PÉČE O DĚTSKÉHO IMUNOKOMPROMITOVANÉHO PACIENTA, FEBRILNÍ NEUTROPENIE A ZÁSADY ANTIBIOTICKÉ TERAPIE 1
MUDr. Petra Keslová, 1MUDr. Renata Formánková, Ph.D, 1Doc. MUDr. Petr Sedláček, CSc., 1
MUDr. Petr Smíšek, 1MUDr. Kateřina Zdráhalová, 1MUDr. Martina Suková,
1
MUDr. Vladimír Vávra, 1Prof. MUDr. Jan Starý, DrSc, 2MUDr. Otakar Nyč 1
Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol Praha 2
Ústav lékařské mikrobiologie, FN Motol Praha
Úvod Porucha imunity v dětském věku zahrnuje skupinu stavů vrozených a získaných. Vrozené poruchy imunity postihují humorální a/nebo buněčnou imunitu, mohou být různé tíže od nezávažných stavů až po velmi těžké. Těžké imunodeficitní stavy jsou vzácné, ale závažné. Projevují se v kojeneckém či časném dětském věku recidivujícími infekcemi, někdy těžkého průběhu, často mohou být původcem oportunní kmeny bakterií, vyskytují se mykotické
infekce,
neprospívání,
průjmy.
Některé
z
nejzávažnějších
vrozených
imunodeficiencí mohou být léčitelné a jsou indikovány k transplantaci kmenových buněk krvetvorby, např. SCID (Syndrom vrozené těžké kombinované imunodeficience), WAS (Wiskottův-Aldrichův syndrom), chronická granulomatosa, Kostmannův syndrom apod. Častěji se setkáváme se skupinou stavů získané imunodeficience. Patří sem onemocnění související s chronickou infekcí, postinfekční stavy, polékové, spojené s působením toxických látek, stavy metabolické a další celkové narušující integritu organismu (1). Pacienti s hematoonkologickým onemocněním, rizika infekce, neutropenie Významnou skupinu pacientů se získanou těžkou imunodeficiencí tvoří pacienti léčení pro maligní onemocnění (hematologické malignity – akutní leukémie, lymfomy, solidní tumory) či transplantovaní kmenovými buňkami krvetvorby pro maligní či nemaligní onemocnění. Porucha imunity vzniká zejména následkem myelosupresivního působení chemoterapie, a to především u transplantovaných pacientů a pacientů s hematologickými malignitami (v dětském věku ALL – akutní lymfatická leukémie s incidencí 2,5-3,5 případů na 100 000 dětí do 15 let, tvořící 80 % dětských leukémií a AML – akutní myeloidní leukémií zastupující 15 % leukémií dětského věku) (2). Mezi nejvýznamnější faktory ovlivňující vznik infekce patří neutropenie, tj. pokles leukocytů pod 1,0 x 10/9/l resp. neutrofilů v absolutním počtu (ANC) pod 500/ųl (těžká neutropenie), ANC pod 100/ųl (velmi těžká neutropenie). Důležitý je i časový faktor trvání neutropenie, prolongovaná velmi těžká neutropenie (ANC pod 100/ųl) trvající déle než 5 týdnů má udávanou incidenci infekce až ve 100 %. Na riziku vzniku infekce se podílí i
základní onemocnění (malignita), účinek imunosupresivní léčby mající za následek defekt humorální i buněčné imunity. Z dalších faktorů je důležité i porušení slizničních barier (invazivní vstupy, centrální žilní katetry, sondy, cévky apod.), malnutrice a dlouhodobé podávání parenterální výživy, účinek širokospektré antibiotické léčby s rozvojem změny mikrobiální flóry a následně kolonizací či nosičstvím multirezistentních kmenů bakterií (3). Febrilní neutropenie, infekční agens imunokompromitovaných pacientů, zásady léčby febrilní neutropenie Jako febrilní neutropenii označujeme stav, kdy u pacienta zjistíme vzestup teploty nad 38,5 °C jednorázově či opakovaný vzestup 38,0–38,5 °C 3krát po sobě v průběhu 24 hodin v situaci počtu leukocytů v krevním obraze pod 1,0 x 10/9/l či poklesu absolutního počtu neutrofilů pod 500/ųl. Teplota v neutropenii může signalizovat infekci, infekce je příčinou teplot zhruba ve 40 %, často nemusíme prokázat příčinu (teploty nejasné etiologie, polékové, idiopatické). Infekce v neutropenii však může znamenat závažný či život ohrožující stav, proto vždy zahajujeme empiricky podávanou antibiotickou léčbu (3). Infekční agens postihující imunokompromitované pacienty zahrnují širokou škálu bakterií, virů, plísní a dalších oportunních mikroorganismů. Z bakterií jsou zejména u neutropenických pacientů původcem život ohrožující infekce gramnegativní kmeny bakterií (Pseudomonas, Klebsiella, E.coli, Acinetobacter), obvykle podílející se na etiologii infekce cca 20-30 %, na významu získávají i kmeny grampozitivní, často spojené s infekcí centrálních žilních katetrů (koagulaza negativní stafylokoky, Staphylococus