Peak Inspiratory Flow in Bronchial Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease (Results of One Center) VLADIMÍR VONDRA1, MAREK MALÝ2 1
2
Plicní oddělení ZZ, Praha Státní zdravotní ústav, Praha
SOUHRN Vrchol vdechového průtoku (PIF l/min) byl měřen k posouzení, zda je dostatečný pro inhalaci inhalátory Aeroliser, Diskus, Easi-Breathe a Turbuhaler. PIF metr (In-Check Dial, Clement Clarke, UK) byl použit u 166 dospělých (81 – bronchiální astma, 85 – CHOPN) průměrného věku 56,2 let. U každého nemocného byla postupně provedena měření se všemi čtyřmi inhalátory metodou cross over. PIF byl vyhodnocen z několika hledisek: diagnózy, tíže bronchiální obstrukce, pohlaví, věku a kouření. Všechny vztahy hodnot PIF mezi inhalátory se od sebe statisticky významně lišily (ANOVA, P < 0,001), pouze mezi Aeroliserem a Diskusem nebyly významné rozdíly. Střední hodnoty PIF celého souboru byly: Easi-Breathe 119 l/min, Aeroliser 108 l/min, Diskus 99 l/min, Turbuhaler 74 l/min. Statisticky významně vyšší PIF byl u astmatu než u CHOPN a také ve vztahu muži/ženy, lehká/těžká bronchiální obstrukce. PIF se významně snižoval s věkem. Nevýznamné rozdíly byly mezi kuřáky a bývalými kuřáky. PIF hodnoty nekorelovaly u žádného inhalátoru s hodnotami FEV1 (Spearmanův korekační koeficient od – 0,05 do 0,19). Na základě zjištěných hodnot PIF lze říci, že všechny inhalátory jsou schopny zajistit dostatečný účinek léků u výrazné většiny nemocných s bronchiální obstrukcí. Klíčová slova: vrchol vdechového průtoku PIF, bronchiální astma, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) SUMMARY Peak inspiratory flow (PIF l/min) was measured to assess wheter PIF is generated enough through
inhalers: Aeroliser, Discus, Easi-Breathe and Turbuhaler. PIF meter (In-Check Dial, Clement Clarke, U.K.) was used in a group of 166 adult patients (81 – bronchial asthma, 85 – COPD), average age 56,2 of years. There were performed 4 measurements by means of cross over method. PIF was evaluated from several points of view: diagnosis, severity of bronchial obstruction, sex, age and smoking habit. All relationships of PIF among inhalers were significantly different (ANOVA, p < 0,001), no difference was found between Aeroliser/Discus. PIF was decreased significantly with the age, mostly after 55 of years. No significant changes were between smokers and ex-smokers as well. Statistically significant higher PIF was in asthma compared to COPD, as well as men/women, mild/severe bronchial obstruction. PIF of all inhalers did nor correlate with FEV1 (Spearman, r from – 0,025 to 0,19). PIF of all inhalers are able to operate sufficient effect of drugs in a great majority of subjects with bronchial obstruction. Key words: PIF (Peak Inspiratory Flow), bronchial asthma, COPD
Úvod Na úspěchu inhalační léčby se podílí řada složek, které umožňují, aby dosáhla optimální dávka léku efektorové místo. Nejde jen o kvalitu inhalovaného léku, typ inhalátoru, ale také o schopnost nemocného vytvořit odpovídající inspirační průtok daným inhalátorem. Někteří nemocní nedokáží provést dostatečně vysoký vrchol vdechového průtoku (PIF) pro poruchu plicní funkce, například při hyperinflaci, během exacerbace nemoci nebo pro dysfunkci respiračních svalů. Ke zjištění PIF lze použít ruční měřič, PIF metr „In-Check Dial, Clement Clarke, UK“ (7). Nastavením nebo vložením odporu lze pomocí PIF metru napodobit rezistenci ručních inhalátorů a ověřit si, zda je nemocný schopný vytvořit dostatečně vysoký inspirační průtok vyjádřený v l/min. Analýzy křivek inspiračních průtoků dřívějších prací ukázaly, že tyto křivky s parametry FIVC, FIF50, PIF přinášejí další informace pro hodnocení bronchodilatační odpovědi u astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci (4, 13). Proto jsme realizovali studii, jejímž cílem bylo zjištění hodnot PIF dosahovaných se čtyřmi různými inhalátory. Tyto hodnoty jsme zároveň porovnali, posoudili výši hodnot ke zjištění, jak jsou inhalátory schopny zajistit optimální depozici léku. Také jsme provedli porovnání hodnot vdechových a výdechových parametrů. V této práci chceme ukázat výsledky, kterých jsme dosáhli při zjišťování PIF v jednom ze čtyř center, kde byla studie prováděna. V další práci budou porovnány výsledky všech center.
