Ti n j a u a np u st a k a
TERAPI
β2-ADRENERGIK KERJA PANJANG PADA TATALAKSANA PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIK
I d aBa g u s Pu t r a wa n , I d aBa g u s Ng u r a hRa i Ba g i a n / SM F I l muPe n y a k i t Da l a m FK Un u d/ RSUP Sa n g l a hDe n p a sa r e ma i l : k i c k b e n @y a h o o . c o m
SUM M ARY
LONGACTI NG
β -ADRENERGIC THERAPY IN THE M ANAGEM ENT OFCHRONIC OBSTRUCTIVE PULM ONARY 2
DI SEASE
Ch r o n i co b st r u c t i v ep u l mo n a r yd i se a se( COPD)i s ap r e v e n t a b l ea n dt r e a t a b l ed i se a se , c h a r a c t e r i z e db ya i r f l o wl i mi t a t i o n t h a t i s n o t f u l l yr e v e r si b l e . Th ea i r f l o wl i mi t a t i o ni s u su a l l yp r o g r e ssi v ea n da sso c i a t e dwi t ha na b n o r ma l i n f l a mma t o r yr e sp o n se o ft h el u n gt on o x i o u s p a r t i c l eo rg a se s.Th e r ei s ac h r o n i ci n f l a mma t i o nt h a tl e a d s t of i x e dn a r r o wi n go fsma l la i r wa y s a n d a l v e o l a rwa l l d e st r u c t i o n( e mp h y se ma ) . Th i s c h a r a c t e r i z e db yi n c r e a se dn u mb e ro fa l v e o l a rma c r o p h a g e s, n e u t r o p h i l s a n dc y t o t o x i cT l y mp h o c y t e s,a n dt h er e l e a se o fmu l t i p l ei n f l a mma t o r y me d i a t o r s.A h i g hl e v e lo fo x i d a t i v e st r e ss ma ya mp l i f yt h i s i n f l a mma t i o n . Th e r ei s a l soi n c r e a se de l a st o l y si s a n de v i d e n c ef o ri n v o l v e me n to fse v e r a le l a st o l y t i ce n z y me s, i n c l u d i n gse r i n e p r o t e a se s, c a t h e p si n sa n dma t r i xme t a l l o p r o t e i n a sse s. Th eGl o b a l I n i t i a t i v ef o r Ch r o n i cOb st r u c t i v eLu n gDi se a se( GOLD) g u i d e -
β -Adren-
l i n e s r e c o mme n dast e p wi sea p p r o a c ht od i se a sema n a g e me n t , wi t hb r o n c h o d i l a t o r s b e i n gt h ema i n st a yo ft r e a t me n t .
2
β -receptors,leading to an increasein cyclicadenosinemono-
e r g i ca g o n i st s i n d u c eb r o n c h o d i l a t a t i o nt h r o u g h st i mu l a t i o no f
2
β -agonists (LABA )exertothereffects thatmaybeofclinical
p h o sp h a t e . I na d d i t i o nt op r o l o n g e db r o n c h o d i l a t a t i o n , l o n g a c t i n g
2
s
r e l e v a n c e .Th e sei n c l u d ei n h i b i t i o no fa i r wa y smo o t h mu sc l ec e l lp r o l i f e r a t i o na n di n f l a mma t o r y me d i a t o rr e l e a se ,a s we l la s n o n smo o t h mu sc l ee f f e c t s, su c ha s st i mu l a t i o no fmu c o c i l i a r yt r a n sp o r t , c y t o p r o t e c t i o no ft h er e sp i r a t o r ymu c o sa , a n da t t e n u a t i o no fn e u t r o p h i l r e c r u i t me n t a n da c t i v a t i o n .
β -adrenergicagonists,salmeterol,formoterol
Ke ywo r d s: COPD, l o n g a c t i n g
2
PENDAHULUAN
d a r i k e l a i n a nsa l u r a nn a f a sd a np a r e n k i m. Ad a n y ag e j a l a se sa k na f a s ,be r kur a ngnya ka pa si t a s
Pe n y a k i tp a r uo b st r u k t i fk r o n i k( PPOK)a d a l a h p e n y a k i t y a n gd a p a td i c e g a hd a nd i o b a t i ,d i t a n d a i
ke r j a da n
ke ka mbuha n ya ng se r i ng be r ul a ng me nye ba bka n 14
me n u r u n n y ak u a l i t a s h i d u pp e n d e r i t a .
d e n g a nh a mb a t a na l i r a nu d a r ay a n gt i d a k se p e n u h n y a
Pa d ast u d i y a n gd i d a sa r k a np a d amo d e l e st i ma si
r e v e r si b e l . Ha mb a t a na l i r a nu d a r ai n i b i a sa n y ap r o g r e si f
p r e v a l e n sid i12 n e g a r aAsi a Pa si f i k ,d i d a p a t k a nr a t a -
d a nb e r h u b u n g a nd e n g a nr e sp o ni n f l a ma sia b n o r ma l
r a t a pr e va l e nsiPPOK se da ng sa mpa ibe r a tpa da
p a d aj a r i n g a np a r ut e r h a d a pp a p a r a np a r t i k e la t a ug a s
p e n d e r i t au mu rl e b i hd a nsa mad e n g a n3 0t a h u n 6 , 3 %.