aureus, enterokoky), vyskytující se jako původce infekce v 70–80 % (4,5). Stoupají počty mykotických infekcí, zejména u pacientů s protrahovanou neutropenií či dlouhodobě léčených kortikoidy. Přibývá infekcí kmenů Candida non albicans, kmenů rodu Aspergillus, v poslední době Zygomyces a dalších (4). Nelze opominout i infekce Pneumocystitis carini u imunokompromitovaných, všichni pacienti podstupující chemoterapii či následně transplantaci jsou dlouhodobě na zajišťovací léčbě Trimetoprim-Sulfamethoxazol (3). Mezi základní zásady terapie febrilní neutropenie patří včasnost, to znamená ihned po odebrání biologického materiálu (hemokultury, výtěry, stěry). Užíváme širokospektrá antibiotika, často v kombinaci, včetně antimykotik, u vysoce rizikových pacientů v současné době směřujeme léky 1. empirické volby na gramnegativní kmeny bakterií (6,7). Při bakteriologické pozitivitě cíleně upravujeme léčbu dle citlivosti prokázaného agens i s ohledem na klinický stav pacienta. Vzhledem k možnosti rychle progredujícího závažného stavu je nutno velmi pečlivě monitorovat klinický stav pacienta, na jednotce intenzivní péče s monitorací vitálních funkcí. Zároveň je nutno monitorovat i bakteriologickou situaci a výskyt rezistentních kmenů bakterií na pracovišti, pravidelně ve spolupráci s mikrobiologickým centrem upravovat empirické antibiotické návody s ohledem na výskyt a citlivost infekčních agens. Na našem pracovišti pacienty dle rizika vzniku infekce dělíme do 2 skupin – na
pacienty s nízkým a vysokým rizikem infekce (tab. 1). Obecně je pacientem tzv. nízkého rizika pacient v remisi základního onemocnění, v dobrém klinickém stavu, s předpokládanou délkou neutropenie kratší než 7 dní a se známkami regenerace kostní dřeně. Pacient tzv. vysokého rizika je pacient v indukční fázi léčby před dosažením remise, s těžkou a protrahovanou neutropenií a každý pacient iniciálně v těžkém celkovém stavu (se známkami septického šoku, hypotenzí, koagulopatií, známkami respirační či kardiální insuficience, oligurií). V současné době na našem pracovišti zařazujeme do skupiny pacientů vysokého rizika všechny pacienty s akutní myeloidní leukémií, s akutní lymfatickou leukémií či non-hodgkinským lymfomem před dosažením remise včetně relapsů, pacienty s neuroblastomem vysokého rizika, pacienty po transplantaci kmenových buněk krvetvorby do přihojení leukocytů či při planoucí reakci štěpu proti hostiteli a všechny se známkami oběhové nestability či septického šoku. Pacientem nízkého rizika je pak pacient léčený pro akutní lymfatickou leukémii v remisi, pacienti se solidními tumory (kromě výše zmíněných), pacienti léčení chemoterapií pro hemofagocytující lymfohistiocytosu či imunosupresivní léčbou pro těžkou aplastickou anémií. Tab. 1. Rozdělení pacientů dle rizika vzniku infekce na KDHO FN Motol Rozdělení pacientů dle rizikových skupin obecně •
S nízkým rizikem infekce
remise základního onemocnění
dobrý klinický stav
délka neutropenie kratší 7 dní
známky regenerace kostní dřeně
•
S vysokým rizikem infekce
pacient v indukční fázi léčby před dosažením
remise
špatný klinický stav
délka neutropenie nad 7 dní
ANC pod 100/ųl
Empirické antibiotické návody Ze zásad terapie febrilní neutropenie je jmenována včasnost nasazení antibiotické léčby, která je vždy zpočátku empirická (6). Je určována na základě výskytu infekčních agens na daném pracovišti s ohledem na citlivost vůči používaným antibiotikům. Empirické antibiotické
návody jsou výsledkem spolupráce s mikrobiologickým centrem, měly by být pravidelně upravovány a obměňovány s cílem snížit selekční tlak používaných antibiotik. V tabulce č. 2 jsou současné ATB návody používané na naší klinice. Tab. 2. Empirické antibiotické návody na KDHO FN Motol Pacient vysokého rizika 1. volba: Tazocin + Amikin 2. volba: Tazocin + Amikin + Targocid 3. volba: Amikin + Targocid + Meronem 4. volba: Meronem + Targocid + Ciprinol + Vancocin Pacient nízkého rizika 1. volba : Unasyn + Gentamicin 2. volba : Gentamicin + Targocid 3. volba: Gentamicin + Targocid + Fortum 4. volba: Fortum + Ciprinol + Vancocin? změna na kombinaci vysokého rizika při závažném stavu ↓ + antimykotika fluconazol, itraconazol, amfotericin B, vorikonazol, caspofungin
