´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyklick´a neutropenie a jej´ı p˚ uvod Vlastimil Severa Masarykova univerzita v Brnˇ e
Podles´ı, 3.-6.9.2013
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
1
´ Uvod
2
Modely krvetvorby pro CN
3
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
4
Simulace
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic. Pˇr´ıznaky se pravidelnˇ e opakuj´ı v 19-21 denn´ıch cyklech. Byly ovˇsem zaznamen´ any i delˇs´ı periody - aˇz 46 dn´ı.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic. Pˇr´ıznaky se pravidelnˇ e opakuj´ı v 19-21 denn´ıch cyklech. Byly ovˇsem zaznamen´ any i delˇs´ı periody - aˇz 46 dn´ı. Nemoc je nejˇ castˇ eji diagnostikov´ ana kr´ atce po narozen´ı. V dospˇ elosti se nˇ ekter´ e jej´ı pˇr´ıznaky zm´ırˇ nuj´ı. Nebyly zaznamen´ any ˇz´ adn´ e zhoubn´ e varianty CN.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic. Pˇr´ıznaky se pravidelnˇ e opakuj´ı v 19-21 denn´ıch cyklech. Byly ovˇsem zaznamen´ any i delˇs´ı periody - aˇz 46 dn´ı. Nemoc je nejˇ castˇ eji diagnostikov´ ana kr´ atce po narozen´ı. V dospˇ elosti se nˇ ekter´ e jej´ı pˇr´ıznaky zm´ırˇ nuj´ı. Nebyly zaznamen´ any ˇz´ adn´ e zhoubn´ e varianty CN. Jedn´ a se o vz´ acnou nemoc - 1 postiˇzen´ y z 1 mil. jedinc˚ u.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic. Pˇr´ıznaky se pravidelnˇ e opakuj´ı v 19-21 denn´ıch cyklech. Byly ovˇsem zaznamen´ any i delˇs´ı periody - aˇz 46 dn´ı. Nemoc je nejˇ castˇ eji diagnostikov´ ana kr´ atce po narozen´ı. V dospˇ elosti se nˇ ekter´ e jej´ı pˇr´ıznaky zm´ırˇ nuj´ı. Nebyly zaznamen´ any ˇz´ adn´ e zhoubn´ e varianty CN. Jedn´ a se o vz´ acnou nemoc - 1 postiˇzen´ y z 1 mil. jedinc˚ u. Kongenit´ aln´ı neutropenie - podobn´ e pˇr´ıznaky i p˚ uvod, ovˇsem neprojevuje se v cyklech.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Cyclick´a neutropenie
Cyklick´ a neutropenie (CN) Porucha, kter´ a u pacient˚ u zapˇriˇ ciˇ nuje ˇ cast´ e infekce a dalˇs´ı zdravotn´ı probl´ emy. Projevuje se tvoˇren´ım vˇred˚ u (´ usta, tlust´ e stˇrevo), z´ anˇ ety v krku, z´ anˇ ety d´ asn´ı, horeˇ ckou, ˇ ci bolest´ı bˇricha. Vz´ acnˇ eji potom pacienti mohou trpˇ et i tˇ eˇzˇs´ımi infekcemi, napˇr. z´ apalem plic. Pˇr´ıznaky se pravidelnˇ e opakuj´ı v 19-21 denn´ıch cyklech. Byly ovˇsem zaznamen´ any i delˇs´ı periody - aˇz 46 dn´ı. Nemoc je nejˇ castˇ eji diagnostikov´ ana kr´ atce po narozen´ı. V dospˇ elosti se nˇ ekter´ e jej´ı pˇr´ıznaky zm´ırˇ nuj´ı. Nebyly zaznamen´ any ˇz´ adn´ e zhoubn´ e varianty CN. Jedn´ a se o vz´ acnou nemoc - 1 postiˇzen´ y z 1 mil. jedinc˚ u. Kongenit´ aln´ı neutropenie - podobn´ e pˇr´ıznaky i p˚ uvod, ovˇsem neprojevuje se v cyklech. L´ eˇ c´ı se chemoterapi´ı a n´ aslednou aplikac´ı hormonu G-CSF, kter´ y stimuluje diferenciaci, proliferaci i ˇzivotnost neutrofil˚ u.