b e r b a h a y a . Ha li n ib e r k a i t a nd e n g a nv a r i a sik o mb i n a si
Ti n g k a tp r e v a l e n sib e r v a r i a sid a r it e r k e c i l3 , 5% ( Ho n g
154
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
Kong dan Singapura) dan terbesar 6,7 % (Vietnam). Saat
menguntungkan selain efek bronkodilatasi, misalnya
ini PPOK merupakan penyakit non-infeksi kedua
pada transport mukosiliar dan sel-sel neutrofil, namun
terbanyak, menyebabkan kematian sekitar 3 juta
disisi lain dikawatirkan menyebabkan efek samping
pertahun di seluruh dunia. The Global Burden of Dis-
kardiovakuler.
ease
St udy
memproyeksikan
PPOK
5,7
menempati
peringkat ke-6 penyebab kematian pada tahun 19 9 0,
PATOGENESIS PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF
akan menjadi ke-3 sebagai penyebab kematian di seluruh
KRONIK
dunia pada th 2020.
1,4
Global I nit iat iv e for Chronic Obst ruc t iv e Lung Disease (GOLD) mengelompokkan derajat keparahan penyakit
menjadi
4
tingkat
berdasarkan
Hambatan aliran udara merupakan perubahan fisiologi utama pada PPOK yang diakibatkan oleh
hasil
keduanya, obstuksi saluran nafas kecil dan empisema.
pemeriksaan spirometri dan berat ringannya gejala.
Terjadinya peningkatan penebalan pada saluran nafas
GOLD merekomendasikan pendekatan tahap demi tahap
kecil dengan peningkatan formasi folikel limfoid dan
tatalaksana PPOK, dimana bronkodilator merupakan
deposisi kolagen dalam dinding luar saluran nafas
salah satu modalitas terapi utama. Bronkodilator dapat
mengakibatkan restriksi pembukaan jalan nafas. Lumen
dibedakan menjadi tiga golongan: antikolinergik,
saluran nafas kecil berkurang akibat penebalan mukosa
adrenergik. Ketiganya
yang mengandung eksudat inflamasi, yang meningkat
terbukti efektif memperbaiki fungsi paru penderita
sesuai beratnya sakit. Peran sp ec ific g rowt h fac t ors,
PPOK, namun masing-masing memiliki kelebihan dan
seperti t ransforming g rowt h fac t or-
methylxantin dan agonis
kekurangan.
β
2
4
β(TGF-β)
yang
meningkat pada saluran nafas perifer dan c onnec t iv et is-
Teofilin adalah obat murah dan memiliki efek
sue g rowt h fac t or (CTGF) belum jelas diketahui. TGF
β
antiinflamasi. Diberikan secara sistemik, obat ini dapat
mungkin menginduksi fibrosis melalui pelepasan CTGF
mempengaruhi
yang akan menstimulasi deposisi kolagen dalam saluran
saluran
nafas
kecil
yang
dapat
mengurangi hiperinflasi sehingga dapat mengurangi
nafas.
8
sesak nafas, namun efek bronkodilatornya yang lemah,
Makrofag yang diaktivasi oleh rokok dan bahan
seringnya terjadi interaksi dengan obat lain, dan
iritan lainnya melepaskan mediator inflamasi termasuk
sempitnya rentang dosis terapetik mengakibatkan makin
t umuor nec rosis fac t or (TNF), leuc ot rine B4 (LTB4),
6
Golongan antikolinergik bekerja sebagai
interleukin-8 (IL-8), monoc yt e c hemot ac t ic p ep t ide
relaksan otot polos saluran nafas dan pengendali sekresi
(MCP)-1dan reac t iv e ox yg en sp ec ies (ROS), melengkapi
mukus melalui hambatan pada reseptor muskarinik M
3
mekanisme seluler yang menghubungkan merokok
jarang dipakai.
1-6
serta diduga mempunyai efek anti viral.
Obat ini efektif
dengan inflamasi pada PPOK. Neutrofil dan makrofag
sebagai bronkodilator namun memiliki awal mula kerja
melepaskan berbagai proteinase yang merusak jaringan
(onset) yang lebih lambat dibandingkan agonis
β
2
ikat parenkim paru yang menyebabkan empisema dan
adrenergik dengan efek kerja jangka pendek. Agonis
β
2
menstimuli sekresi mukus. Peranan sel T sitotoksik
adrenergik jangka pendek memiliki onset kerja yang
(CD8) belum jelas, mungkin berperan dalam apoptosis
cepat tetapi durasinya lebih pendek dibandingkan antikolinergik. Agonis ac t ing
β
PPOK,
Terapi
2
β2 adrenergik kerja panjang /long
ag onis (LABA) terbukti efektif untuk penderita memiliki
beberapa
efek
lain
yang
β2-Adrenergik Kerja Panjang pada Tatalaksana Penyakit Paru Obstruktif Kronik
I da Bag us Put rawan, I da Bag us Ng urah Rai
dan destruksi sel epitel dinding alveoli melalui pelepasan TNF
α.