U pacientů s febrilní neutropenií obvykle 3.-4. den teplot provádíme RTG plic (8), od 5. dne horeček zvažujeme i CT plic s ohledem na mykotickou infekci (pomocná kritéria – vysoké CRP, protrahovaná neutropenie nad 10 dní). U podezření na katetrovou sepsi (zarudnutí okolí CŽK, malfunkce, infekce kanálu) zvažujeme zahájit terapii vancomycinem ihned s ohledem na grampozitivní floru, při trvajících horečkách a pozitivních hemokulturách i přes cílenou léčbu infikovaný CŽK extrahujeme. Nezbytnou součástí léčby infekce je i dobrá podpůrná péče s nutností kvalitní parenterální výživy, adekvátní substituce krevními deriváty, dle potřeby imunoglobuliny intravenosně, použití růstových faktorů pro granulocyty (G-CSF, faktor stimulující tvorbu kolonií graulocytů, Neupogen). Vzácně můžeme použít při závažné infekci a dlouhotrvající neutropenii granulocytární koncentráty (9). Vždy současně uplatňujeme
režimová opatření pro neutropenického pacienta, v případě výskytu rezistentních kmenů i izolační režim. V případě negativního bakteriologického nálezu při dobrém klinickém stavu a regeneraci krvetvorby je vhodné využít časného vysazení antibiotické léčby (10). Multirezistentní kmeny bakterií, vývoj kolonizace a nosičství, opatření Zlepšování výsledků onkologické léčby ve smyslu remise základního onemocnění je stále zatíženo úmrtím na nezvládnutelnou infekci a je trvalá snaha těmto komplikacím zabránit. S delší hospitalizací, zejména pobytem na jednotce intenzivní péče, stoupá riziko výskytu kmenů bakterií rezistentních k antibiotikům. Po celou dobu intenzivní léčby od roku 2002 provádíme našim pacientům pravidelné výtěry, ideálně v týdenních intervalech (krk, nos, dutina ústní, rektum, moč). Neutropenický pacient při pobytu na oddělení by měl mít samostatný pokoj, personál při styku s ním používá ústenku, pacient mimo svůj pokoj chodí minimálně, vždy s ústenkou. Snaha je neutropenické pacienty hospitalizovat jen v nezbytných případech (teploty, komplikace léčby), v dobrém klinickém stavu jsou vedeni ambulantně. Při výskytu rezistentních kmenů zejména gramnegativních bakterií (v našem případě kmenů Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter) či grampozitivních (vankomycin rezistentní kmeny enterokoka, MRSA) u pacienta přistupujeme k multibarierovým opatřením a zavádíme tzv. režim kolonizovaného pacienta. Výskyt rezistentních kmenů od roku 2001 do roku 2005 je uveden v tabulce 3. Pacient má samostatný pokoj, nechodí mimo něj. Pro personál je samozřejmostí mytí rukou včetně dezinfekce alkoholovými preparáty, navíc používáme rukavice s výměnou na různé úkony u pacienta, používáme do pokoje ústenky, empíry, pacient má vlastní pomůcky. Informace o kolonizaci/nosičství je zaznamenána do dokumentace. Zrušení opatření provedeme, má-li pacient 3 výtěry po týdnu negativní, nadále však zůstává ve sledování. V tabulce uvádíme vývoj kolonizace/nosičství u hematologických pacientů naší kliniky. V roce 2000 jsme zaznamenali opakovaná úmrtí pacientů na perakutně probíhající sepsi, vše etiologicky gramnegativní kmeny (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas), u nepravidelně
prováděných
výtěrů
zejména
v
době
infekce
jsme
zjišťovali
nárůst
multirezistentních kmenů. U více než 50 % pacientů na hematologických odděleních byly vykultivovány rezistentní kmeny Klebsiella. Zahájili jsme pravidelnou monitoraci osídlení, zpřísnili dozor nad všemi osobami s pacientem přicházejícími do styku, po 2 letech obměnili empirické antibiotické návody a zavedli izolační režim s multibarierovými opatřeními. Zintenzivnila se spolupráce s mikrobiologem, infektologem i ústavními epidemiology. Více jsme začali provádět namátkové stěry nejen z prostředí, ale i personálu, doprovodu pacientů. V průběhu následujících dvou let se podařilo snížit procento dětí s kultivačně zachycených multirezistentním kmenem Klebsiella pod 30 %, stabilně se drží výskyt rezistentního kmene Pseudomonas pod 20 %, nízké procento Acinetobacter. VRE jsou pod
hranicí 20 %, nezaznamenali jsme ale žádnou infekci tímto kmenem, všechny záchyty byly pouze kolonizací/nosičstvím. Tab. 3. Výskyt rezistentních bakteriálních kmenů na KDHO FN Motol
Km eny bakterií - kolonizace M onitorace kolonizace
Izolační opatření
60 50
K lebsiella P s. Aer. VRE Acineto b. M RSA
40 30 20 10
5 .0
4
05 V
II
.-
X
II
I.