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy. Tento enzym je tvoˇren ve chv´ıli, kdy tˇ elo spust´ı imunitn´ı reakci proti n´ akaze. Modifikuje funkce jednotliv´ ych b´ıl´ ych krvinek pˇri boji s infekc´ı.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy. Tento enzym je tvoˇren ve chv´ıli, kdy tˇ elo spust´ı imunitn´ı reakci proti n´ akaze. Modifikuje funkce jednotliv´ ych b´ıl´ ych krvinek pˇri boji s infekc´ı. U pacient˚ u s cyklickou neutropeni´ı (90-100%) bylo identifikov´ ano v´ıce jak 15 mutac´ı tohoto genu. Tyto mutace zp˚ usobuj´ı produkci abnorm´ aln´ı“ elast´ azy. ”
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy. Tento enzym je tvoˇren ve chv´ıli, kdy tˇ elo spust´ı imunitn´ı reakci proti n´ akaze. Modifikuje funkce jednotliv´ ych b´ıl´ ych krvinek pˇri boji s infekc´ı. U pacient˚ u s cyklickou neutropeni´ı (90-100%) bylo identifikov´ ano v´ıce jak 15 mutac´ı tohoto genu. Tyto mutace zp˚ usobuj´ı produkci abnorm´ aln´ı“ elast´ azy. ” Tato elast´ aza zachov´ av´ a nˇ ekter´ e vlastnosti t´ e p˚ uvodn´ı, ovˇsem neutrofily produkuj´ıc´ı abnorm´ aln´ı“ elast´ azu maj´ı kratˇs´ı ˇzivotnost. ”
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy. Tento enzym je tvoˇren ve chv´ıli, kdy tˇ elo spust´ı imunitn´ı reakci proti n´ akaze. Modifikuje funkce jednotliv´ ych b´ıl´ ych krvinek pˇri boji s infekc´ı. U pacient˚ u s cyklickou neutropeni´ı (90-100%) bylo identifikov´ ano v´ıce jak 15 mutac´ı tohoto genu. Tyto mutace zp˚ usobuj´ı produkci abnorm´ aln´ı“ elast´ azy. ” Tato elast´ aza zachov´ av´ a nˇ ekter´ e vlastnosti t´ e p˚ uvodn´ı, ovˇsem neutrofily produkuj´ıc´ı abnorm´ aln´ı“ elast´ azu maj´ı kratˇs´ı ˇzivotnost. ” To vede k nedostatku neutrofil˚ u, kdy proces krvetvorby nen´ı schopen dostateˇ cnˇ e nahradit jejich rychl´ yu ´bytek.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
P˚ uvod nemoci
ELANE Gen zodpovˇ edn´ y za tvorbu b´ılkoviny neutrofiln´ı elast´ azy. Tento enzym je tvoˇren ve chv´ıli, kdy tˇ elo spust´ı imunitn´ı reakci proti n´ akaze. Modifikuje funkce jednotliv´ ych b´ıl´ ych krvinek pˇri boji s infekc´ı. U pacient˚ u s cyklickou neutropeni´ı (90-100%) bylo identifikov´ ano v´ıce jak 15 mutac´ı tohoto genu. Tyto mutace zp˚ usobuj´ı produkci abnorm´ aln´ı“ elast´ azy. ” Tato elast´ aza zachov´ av´ a nˇ ekter´ e vlastnosti t´ e p˚ uvodn´ı, ovˇsem neutrofily produkuj´ıc´ı abnorm´ aln´ı“ elast´ azu maj´ı kratˇs´ı ˇzivotnost. ” To vede k nedostatku neutrofil˚ u, kdy proces krvetvorby nen´ı schopen dostateˇ cnˇ e nahradit jejich rychl´ yu ´bytek. Vˇ etˇsina pacient˚ u zdˇ ed´ı mutovan´ y gen od jednoho ze sv´ ych rodiˇ c˚ u. Ve v´ yjimeˇ cn´ ych pˇr´ıpadech m˚ uˇze ovˇsem j´ıt o zcela novou mutaci.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Oscillations in cyclical neutropenia (S.Bernard, 2003) Vˇ etˇsina pˇredchoz´ıch (obecn´ ych) model˚ u pˇredpokl´ adala vznik oscilac´ı poˇ ctu neutrofil˚ u v destabilizaci zpˇ etn´ e vazby. Zde je naopak jako pˇr´ıˇ cina uvaˇzov´ ana porucha regulaˇ cn´ıch mechanism˚ u kmenov´ ych bunˇ ek (HSC). Konkr´ etnˇ e se jedn´ a o zmˇ enu u ´mrtnosti (apoptoza) bunˇ ek bˇ ehem v´ yvoje.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Oscillations in cyclical neutropenia (S.Bernard, 2003) Vˇ etˇsina pˇredchoz´ıch (obecn´ ych) model˚ u pˇredpokl´ adala vznik oscilac´ı poˇ ctu neutrofil˚ u v destabilizaci zpˇ etn´ e vazby. Zde je naopak jako pˇr´ıˇ cina uvaˇzov´ ana porucha regulaˇ cn´ıch mechanism˚ u kmenov´ ych bunˇ ek (HSC). Konkr´ etnˇ e se jedn´ a o zmˇ enu u ´mrtnosti (apoptoza) bunˇ ek bˇ ehem v´ yvoje.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Oscillations in cyclical neutropenia (S.Bernard, 2003) Vˇ etˇsina pˇredchoz´ıch (obecn´ ych) model˚ u pˇredpokl´ adala vznik oscilac´ı poˇ ctu neutrofil˚ u v destabilizaci zpˇ etn´ e vazby. Zde je naopak jako pˇr´ıˇ cina uvaˇzov´ ana porucha regulaˇ cn´ıch mechanism˚ u kmenov´ ych bunˇ ek (HSC). Konkr´ etnˇ e se jedn´ a o zmˇ enu u ´mrtnosti (apoptoza) bunˇ ek bˇ ehem v´ yvoje. V´ ysledky: S rostouc´ı m´ırou u ´mrtnosti bunˇ ek se prodluˇzuje perioda oscilace poˇ ctu neutrofil˚ u.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Oscillations in cyclical neutropenia (S.Bernard, 2003) Vˇ etˇsina pˇredchoz´ıch (obecn´ ych) model˚ u pˇredpokl´ adala vznik oscilac´ı poˇ ctu neutrofil˚ u v destabilizaci zpˇ etn´ e vazby. Zde je naopak jako pˇr´ıˇ cina uvaˇzov´ ana porucha regulaˇ cn´ıch mechanism˚ u kmenov´ ych bunˇ ek (HSC). Konkr´ etnˇ e se jedn´ a o zmˇ enu u ´mrtnosti (apoptoza) bunˇ ek bˇ ehem v´ yvoje. V´ ysledky: S rostouc´ı m´ırou u ´mrtnosti bunˇ ek se prodluˇzuje perioda oscilace poˇ ctu neutrofil˚ u. Z´ aroveˇ n se objevuj´ı i oscilace v poˇ ctu HSC, kter´ e pak zapˇr´ıˇ ciˇ nuj´ı i oscilace velikost´ı populac´ı ostatn´ıch krevn´ıch bunˇ ek.