1-8
Elastin merupakan komponen penting yang menjaga kesetabilan integritas saluran nafas dan
155
parenkim
anti-elastase
Terjadinya proses inflamasi akan merusak metriks
menyatakan keseimbangan elastin degrading enz yme
ekstraseluler, berakibat pada kematian sel dimana
dan inhibitornya berperan menentukan terjadinya
kemampuan memperbaiki dan memulihkan kerusakan
destruksi parenkim paru. Neutrophil elastase merupakan
terebut tidak adekuat sehingga terjadilah hambatan jalan
serine protease yang poten dan berhubungan dengan
udara yang progresif dan ireversibel.
defisiensi
paru.
Hipotesis
elastase
2
α1-antitripsin (α1-AT), mempunyai 3 serine
protease yaitu cathepsin G, matrix metalloproteinase (MMPs),
dan
gelatinase
B
(MMP-9).
Pada
bronchoalveolar lavage (BAL) pasien empisema didapatkan
peningkatan
1(kolagenase),
MMP-9
konsentrasi
dan
MMPs
MMP-
yang
dapat
merangsang perpindahan makrofag pada parenkim paru dan jalan nafas. Inhibitor utama serine protease adalah
α1-ATdan
tissue inhibitor MMP. Pada perokok yang
menderita PPOK produksi antiprotease mungkin tidak cukup untuk menetralisir efek berbagai protease dan
Gambar 2. Stress oksidatif pada penyakit paru obstruktif
mungkin juga karena faktor genetik yang berperan dalam
kronik
4
4,8-13
terganggunya fungsi dan produksi protein ini.
RASIONALISASI PENGGUNAAN AGONIS
β2
ADRENERGIK KERJ A PANJ ANG
Bronkodilator dapat memperbaiki hambatan aliran udara pada penderita PPOK dengan cara merelaksasi otot polos saluran nafas. Agonis
β
2
adrenergik mengakibatkan bronkodilatasi dengan cara meransang reseptor pada
otot
polos
β, 2
mengaktivasi adenilat siklase
saluran
nafas,
dengan
akibat
meningkatnya siklik adenosine monofosfat (cAMP) intraseluler. Gambar 1. Mekanisme inflamasi pada penyakit paru obstruktif kronik
Kekurangan utama pada agonis
yang berperan penting pada PPOK
β2
adrenergik generasi pertama seperti salbutamol adalah durasi kerjanya
4
Beberapa studi mendapatkan adanya peningkatan stres oksidatif
5,7
pendek (4-6 jam), memerlukan
pemberian obat beberapa kali sehari. Kebutuhan akan bronkodilator kerja panjang seiring dengan ditemukan7
LABA ternyata
melalui mekanisme aktivasi transkripsi nuclear factor
nya salmeterol dan formoterol.
κB
dan activator protein-1 (AP-1) yang
menunjukkan efek seluler lain yang menguntungkan
m e n g i n d u k s i n e u t ro p h i l i c i n f l a m m a t i o n m e l a l u i
selain efek bronkodilatasi, misalnya pada transport
(NF
κ B)
α
peningkatan ekspresi IL-8, TNFmerusak antiprotease seperti
dan MMP-9, serta
α-1 AT yang meningkatkan 1,8
terjadinya inflamsi dan proses proteolitik.
156
mukosiliar dan sel-sel neutrofil.
5,7
LABA merupakan bronkodilator pilihan pertama pada PPOK. Aman untuk mengurangi hambatan udara,
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
menurunkan frekuensi dan beratnya keluhan dengan
meningkatkan FEV
1
dibandingkan data dasar dan
menurunkan dynamic hyperinflation dan memperbaiki
plasebo (0,04L). Durasi kerja obat 12 jam baik
kualitas hidup penderita. Preparat LABA yang tersedia
formoterol maupun salmeterol secara signifikan lebih
saat ini adalah salmeterol dan formoterol. Salmeterol
tinggi dibandingkan palsebo.
bekerja dengan cara berikatan secara spesifik pada reseptor
β
2
adrenergik dalam jangka yang lama,
Cazola dkk. formoterol
dan
17
membandingkan salmeterol dengan
plasebo
pada
12
pasien
PPOK,
mengakibatkan stimulasi berulang pada komponen
mendapatkan kedua obat secara signifikan menunjukkan
aktifnya sehingga menimbulkan efek kerja yang panjang.
perbaikan pada hasil spirometri dibandingkan plasebo.
Dengan sifatnya yang lipofilik, salmeterol dapat
Formoterol mencapai puncak bronkodilator lebih awal
menembus membran fosfolipid dan selanjutnya berdifusi
(1 jam) dibandingkan salmeterol (2 jam). Salmeterol 50
menuju reseptor
β
2
a d r e n e rg i k . R a n t a i s a m p i n g
µg
mencapai puncak rata-rata bronkodilator serupa
salmeterol kemudian berikatan pada komponen reseptor
dengan salmeterol 12
β
kecenderungan salmeterol menunjukkan durasi lebih
2
adrenergik yang disebut exosite. Ikatan pada exosite
mencegah terjadinya disosiasi molekul tersebut dari
µg
dan 24
µ g.
Didapatkan
panjang.
reseptor, mengakibatkan efek kerja jangka panjang yang tidak tergantung pada konsentrasi obat.