I. -V
II X
.-
II V
.0
04
3
I.
.0 -V
I.
2
03 V
II
.-
X
II
I.
.0
I. -V
02 II
.-
X
II
I. V
II I. -X V
I. -V
.0
1
0
Závěr Infekce stále zůstává hlavní příčinou s léčbou spojené morbidity a mortality u dětských pacientů léčených pro maligní onemocnění (11). Hospitalizační pobyty a zejména pobyty na jednotkách intenzivní péče spolu se selekčním tlakem užívaných širokospektrých antibiotik vedou k vysokému riziku výskytu multirezistentních kmenů bakterií. Léčba infekce těmito kmeny je finančně velmi nákladná. Problematika infekcí pacientů s narušenou imunitou si tedy zaslouží trvalou pozornost a vyžaduje multidisciplinární přístup.
Literatura 1. Hrodek O, Vavřinec J. a kol. Pediatrie: Imunologie. 1. vydání, Praha: Galén, 2002, 139-147. 2. Mayer J, Starý J. a kol. Leukémie: Akutní myeloidní leukémie v dětském věku. Akutní lymfoblastická leukémie v dětském věku. Praha: Grada, 2002, 253, 279. 3. Mayer J, Starý J a kol. Leukémie: Infekční komplikace. Praha: Grada, 2002, 143-163. 4. Wisplinghoff H, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Current Trends in the Epidemiology of Nosocomial Bloodstream Infections in Patients with Hematological Malignancies and Solid Neoplasms in Hospitals in the United States. CID 2003;36 (1 May): 1103-1110.
5. Kersun LS, Propert KJ, Lautenbach E, Bunin N, DeMichele A. Early Bacteriemia in Paediatric Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients on Oral Antibiotic Prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 2005; 45: 162-169. 6. Walter T. Hughes WT, Armstrong D. et al. Guidelines for Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients wit Cancer. CID 2002; 34 (15 March): 730- 751. 7. Oguz A, Karadeniz C, Citak EC, Cil V, Eldes N. Experience with cefepime versus meropenemas empiric monotherapy for neutropenia and fever in pediatric patiens with solid tumor. Pediatric Hematology Oncology 2006; 23 (3): 245-253. 8. Renoult E, Buteau C, Turgeon N, Moghrabi A, Duval M, Tapiero B. Is routine chest radiography necessary for initial evaluation of fever in neutropenic children with cancer? Pediatr Blood Cancer; 2004 Sep; 43 (3): 224-228. 9. Wittman B, Horan J, Lyman GH. Prophylactic colony – stimulating factors in children receiving myelosuppressive chemotherapy: a metaanalysis of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev, 2006 Jun; 32 (4): 289-303. 10. Hodgson - Viden H, Grundz PE, Robinson JL. Early discontinuation of intravenous antimicrobial therapy in pediatric oncology patients with febrile neutropenia. BCM Pediatr, 2005 May; 5 (1): 10. 11. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J, Reinhardt D, Klingebiel T, Creuzig U. Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of prospective multi-institutional clinical trial AML – BFM 93. Leukemie 2004; 18, 72-77.
Práce podpořena VZ FNM MZ 000 64203.
Upozornění Společnost B.Braun Medical a její divize Aesculap upozorňují, že v posledních měsících byly zaznamenány materiály propagující kontejnery z regionu Balkánu, které jsou údajně vyráběny v licenci Aesculap. Jedná se o výrobky, které jsou vzhledově vzdáleně podobné více než deset let starému modelu kontejnerů Aeskulap, s kontejnery Aeskulap však nemají nic společného. Zcela jednoznačně nepravdivé je tvrzení uváděné v nabídce této společnosti, že tyto kontejnery jsou vyráběny v licenční výrobě Aesculap. Proto společnost Aesculap nenese jakékoliv záruky za kvalitu, funkčnost a servis či případně další obtíže spojené s používáním těchto výrobků. Navíc originální filtry, víka a těsnění nejsou testována na kompatibilitu s těmito výrobky a jejich případné společné užívání je pouze na vlastní odpovědnost a riziko uživatele. Společnosti B.Braun Medical a Aesculap podnikly právní kroky kvůli uvádění spotřebitele v omyl a porušení několika paragrafů obchodního zákoníku. Současné přivítají informace o případných dalších případech této klamavé reklamy.