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Oscillations in cyclical neutropenia (S.Bernard, 2003) Vˇ etˇsina pˇredchoz´ıch (obecn´ ych) model˚ u pˇredpokl´ adala vznik oscilac´ı poˇ ctu neutrofil˚ u v destabilizaci zpˇ etn´ e vazby. Zde je naopak jako pˇr´ıˇ cina uvaˇzov´ ana porucha regulaˇ cn´ıch mechanism˚ u kmenov´ ych bunˇ ek (HSC). Konkr´ etnˇ e se jedn´ a o zmˇ enu u ´mrtnosti (apoptoza) bunˇ ek bˇ ehem v´ yvoje. V´ ysledky: S rostouc´ı m´ırou u ´mrtnosti bunˇ ek se prodluˇzuje perioda oscilace poˇ ctu neutrofil˚ u. Z´ aroveˇ n se objevuj´ı i oscilace v poˇ ctu HSC, kter´ e pak zapˇr´ıˇ ciˇ nuj´ı i oscilace velikost´ı populac´ı ostatn´ıch krevn´ıch bunˇ ek. Tyto oscilace jsou ovˇsem m´ırnˇ ejˇs´ı oproti neutrofil˚ um, coˇz podle autor˚ u svˇ edˇ c´ı o robustnˇ ejˇs´ıch regulaˇ cn´ıch mechanismech v tˇ echto v´ yvojov´ ych lini´ıch.
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
A mathematical model of hematopoiesis: CN (C.Colijn, 2005) Tento model sleduje vˇsechny tˇri hlavn´ı v´ yvojov´ e vˇ etve krevn´ıch bunˇ ek (neutrofily, erytrocyty, trombocyty).
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
A mathematical model of hematopoiesis: CN (C.Colijn, 2005) Tento model sleduje vˇsechny tˇri hlavn´ı v´ yvojov´ e vˇ etve krevn´ıch bunˇ ek (neutrofily, erytrocyty, trombocyty).
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
A mathematical model of hematopoiesis: CN (C.Colijn, 2005) Tento model sleduje vˇsechny tˇri hlavn´ı v´ yvojov´ e vˇ etve krevn´ıch bunˇ ek (neutrofily, erytrocyty, trombocyty).
V´ ysledky: Na z´ akladˇ e proveden´ ych simulac´ı autoˇri pˇredstavuj´ı hypot´ ezu, ˇze v pˇr´ıpadˇ e CN doch´ az´ı jak k destabilizaci kontroln´ıch mechanism˚ u HSC, tak ke zmˇ en´ am ve v´ yvojov´ e linii neutrofil˚ u.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
A mathematical model of hematopoiesis: CN (C.Colijn, 2005) Tento model sleduje vˇsechny tˇri hlavn´ı v´ yvojov´ e vˇ etve krevn´ıch bunˇ ek (neutrofily, erytrocyty, trombocyty).
V´ ysledky: Na z´ akladˇ e proveden´ ych simulac´ı autoˇri pˇredstavuj´ı hypot´ ezu, ˇze v pˇr´ıpadˇ e CN doch´ az´ı jak k destabilizaci kontroln´ıch mechanism˚ u HSC, tak ke zmˇ en´ am ve v´ yvojov´ e linii neutrofil˚ u. Jako hlavn´ı pˇr´ıˇ ciny oscilac´ı jsou uvedeny zv´ yˇsen´ au ´mrtnost bunˇ ek (stejnˇ e jako v pˇredchoz´ım modelu), ale i sn´ıˇzen´ y poˇ cet bunˇ ek, kter´ e vstupuj´ı do proliferace.
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Konstrukce modelu
U kaˇzd´ e buˇ nky sledujeme dvˇ e charakteristiky: level a commitment. Podle tˇ echto krit´ eri´ı m˚ uˇzeme vˇsechny buˇ nky pod´ılej´ıc´ı se na krvetvorbˇ e rozdˇ elit do jednotliv´ ych skupin.
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Konstrukce modelu
U kaˇzd´ e buˇ nky sledujeme dvˇ e charakteristiky: level a commitment. Podle tˇ echto krit´ eri´ı m˚ uˇzeme vˇsechny buˇ nky pod´ılej´ıc´ı se na krvetvorbˇ e rozdˇ elit do jednotliv´ ych skupin. Buˇ nky se bˇ ehem procesu krvetvorby dˇ el´ı a transformuj´ı. Pˇritom se pˇresouvaj´ı“ mezi ” jednotliv´ ymi skupinami, pˇriˇ cemˇz pro tyto procesy pˇredpokl´ ad´ ame jist´ a omezen´ı.