7,14
EFEK LABA PADA OTOT POLOS
Formoterol dikembangkan dengan tujuan untuk meningkatkan afinitas obat terhadap reseptor
β
2
Ef e k br o nko di l a t o r
adrenergik. Mekanisme pasti yang menerangkan efek
Tujuan terapi bronkodilator pada penderita PPOK
kerja jangka panjangnya belum diketahui, diduga
adalah untuk mengatasi obstruksi saluran nafas yang
melibatkan interaksi obat dengan lapisan lipid ganda
masih reversibel. Baik salmeterol maupun formoterol
7
pada membran sel. Beberapa LABA dengan durasi kerja
dalam dosis yang direkomendasikan (masing-masing 50
24 jam dan dosis sesuai 1 kali sehari saat ini pada tahap
µg
akhir penelitian klinik, termasuk R,R-formoterol, suatu
mengatasi obstruksi saluran nafas penderita PPOK.
enantiomer aktif dari formeterol.
15
dan 24
µg,
2 kali sehari) terbukti efektif untuk 7
Suatu randomized, double blind, plasebo-con18
trolled, parallel-group study oleh Stephen I, dkk.
pada
EFEK SALMETEROL DIBANDINGKAM
405 pasien PPOK mendapatkan salmeterol adalah
FORMOTEROL PADA PPOK
bronkodilator yang efektif secara konsisten lebih dari 12 minggu penelitian, termasuk mereka yang tidak
Tidak banyak penelitian yang membandingkan
responsif terhadap albuterol.
salmeterol dengan formoterol pada PPOK. Suatu doubleblind, randomized, crossover and plasebo-controlled 16
Suatu multicentre, double blind, randomized, parallel-group, study oleh Ronald Dahl, dkk.
19
yang
pada 22 pasien PPOK ringan-
membandingkan formoterol dan ipratropium inhalasi
berat. Onset bronkodilator rata-rata absolut meningkat
pada 780 pasien PPOK. Pasien diacak menerima
0,20 L FEV pada 10 menit setelah pemberian formoterol
formoterol 12 atau 24
µg) secara signifikan lebih tinggi dibanding plasebo 0,04 L, sedangkan salmeterol 50 µ g (0,11L) tidak
40
bermakna secara statistik. Pada 20 menit, baik formoterol
signifikan meningkatkan area under curve untuk FEV1
(0,25 L) dan salmeterol
dibandingkan
oleh Gulfem Celik dkk.
1
(12
Terapi
(0,20 L) secara signifikan
β2-Adrenergik Kerja Panjang pada Tatalaksana Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Ida Bagus Putrawan, Ida Bagus Ngurah Rai
µg
dua kali sehari, ipratropium
µg empat kali sehari atau pasebo selama 12 minggu.
Kedua dosis formoterol dan ipratropium secara
plasebo
( p <0 , 0 0 1 ) .
Kedua
dosis
157
formoterol juga secara signifikan lebih superior terhadap
banyak sel netrofil dan berkorelasi dengan konsentrasi IL-8 atau LTB
ipratropium (p<0,025).
4
yang merupakan kemoatraktan netrofil.
Demikian pula petanda aktivitas netrofil seperti Efek pada proliferasi otot polos saluran nafas Pada penelitian in vitro, albuterol (SABA) dapat menghambat proliferasi sel-sel otot polos saluran nafas yang diinduksi oleh beberapa mitogen misalnya trombin.
mieloperoksidase dan elastase. LABA terbukti mampu mempengaruhi jumlah, aktivitas dan fungsi sel-sel netrofil, dengan demikian mampu mengurangi derajat 7
keparahan serta obstruksi pada penderita PPOK.
Efek tersebut dicapai melalui peningkatan kadar cAMP. Salmeterol dan formoterol bekerja melalui reseptor yang
Efek pada adhesi netrofil Adhesi netrofil pada sel endotel diperlemah oleh
sama, karenanya secara teoritis diharapkan memiliki efektivitas yang sama dengan SABA. Salmeterol terbukti mampu menghambat sintesis DNA sel otot polos saluran nafas manusia yang diinduksi oleh trombin melalui hambatan pada protein cyclin D . 1
20
Melalui hambatan
pada proliferasi otot polos, LABA berpotensi mencegah remodeling saluran nafas pada penderita PPOK. Selain itu terdapat pula indikasi bahwa salmeterol mampu mengurangi laju angiogenesis yang juga merupakan bagian dari proses remodeling.
obat-obatan
yang
dapat
meningkatkan
c A M P.