Nemocní a metodika Ze 178 nemocných bylo do studie zařazeno 166, kteří měli úplná data daná protokolem. Sestavu tvořilo 81 nemocných s bronchiálním astmatem a 85 s CHOPN. Další kritéria, podle nichž byla problematika PIF řešena, byla kouření, tíže bronchiální obstrukce a věk. Tyto charakteristiky ukazují tabulky 1 a 2.
Průměrná délka kouření byla 29,4 let. Kuřáci a bývalí kuřáci nejčastěji kouřili 15 – 24 cigaret denně (n=28); dále 4 – 14 cigaret (n=25); 25 – 34 cigaret (n=15); 35 cigaret a více (n=5); do 5 cigaret (n=3). Věkové rozdělení souboru bylo: do 39 let (n=32), 40 – 54 roků (n=47), 55 – 69 let (n=61), 70 let a více (n=36). Průměrný věk byl 56,2 let (muži 57,7 ± 14,4, rozsah 22 – 79; ženy 55 ± 14,8, rozsah 17 – 81 let). Celý soubor byl rozdělen podle tíže obstrukce do 2 skupin, na nemocné s lehkou obstrukcí s FEV1 ł 50 % náležitých hodnot (% n.h.) a s těžkou obstrukcí s hodnotami FEV1 49 % n.h. a méně. Hodnoty funkce plic jsou uvedeny v tabulce 2. Absolutní hodnoty vrcholu výdechového průtoku (PEF) byly u skupiny s lehkou obstrukcí 352 l/min (astma 378, CHOPN 287), ve skupině s těžkou obstrukcí 226 l/min (astma 224, CHOPN 241). Nemocní byli nejdříve naučeni měřit PIF metrem. Po pomalém úplném výdechu následoval usilovný vdech. Tento manévr se opakoval třikrát a zaznamenána byla nejvyšší hodnota. U každého vloženého odporu byly postupně provedeny zmíněné usilovné vdechy. Vložené odpory představovaly inhalátory: Aeroliser, Diskus, Easi-Breathe a Turbuhaler. Aby byl minimalizován vliv únavy nemocného, byla ponechána zhruba minutová přestávka mezi každým měřením. Pro studii byl použit tzv. překřížený design (Cross Over Design), který umožňuje odfiltrovat vliv pořadí použitých nástavců i vliv rozdílů mezi jedinci a správně posoudit vztahy mezi jednotlivými inhalátory. Každému z nemocných byl náhodně přiřazen sled použití čtyř inhalátorů při měření vdechových průtoků tak, aby v celém souboru bylo vyváženě zastoupeno všech 24 možných kombinací v pořadí inhalátorů. Ukázka při řazení je znázorněna v tabulce 3.
Statistické hodnocení Porovnání průměrných hodnot PIF mezi jednotlivými skupinami nemocných bylo provedeno analýzou rozptylu (ANOVA) s následným Duncanovým testem pro mnohonásobné srovnávání. Velikost asociace mezi veličinami byla posuzována pomocí Spearmanova korelačního koeficientu.
Výsledky
Celkový přehled průměrných hodnot PIF ze čtyř postupných měření ukazuje graf 1. Jednotlivé nástavce nevykazují velké rozdíly v čase, nebylo prokázáno, že pořadí použití nástavce hrálo statisticky významnou roli. Proto bylo možno spočítat průměrné hodnoty PIF pro každý z nástavců bez ohledu na pořadí měření.
Průměrné hodnoty PIF dosažené s použitými nástavci, které reprezentují rezistenci jednotlivých inhalátorů, jsou znázorněny na grafu 2.
Analýzou rozptylu s následným mnohonásobným srovnáním bylo prokázáno, že průměrné hodnoty PIF se statisticky významně (P< 0,05) liší pro všechny dvojice inhalátorů s výjimkou vztahu Aeroliser verzus Diskus, který byl nevýznamný. U všech inhalátorů byly statisticky nižší hodnoty u těžké obstrukce než u obstrukce lehké a také nižší u CHOPN než u astmatu – viz tabulku 4.