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Konstrukce modelu
U kaˇzd´ e buˇ nky sledujeme dvˇ e charakteristiky: level a commitment. Podle tˇ echto krit´ eri´ı m˚ uˇzeme vˇsechny buˇ nky pod´ılej´ıc´ı se na krvetvorbˇ e rozdˇ elit do jednotliv´ ych skupin. Buˇ nky se bˇ ehem procesu krvetvorby dˇ el´ı a transformuj´ı. Pˇritom se pˇresouvaj´ı“ mezi ” jednotliv´ ymi skupinami, pˇriˇ cemˇz pro tyto procesy pˇredpokl´ ad´ ame jist´ a omezen´ı. Bunˇ eˇ cn´ e dˇ elen´ı
Xi,c
* Xi,c1 H j Xi,c H
Xi,c
* Xi,c1 H j Xi,c H
Xi,c
* Xi,c1 H j Xi+1,c H
Xi,c
1
1
Xi,c
* Xi+1,c1 H j H Xi+1,c 2
2
Xi,c
* Xi+1,c1 H j H Xi+1,c
1
* Xi,c1 H j H Xi+1,c
2
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Konstrukce modelu
U kaˇzd´ e buˇ nky sledujeme dvˇ e charakteristiky: level a commitment. Podle tˇ echto krit´ eri´ı m˚ uˇzeme vˇsechny buˇ nky pod´ılej´ıc´ı se na krvetvorbˇ e rozdˇ elit do jednotliv´ ych skupin. Buˇ nky se bˇ ehem procesu krvetvorby dˇ el´ı a transformuj´ı. Pˇritom se pˇresouvaj´ı“ mezi ” jednotliv´ ymi skupinami, pˇriˇ cemˇz pro tyto procesy pˇredpokl´ ad´ ame jist´ a omezen´ı. Bunˇ eˇ cn´ e dˇ elen´ı
Xi,c
Bunˇ eˇ cn´ a transformace
* Xi,c1 H j Xi,c H
Xi,c
* Xi,c1 H j Xi,c H
Xi,c
* Xi,c1 H j Xi+1,c H
Xi,c
- Xi,c
Xi,c1
- Xi+1,c
1
Xi,c1
- Xi+1,c
2
2
* Xi+1,c1 H j H Xi+1,c 2
2
Xi,c
Xi,c1
1
1
Xi,c
* Xi+1,c1 H j H Xi+1,c
1
* Xi,c1 H j H Xi+1,c
2
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Schema modelu
Oznaˇ cme xi,c skupinu bunˇ ek na levelu i a s commitmentem c.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Schema modelu
Oznaˇ cme xi,c skupinu bunˇ ek na levelu i a s commitmentem c.
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
Rovnice modelu
(0,0)
0 x0,0 (t)
=
− (G0,0 + Γ0,0 ) x0,0 (t) + V(0,0) x0,0 (t − τ0,0 ),
0 x1,0 (t)
=
− (G1,0 + Γ0,0 ) x1,0 (t) + V(1,0) x1,0 (t − τ1,0 ) + V(1,0) x0,0 (t − τ0,0 ),
0 x2,c (t) 1
=
− (G2,c1 + Γ0,0 ) x2,c1 (t) + V(2,c 1) x2,c1 (t − τ2,c1 )
=
+V(2,c 2) x2,c2 (t − τ2,c2 ) + V(2,c ) x1,0 (t − τ1,0 ), 1 1 ` ´ (i,c1 ) (i,c ) − Gi,c1 + Γ0,0 xi,c1 (t) + V(i,c ) xi,c1 (t − τi,c1 ) + V(i,c 2) xi,c2 (t − τi,c2 )
=
+V(i,c ) 1 xi−1,c1 (t − τi−1,c1 ) + V(i,c ) 2 xi−1,c2 (t − τi−1,c2 ), 1 1 ` ´ (k−1,c ) − Gk−1,c1 + Γ0,0 xk−1,c1 (t) + V(k−1,c 1) xk−1,c1 (t − τk−1,c1 )
(1,0)
(2,c ) 1
(2,c )
0 xi,c (t) 1
(0,0)
(1,0)
1
(i−1,c )
0 xk−1,c (t) 1
1
(i−1,c )
1
(k−1,c ) +V(k−1,c 2) xk−1,c2 (t 1
− τk−1,c2 ) +
(k−2,c ) +V(k−1,c 2) xk−2,c2 (t 1
− τk−2,c2 ) − ΛL xk−1,c1 (t),
kde i = 3, . . . , k − 2 a c1 , c2 ∈ {L, M}, c1 6= c2 .