Peningkatan cAMP selanjutnya akan menghambat ekspresi Mac-1 (molekul adhesi) pada permukaan sel netrofil. Salmeterol terbukti meningkatkan kadar cAMP netrofil manusia secara concentration-dependent. Pada binatang coba, salmeterol maupun formoterol dapat menghambat adhesi sel netrofil pada endotel vaskuler. W alaupun demikian relevansinya secara klinis pada penderita PPOK masih memerlukan penelitian lebih
7
7
lanjut. Efek pada fung si otot-otot pernafasan Salmeterol
dapat
mempengaruhi
kekuatan
Efek pada akum ulasi netrofil Pada penelitian yang melibatkan penderita asma
kontraksi otot diafragma dan otot-otot interkostalis pada binatang coba. Baik albuterol maupun salmeterol dapat mengurangi penurunan fungsi diafragma pada model tikus, dimana salmeterol menunjukkan efek kerja yang lebih lama dibandingkan albuterol. Pada anjing, salmeterol dosis tinggi dapat meningkatkan depolarisasi otot interkostal, diafragma serta tranversus abdominalis, dengan demikian mampu meningkatkan kontraksi otot-
sedang, pemberian salmeterol (50
µg
2 kali selama 6
minggu) secara bermakna menurunkan jumlah netrofil pada biopsi bronchial, diikuti oleh penurunan bermakna kadar E-selectin serum, serta kadar mieloperoksidase dan lipokalin pada cairan BAL. LABA apakah mampu menunjukkan efek serupa pada penderita PPOK, masih 7
memerlukan penelitian lebih lanjut.
otot pernafasan serta ventilasi. Efek serupa juga telah dicoba pada manusia,
7,20
namun relevansinya secara
Efek pada pelepasan m ediator netrofil Salmeterol dengan konsentrasi 0,001
klinis masih memerlukan penelitian lebih lanjut karena konsentrasi obat pada jaringan sasaran yang diperoleh melalui LABA inhalasi mungkin tidak terlalu tinggi.
µM
0,1
polos saluran nafas manusia in vitro. Dengan konsentrasi 0,1
EFEK LABA TERHADAP SEL-SEL NETROFIL
µM sampai
mampu menghambat pelepasan IL-8 oleh otot
µM
sampai 10
µM,
obat ini mampu menurunkan
aktivitas metabolisme oksidatif sel netrofil, dan menghambat produksi ROS yang dipicu oleh N-formyl-
Cairan BAL penderita PPOK mengandung
158
methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP). Efek tersebut
J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
tidak dimiliki oleh albuterol. Salmeterol juga mampu
nafas. Salmeterol juga mampu mencegah kerusakan
menghambat produksi oksidan oleh netrofil aktif yang
ultrastruktur epitel saluran nafas akibat toksin yang
dipicu oleh fMLP, mengurangi aliran kalsium kedalam
diproduksi oleh P. aeruginosa
sel, mengurangi aktivitas fosfolipase A
2
dan sintesis
elastase.
seperti pyocyanin dan
23
platelet activating factor (PAF). Efek tersebut sangat
Penelitian serupa dengan formoterol belum
penting karena PAF terkait dengan disfungsi silia,
pernah dipublikasikan, namun bila konsentrasi obat
21
sitotoksisitas dan gangguan bersihan mukosiliar.
Pada
percobaan manusia formoterol mampu menghambat
cukup tinggi untuk meningkatkan kadar cAMP dalam kurun
waktu
yang
lama,
maka
sangat
mungkin
produksi oksidan oleh netrofil. Sedangkan percobaan
formoterol juga akan menunjukkan efek yang serupa.
pada mencit
formoterol menunjukkan hambatan
Jika LABA dapat menurunkan kolonisasi bakteri maka
produksi anion superoksida dan hidrogen peroksida oleh
obat ini akan mengurangi kecenderungan penderita pada
22
eosinofil.
Dengan demikian LABA berpotensi untuk
menurunkan aktivitas netrofil pada penderita PPOK.
eksaserbasi akut oleh bakteri. Sebuah meta-analisis telah membuktikan bahwa insiden infeksi saluran nafas pada penderita PPOK yang mendapatka salmeterol secara
EFEK LABA TERHADAP EPITEL SALURAN NAFAS
bermakna lebih rendah dibandingkan dengan yang mendapatkan plasebo (p<0,005).
Efek perlindungan epitel
24
Efek pada frekuensi getar silia
Walaupun epitel saluran nafas penderita PPOK
Stimulasi reseptor
β
2
adrenergik sel epitel oleh
pada umumnya intak, namun disfungsi epitel ikut
LABA dapat meningkatkan frekuensi getar silia dan
berperan pada perjalanan penyakit. Adanya bakteri pada
memperbaiki transport mukosiliar. Salmeterol mampu
epitel saluran nafas akan memicu pengerahan sel-sel
meningkatkan frekuensi getar silia pada konsentrasi yang
radang melalui pelepasan mediator-mediator kemotaksis
jauh lebih rendah (1:100) dibanding albuterol, dan efek
maupun aktivasi sistem komplemen. Selanjutnya sel-
tersebut bertahan hingga 15 jam bahkan sampai >24
sel radang akan mengeluarkan oksidan, protease,
jam.
peptida toksik (misalnya defensin) yang akhirnya dapat
tidak punya efek langsung terhadap getaran silia,
menyebabkan kerusakan epitel saluran nafas. LABA
salmeterol tetap mampu mencegah penurunan frekuensi
dapat memberikan perlindungan terhadap epitel saluran
getar silia yang disebabkan oleh
nafas dari invasi mikroorganisme. Preinkubasi epitel
25
Pada konsentrasi yang lebih rendah, walaupun
aeruginosa.
pyocyanin
P.