Z hlediska pohlaví byly také vždy statisticky vyšší průměrné hodnoty mužů než žen (Easi-Breathe 137/104, Aeroliser 122/95, Diskus 113/87, Turbuhaler 85/64). S věkem statisticky významně klesá PIF u
všech inhalátorů (P< 0,001), viz tabulka 5.
Kuřáci mají nižší hodnoty PIF u všech inhalátorů, ale rozlišit mezi kuřáky a bývalými kuřáky nelze (P= 0,095). Spearmanovy korelační koeficienty mezi hodnotami PIF a FEV1 byly velmi malé a statisticky nevýznamné. Pro jednotlivé nástavce se pohybovaly u nemocných s astmatem v rozmezí – 0,05 (Diskus) až 0,18 (Aeroliser) a u nemocných s CHOPN v rozmezí 0,03 (Easi – Breathe) až 0,19 (Aeroliser). Také korelace mezi PIF a FEV50 byly prakticky nulové.
Diskuse Z této části multicentrické studie vyplývá, že nejvyšší hodnoty PIF byly dosaženy při nástavci pro Easi-Breathe inhalátor (119 ± 38) a nejnižší pro Turbuhaler (74 ± 27). V nejnovější práci na toto téma z roku 2003 (2) bylo zjištěno, že při obdobném měření PIF metrem byla hodnota PIF u Diskus 105,6 l/min a u Turbuhaleru 82,8. Autoři prováděli srovnání PIF přístrojem In-Check Dial jako my a také měřením záznamu inhalačního profilu (IPR). Mezi metodami nebyly rozdíly PIF u Turbuhaleru. U Diskus byla hodnota při měření pomocí In-Check Dial již statisticky významně vyšší (105,6) než při měření IPR (101,7). Autoři dosáhli u nemocných s astmatem nebo s CHOPN vždy vyšší PIF než 30 l/min u obou inhalátorů. U našich 166 nemocných také nebyly u žádného vyšetřovaného hodnoty pod 30 l/min. Hodnoty mezi 30 – 60 l/min byly u Aeroliseru zjištěny v 6 % a u Turbuhaleru ve 26 %. U Turbuhaleru se tyto hodnoty vyskytovaly jak u astmatu, tak u CHOPN. Výrobce In-Check Dial uvádí údaje z literatury, že minimální PIF pro dosažení potřebné terapeutické účinnosti má být u většiny nástavců nejméně 30 l/min, u Easi-Breathe dokonce 20 l/min, u Aeroliseru 60 l/min (1). Nízké variace jsou popisovány u Diskusu a u vdechem aktivovaných inhalátorů (8, 12). Zvyšující se rezistence vzdušného proudu snižuje inspirační průtok, akceleraci průtoku a čas k dosažení PIF, ale zvyšuje celkový inhalační čas (3). Při inhalaci budesonidu Turbuhalerem s PIF 58 l/min byla prokázána 28% depozice aerosolu a při PIF 36 l/min 15% (1). Přitom depozice částic v plicích byla měřena radionuklidem Tc99m. Omezení rychlosti může být i výhodou, protože redukce rychlosti vdechovaných prachových částic zvyšovala u nemocných astmatem plicní depozici, ale orofaryngeální depozici snižovala (14). Diskus měl u našich dospělých nemocných průměrné hodnoty PIF 99 l/min. Diskus vytváří jemné konstantní částice i při PIF 28 – 60 l/min. Konzistentní výsledky léčby při PIF 30 – 90 l/min byly prokázány při těchto hodnotách u malých dětí: ze 123 dětí ve věku 3 – 10 let bylo 99 % schopno dosáhnout PIF 30 l/min a více a u 26 % 90 l/min a více (9). V roce 1990 zjistil Pedersen a spol. (11), že PIF 7 – 15letých dětí stoupal s věkem (r=0,8) a také s PEF (r=0,9). Jen 15 z 57 dětí ve věku pod 6 let nedokázalo dosáhnout PIF 28 l/min, všechny starší děti měly PIF nad 31 l /min. U 4 až 5letých byl PIF při akutním záchvatu astmatu 24 l/min. Pro Easi-Breathe je považován dostatečný PIF dokonce 20 l/min. Tohoto průtoku se dosáhne již na počátku vdechů, a tím se usnadní plicní depozice (5). Malý nástavec o obsahu 50 ml je schopen odstranit 27 – 39 % celkové dávky, přičemž v 70 procentech částice s aerodynamickým průměrem větším než 6,8 mm má malý vliv na depozici jemných částic (6). Při našem měření byl průměr PIF pro Easi-Breathe ze všech testovaných inhalátorů nejvyšší – 119 l/min. U dětí starších starších 5 let s použitím Aeroliseru byl průměr měřeného PIF 104 l/min (14), což je blízké námi změřeným hodnotám u dospělých. Při PIF 120 l/min bylo dosaženo lepšího protektivního účinku 12 mg formoterolu, než při PIF 60 l/min proti navozené obstrukci tělesnou zátěží (10).