(k−2,c ) V(k−1,c 1) xk−2,c1 (t 1
− τk−2,c1 )
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Pˇrenos zmˇeny parametr˚ u
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
8.64 6.41 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
654.67
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Pˇrenos zmˇeny parametr˚ u
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
8.64 6.41 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
654.67
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Pˇrenos zmˇeny parametr˚ u
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
8.64 6.41 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
654.67
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
8.64 6.41 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
654.67
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
8.64 6.41 7.78 10.02 11.99 16.05 18.68 26.02 30.26 43.59 54.97 89.31
654.67
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
Simulace
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.97 16.01 18.48 25.56 28.14 39.16 38.62 54.09
8.64 6.41 7.78 10.02 11.98 16.05 18.68 26.04 30.35 43.99 55.90 91.47
599.48
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.74 9.79 11.08 15.93 20.65 29.23 39.90 56.44 78.11 50.51
8.64 6.41 7.77 9.98 11.87 16.04 18.47 25.68 28.88 42.14 49.63 94.98
662.19
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.74 9.79 11.08 15.93 20.65 29.23 39.90 56.44 78.11 50.51
8.64 6.41 7.77 9.98 11.87 16.04 18.47 25.68 28.88 42.14 49.63 94.98
662.19
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.91 14.80 10.61 13.00 32.85 49.54 44.58 102.77 642.37
8.64 6.41 7.78 10.02 11.98 15.94 17.41 24.19 27.31 44.65 56.06 91.79
Simulace
´ Uvod
P˚ uvod CN
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.74 9.79 11.08 15.93 20.65 29.23 39.90 56.44 78.11 50.51
8.64 6.41 7.77 9.98 11.87 16.04 18.47 25.68 28.88 42.14 49.63 94.98
662.19
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.78 10.02 11.91 14.80 10.61 13.00 32.85 49.54 44.58 102.77 642.37
8.64 6.41 7.78 10.02 11.98 15.94 17.41 24.19 27.31 44.65 56.06 91.79
×103 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 P
Simulace
c1
c2 5.23 5.21
5.49 6.32 7.75 9.92 11.46 14.84 15.11 20.01 19.22 26.68 60.99 88.82
8.64 6.41 7.78 10.02 12.00 16.08 18.57 26.18 29.65 46.73 55.20 89.16
623.52
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Literatura
Michael C. Mackey: Unified Hypothesis for the Origin of Aplastic Anemia and Periodic Hematopoiesis, Blood, Vol.51, pp. 941–956, 1978 Samuel Bernard, Jacques B´ elair, Michael C. Mackey: Oscillations in cyclical neutropenia: new evidence based on mathematical modeling, Journal of Theoretical Biology, Vol. 223, pp. 283–298, 2003 Caroline Colijn, Michael C. Mackey: A mathematical model of hematopoiesis: I. Periodic chronic myelogenous leukemia, Journal of Theoretical Biology, Vol. 237, pp. 117–132, 2005 Caroline Colijn, Michael C. Mackey: A mathematical model of hematopoiesis: II. Cyclical neutropenia, Journal of Theoretical Biology, Vol. 237, pp. 133–146, 2005
Simulace
´ Uvod
Modely krvetvorby pro CN
Strukturovan´ y model krvetvorby pro CN
Dˇekuji V´am za pozornost
Simulace