26
konka nasi dengan salmeterol dapat mengurangi kerusakan epitel yang disebabkan oleh P. aeruginosa dan H. influenza. Efek ini mungkin dacapai melalui p e n i n g k a t a n c A M P i n t r a s e l u l e r.
23
Berkurangnya
Efek
terhadap produksi dan bersihan mukus Pada saat eksaserbasi, saluran nafas penderita
PPOK dapat tersumbat oleh mukus akibat produksi yang
kerusakan epitel dapat dilihat berupa berkurangnya
berlebihan dan gangguan pada bersihan mukosiliar.
kerusakan pada tight j unction, pengelupasan epitel dan
Salmeterol dapat meningkatkan transport mukosiliar
paparan serat-serat kolagen serta membran basalis,
sebesar 37,6% hingga 60,5% dibandingkan dengan
dipertahankannya jumlah sel-sel yang bersilia maupun
plasebo.
yang tidak bersilia. Akibatnya terjadi penurunan jumlah
meningkatkan bersihan mukosiliar sebesar 46%
bakteri yang dapat menempel pada mukosa saluran
dibandingkan plasebo.
Terapi
β2-Adrenergik Kerja Panjang pada Tatalaksana Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Ida Bagus Putrawan, Ida Bagus Ngurah Rai
27
Demikian pula formoterol yang mampu
28
159
EFEKTIVITAS KLINIS TERAPI LABA PADA
33
meningkatkan jarak tempuh penderita berjalan kaki,
PENDERITA PPOK
sedangkan salmeterol tidak mampu meningkatkan jarak 30
tempuh penderita dalam tes jalan kaki selama 6 menit. Perbaikan faal paru Baik salmeterol maupun formoterol terbukti mampu
Penc egahan kekambuhan
memperbaiki faal paru dan mempertahankannya selama > 29-31
12 jam.
Pada pemakaian jangka panjang, salmeterol
secara bermakna dapat meningkatkan FEV1 pagi hari 29
(sebelum dosis obat diberikan) dibandingkan plasebo.
Kombinasi formoterol 2 kali sehari dan ipratropium 4 kali sehari menunjukkan hasil lebih baik dibandingkan kombinasi salbutamol dan ipratropium.
32
Beberapa
penelitian menunjukan penurunan efektivitas salmeterol
Formeterol dosis 24 lebih
rendah)
mampu
µg
(tidak pada dosis yang
mengurangi
jumlah
hari
kekambuhan dibandingkan plasebo dan teofilin, namun 31
tidak lebih baik bila dibandingkan dengan ipratropium.
Salmeterol secara tunggal tidak menunjukkan penurunan kekambuhan bila dibandingkan dengan teofilin atau plasebo. Penurunan yang bermakna baru tampak bila obat ini dikombinasi dengan ipratropium.
30,32
secara bertahap setelah pemakaian jangka panjang (takipilaksis). Sejauh ini belum ada penelitian yang 7
menunjukkan takipilaksis pada pemakaian formoterol.
Perbaikan kualitas hidup Alat ukur yang dapat dipakai untuk menentukan kualitas hidup penderita PPOK adalah St. George Res-
Perbaikan gej ala sesak nafas
piratory Questionnaire (SGRQ), dan Chronic Respira-
Sesak nafas merupakan salah satu gejala penting pada
PPOK.
Pada
umunya
sesak
nafas
diukur
menggunakan transition dyspnea index (TDI). TDI merupakan skor yang tervalidasi, terdiri dari 3 skala komponen. Perubahan skor fokal TDI sebesar 1 unit 7
dianggap secara klinis bermana.
TDI dibandingkan dengan teofilin. Dibandingkan dengan plasebo salmeterol juga tidak menunjukkan 30
salmeterol tidak menunjukkan perbaikan SGRQ dibandingkan plasebo. Lebih banyak penderita yang merasakan perbaikan bermakna skor SGRQ dengan tiotropium vs plasebo dibandingkan dengan salmeterol vs plasebo.
Salmeterol tidak dapat memperbaiki skor fokal
manfaat yang konsisten.
tory Disease Questionnaire. Bebeda dengan tiotropium,
Formoterol dengan dosis 24
34
Terapi formoterol selama 12 minggu
menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan plasebo atau ipratropium, namun pada penelitian selama 12 bulan hasil yang dicapai tidak lebih baik dibandingkan 31
plasebo atau teofilin.
_ g, 2 kali sehari selam 3 bulan dapat meningkatkan skor fokal TDI dibandingkan plasebo, namun efek ini tidak tampak bila dosis yang digunakan hanya 12
µg, 2 kali
7
sehari.
Efek LABA pada kardiov askuler Disamping keuntungan klinisnya, berpotensi
menimbulkan
efek
β
2
adrenergik
samping
pada
kardiovaskular yaitu: takikardi, aritmia, memberatnya Perbaikan toleransi terhadap aktiv itas fisik Sedikit sekali penelitian berskala besar yang mengukur efek LABA terhadap toleransi aktivitas fisik pada penderita PPOK. Penelitian-penelitian yang ada umumnya tidak menunjukkan hasil yang menggembirakan. Formoterol tidak lebih baik dari plasebo dalam
160
iskemi miokard, bahkan hipotensi atau hipertensi tergantung dari besarnya dosis obat dan efeknya terhadap curah jantung atau tahanan pembuluh darah perifer. Keraguan tentang keamanan penggunaan agonis
35
β
2
adrenergik pada penderita PPOK mulai muncul setelah adanya
penelitian-penelitian
J
case
c o n t ro l
yang
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
melaporkan adanya peningkatan risiko infark miokard, gagal jantung kongestif, henti jantung dan kematian mendadak akibat penyakit jantung
(OR :1,3 hingga
36,37
3,4).
