fyziologických funkcí (§3, odst.4) – Odezva = kauzální (příčinný) vztah – Závažný/nezávažný – Očekávaný/neočekávaný

Závažné nežádoucí účinky • • • • • •

úmrtí ohrožení života hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace trvalé či významné poškození zdraví omezení schopnosti vrozená anomálie nebo vada u potomků

Neočekávaný nežádoucí účinek = takový účinek, jehož povaha nebo závažnost nejsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) / souhrnu údajů pro zkoušejícího u klinického hodnocení

Nežádoucí účinky v SPC • Kapitola 4.8 – v současnosti se přepracovává • Terminologie MedDRA (The Medical Dictionary for Regulatory Activities) • Rozdělení dle 2 kritérií: – Dle orgánových systémů – Dle frekvence • • • • • •

Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (nelze z dostupných údajů určit)

Povinnost hlášení NÚ dle § 90 zákona 378/2007sb, odst.1, písmo a) • Lékař, zubní lékař, farmaceut i jiný zdr. pracovník, který zaznamenal podezření na závažný nebo neočekávaný NÚ, je povinen neprodleně oznámit SÚKLu tuto skutečnost • (i v případě, že přípravek nebyl použit v souladu s SPC nebo byl zneužit) • Za nedodržení může být pokutován až do výše 100 000 Kč

Systém farmakovigilance • • • •

Sledování bezpečnosti léčiv v klinickém zkoušení a praxi Identifikace bezpečnostních rizik léčiv Opatření ke zvyšování bezpečnosti léčiv CÍL: – minimalizovat riziko spojené s používáním léčiv

Praktické informace o hlášení NÚL • způsoby hlášení na SÚKL – tištěný formulář – nutno hradit poštovné – elektronický formulář – zdarma • následující snímky byly získány od autorky MUDr. Mladé ze SÚKLu

Webový formulář

Výskyt NÚL

• 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů • příčina 2-6 % všech hospitalizací

•

Pirmohamed BMJ 1998;316:1295-98

A

(jednoslovná charakteristika v angličtině ) (Augmented)

B

(Bizzare)

C

(Continuous)

D

(Delayed)

Typ

E

Klasifikace nežádoucích účinků léčiv Popis

Příklad

Vyplývají z farmakologických účinků léčiva, přičemž se projeví (zvýrazní) ty, které jsou nežádoucí. Jsou proto předvídatelné a mohou se vyskytnout u kohokoli v závislosti na dávce a terapeutické šíři. Nezávisí na typických farmakologických účincích léčiva ani na dávce. Obvykle nepředvídatelné. Vyskytují se jen u někoho, jako projev přecitlivělosti, idiosynkrazie.

zácpa po opioidech nebo anticholinergních léčivech

Spojené s dlouhodobým podáváním léčiva

analgetická nefropatie tardivní dyskinézy po neuroleptikách teratogeneze karcinogeneze adrenokortikální nedostatečnost po vysazení kortikoidů

S opožděným (oddáleným) výskytem (i po delší době po přerušení podávání léčiva) (Ending of Use) Brzy po vysazení léčiva

exantém po ampicilinu porfyrie po karbamazepinu aplast. anemie po chloramfenikolu

Nežádoucí účinek • Reverzibilní • krvácení při antikoagulační léčbě, hypoglykemické koma při insulinoterapii • Ireverzibilní • tardivní dyskinese po neuroleptikách • agranulocytóza po clozapinu

Děkuji za pozornost….