Z dosažených hodnot měření PIF s rezistencemi odpovídajícími inhalátorům Easi-Breathe, Aeroliseru, Diskusu a Turbuhaleru vyplývá, že PIF hodnoty jsou dostatečné k dosažení terapeutického účinku. Výsledky z jednoho centra studie PIF prokazují statisticky významné rozdíly PIF pro uvedené inhalátory s výjimkou vztahu Aeroliser/Diskus (PIF hodnoty 108/99 l/min). Statisticky vyšší hodnoty PIF byly u všech inhalátorů: u astmatu vyšší než u CHOPN, u mužů vyšší než u žen, u lehké bronchiální obstrukce vyšší než u těžké. PIF klesal u všech inhalátorů hlavně po 55 letech věku, rozdíly PIF mezi kuřáky a bývalými kuřáky nebyly ještě statisticky významné.
Prof. MUDr. Vladimír Vondra, DrSc. Plicní a alergologická ambulance NZZ Kartouzská 6 150 98 Praha 5
LITERATURA 1. Borgström L, Bondesson E, Moren F et al. Lung Deposition of Budesonide Inhaled via Turbuhaler. Eur. Respir. J. 1994; 7: 69-73. 2. Broeders MEAC, Molema J, Vermue NA et al. In-Check Dial: Accurancy for Discus and Turbuhaler. Int. J. Pharmac. 2003; 252: 275-280. 3. De Koning JP, van den Mark TW, Coenegrackt PMJ et al. Effect of an External Resistance to Airflow on the Inspiratory Flow Curve. Int. J. Pharm. 2002; 234: 257-266. 4. Ewald FW, Tenholder MF, Walter RF. Analysis of the Inspiratory flow-volume Curve. Chest 1994; 106: 814-118. 5. Farr SJ, Rowe AM, Rubsamen R, Taylor G. Aerosol Deposition in the Human Lung Following Administration from a Microprocessor Controlled Presurised Meter Dose Inhaler. Thorax 1995; 50: 639644. 6. Hardy JG, Jasuja AK, Frier M, Perkins AC. A Small Volume Spacer for Use with a Breath-Operated Pressurised Meter Dose Inhaler. Int. J. Pharmac. 1996; 142: 129-133. 7. In-Check, Clement Clarke Int. Lim. Essex, U.K., 1998, 30 s. 8. Kamin NK, Genz T, Roeder S et al. Mass Output and Particle Size Distribution of Glucocorticosteroids Emitted from Different Inhalation Devices Depending on Various Inspiratory Parameters. J. Aerosol. Med 2002; 15: 65-73. 9. Nielsen KG, Auk IL, Bojsen K et al. Clinical Effect of Discus Dry-Powder Inhaler at Low and High Inspiratory Flow Rates in Asthmatic Children. Eur. Respir. J. 1998; 11: 350-354. 10. Nielsen KG, Skov M, Klug B et al. Flow Dependent Effect of Formoterol Dry-Powder Inhaled from the Aerolisers. Eur. Respir. J. 1997; 10: 2105-2109. 11. Pedersen S, Hansen OR, Fuglsang G. Influence of Inspiratory Flow Rate upon the Effect of a Turbuhaler. Arch. Dis. Child 1990; 65: 308-310.
12. Prime D, Sharma RK, Slater AL et al. In Vitro Comparison of the Dose Delivery Characteristics of Two Multidose Powder Inhalers Delivering LABA. Eur. Resp. J. 1997; 10(Suppl. 25): 258. 13. Reddy R, Cook T, Temholder MF. Bronchodilatation and Inspiratory Flow-Volume Curve. Chest 1996; 110: 1226-28. 14. Svartengren K, Lindestad P, Svartenger M et al. Added External Resistence Reduces Orohparyngeal Deposition and Increases Lung Deposition of Aerosol Praticles in Asthmatics. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 152: 32-37.