Beberapa kemungkinan yang dapat menjelaskan
mendapatkan bahwa salmeterol 50 formeterol 12
µg
µg dosis tunggal dan
dosis tunggal relatif lebih aman
µg dosis tunggal. Efektivitas bronkodilatasi salmeterol 50 µg lebih baik dibandingkan formeterol 12 µg.
dibandingkan formeterol 24
fenomena tersebut adalah peningkatan denyut jantung dan penurunan kadar kalium dalam darah. Sistem
β
adrenergik meliputi reseptor
1
dan
β
RINGKASAN
β
yang dapat
2
GOLD merekomendasikan pendekatan tahap
ditemukan dengan konsentrasi berbeda pada jantung dan paru serta beberapa jaringan perifer di seluruh tubuh.
β
Reseptor
1
β
dan
didapatkan pada jantung dengan
2
perbandingan 3:1. Reseptor
β
juga didapatkan pada
2
ujung-ujung saraf adrenergik yang menginervasi jantung. Rangsangan pada reseptor tersebut akan menyebabkan
peningkatan
denyut
jantung
kebutuhan oksigen miokard. Rangsangan juga akan menyebabkan sel-sel
otot 38
hipokalemia.
skelet
β
2
dan
adrenergik
masuknya kalium ke dalam
dengan
akibat
timbulnya
Penurunan kadar kalium akan bertambah
bila penderita juga mendapat terapi kortikosteroid dan diuretika. Efeknya terhadap jantung makin berat akibat adanya hipoksemia.
Hasil meta-analysis terhadap 33 penelitian
β
2
merupakan salah satu modalitas terapi utama. LABA (formoterol dan salmeterol) merupakan bronkodilator yang memiliki efek pleotropik, tidak hanya terhadap otot polos saluran nafas, tetapi juga pada transport mukosiliar dan
sel-sel
netrofil.
Keduanya
terbukti
efektif
memperbaiki faal paru, mengurangi gejala sesak nafas, mengurangi kekambuhan dan memperbaiki kualitas hidup penderita PPOK. Salmeterol dan formoterol menunjukkan efek bronkodilator yang sebanding, lebih dari 12 jam pada penderita PPOK. LABA melalui rangsangan
pada
reseptor
β
2
a d r e n e rg i k
dapat
meningkatkan denyut jantung, meningkatkan kebutuhan
36
tentang agonis
demi tahap tatalaksana PPOK, dimana bronkodilator
dosis tunggal dan pemakaian jagka
panjang menunjukkan bahwa dosis tunggal agonis
β
2
oksigen miokard dan menurunkan kadar kalium darah yang dapat meningkatkan risiko terjadinya komplikasi dan kematian akibat kardiovaskular.
meningkatkan frekuensi jantung sebesar 9,12 denyut DAFTAR RUJUKAN
permenit dan menurunkan kadar kalium sebesar 0,36 mmol/L dibandingkan dengan plasebo. Penggunaan agonis
β
2
hingga 1 tahun akan meningkatkan risiko
1.
strategy for the diagnosis, management, and pre-
kejadian kardiovaskular sebesar 2,54 kali dibandingkan 38
dengan plasebo.
vention of chronic obstructive pulmonary disease:
Sayang penelitian ini juga melibatkan
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung
penderita asma dan mencakup berbagai macam agonis
β
2
Disease 2006; 1-68
termasuk yang memiliki jangka kerja pendek maupun
selektif parsial. Efek samping agonis
β
2
adrenergik pada
Buist AS, Anzueto A, Calverley P, et al. Global
2.
Siafakas NM. Management of chronic obstructive
kelompok risiko tinggi yaitu penderita PPOK yang
pulmonary disease. European Respiratory Society
memiliki kelainan jantung (aritmia, disfungsi sistolik
2006; 11:1-6.
ventrikel kiri) pernah diteliti. Cazzola, dkk.
39
tidak
menyingkirkan adanya efek samping kardiovaskular pada
Terapi
12
orang
penderita
yang
ditelitinya
dan
β2-Adrenergik Kerja Panjang pada Tatalaksana Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Ida Bagus Putrawan, Ida Bagus Ngurah Rai
3.
Stockley R, Rennard S, Rabe K, Celli B. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 1
st
ed . Massachu-
setts: Blackwell; 2007.p.1-35.
161
4.
5.
Donald P, Tashkin, Christopher BC. The role of
chronic obstructive pulmonary disease: a crossover,
long-acting bronchodilators in the management of
plasebo-controlled comparison of onset and dura-
stable COPD. Chest 2004;125:249-59.
tion of action. Respiration 1999;66:434-9.
Barnes PJ. Theophyline: new perspective of an old
15.
Cazzola M, Matera MG, Santangelo G, Vinciguerra A, et al. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study. Respiratory Medicine 1995;89:357-62.
16.
Stephen I, Rennard, Anderson W, et al. Use of long-
drug. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:813-8. 6.
Jonhson M, Rennard S. Alternative mechanism for long-acting _
2
adrenergic agonist in COPD. Chest
2001;120:258-70. 7.
Reilly JJ, Silverman EK, Shapiro SD. Chronic ob-
acting _
structive pulmonary disease. In: Kasper DL, Fauci
2
in patients with chronic obstructive pulmonary
AS, Ongo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson
disease.
JL, editors. Harrison’ s Principles of Internal Medicine.
16
th
ed.
New
Yo r k :
Mc-Graw
8.
17.
RA.
Neutrophils
and
protease/
18.
activity of matrix metalloproteinase-9 and tissue
19.
monary disease. Am J Respir Cell Mol Biol
20.
Shapiro
and
Robert
M.
proc 1999;20:115-8. 21.
β
2
respiratory
agonists and corticosteroids in
Buhl R, Farmer SG. Future direction in the phar-
22.
in
vitro.
Eur
Respir
J
James MH, Johnson M. Efect of salmeterol on respiratory
tract
infections.
Eur
Respir
J
1996;23:264S.
nary disease. Proc Am Thorac Soc 2005;2:83-93.
Formoterol and salmeterol in partially reversible
mucosa
1998;11:86-90.
macologic therapy of chronic obstructive pulmo-
Celik G, Kayacan O, Beder S, Durmaz G.
Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, et al. Effect of salmoteraol on Haemophilus influenza infection on
Cazzola M, Dahl R. Ihalated combination therapy
stable COPD. Chest 2004;126:220-37.
162
Klettke U, Luck W, Wahn U, et al. Platelet acti-
human bronchial epithelial cells. Allergic asthma
Matrix
Am J Respir Cell Mol Biol 1999;29:1100-2.
14.
Pesci A, Balbi B, Majori M, et al. Inflamatory cells
vating factor inhibits cilliary beat freq uency of
metaloproteinases: matrix degradation and more.
13.
P, Yokoba M, Hawes H, et al. Salbutamul
with COPD. Eur Pespir J 1998;12:380-6.
2002;26:602-9.
with long-acting
Easton
and mediators in the bronchial lavage of patients
rophages from patients with cronic obstructive pul-
12.
Dahl R, Louis APM, Greefhorst, et al. Inhalated
2000;161:A117.
inhibitor of metalloproteinase-1 by alveolar mac-
D,
Med
tion in humans. Am J Respir Crit Care Med
Richard EK, Russell, Sarah V, at al. Realease and
Steven
Care
effects on parasternal muscle activity and ventila-
1999;160:549-52.
11.
Crit
Respir Crit Care Med 2001;164:778-84.
antiprotease imbalance. Am J Respir Crit Care Med
10.
Respir
in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
pulmonary disease.Thorax 2000;55:970-7. Stockley
J
formoterol dry powder versus ipratropium bromide
Hill A, Gompertz S, Stockley RA. Factors influencing airway inflammation in chronic obstructive
9.
Am
2001;163:1087-92.
Hill;
2005.p.1547-54.
adrenergic agonist, salmeterol xinafoate,
23.
Rusznack C, Sapford RJ, Devalia JL, et al. Influence of albuterol and salmeterol on cliary beat J
Peny Dalam, Volume 9 Nomor 2 Mei
2008
frequency of cultured human bronchial epithelial
32.
cells. Thorax 1991;46: 792P. 24.
outcomes in a 6-month plasebo controlled trial of
Kanthakumar K, Cundell DR, Johnson M, et al.
once-daily tiotropin compared with twice-daily
effect of salmeterol on human nasal epithelial cell
salmeterol in patients with COPD. Thorax
ciliary beating: inhibiton of the ciliotoxin pyocya-
2003;58:399-404.
nin. Br J Pharmacol 1994; 112: 493-8. 25.
33.
27.
28.
Chambers CB, Corrigan BW, Newhouse MT. Salmeterol speed mucociliary transport in healthty
ease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur
subjects [ abstract] . Am J Respir Cell Mol Biol
Respir J 2002;19:936-43. 34.
tion between inhaled beta-agonist and the risk of
agonist: formoterol on mucociliary function. Rev
unstable angina nd myocardial infartion. Chest
Mal Respir 1992;9:503-7.
2002;121:846-51.
Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, et al. Effi-
35.
Lemaitre RN, Siscovick DS, Psaty BM, et al. In-
cacy of salmeterol xinafoate in the treatment of
haled beta-2 adrenergic receptor agonist and pri-
COPD. Chest 1999;115:957-63.
mary cardiac arrest. Am J Med 2002;113:711-6.
Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, et al. Use
36.
Newton GE, Azevedo ER, Parker JD. Inotropic and sympathetic responses to the intracoronary in-
salmeterol xinafoate, in patients with chronic
fusion of a _2 –receptor agonist: a human in vivo
obstructive pulmonary disease. AM J Respir Crit
study. Ciruclation 1999;99:2402-7.
Care Med 2001;163:1087-92.
37.
Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardio-
Dahl R, Greefhorst LAPM, Nowak D, et al. In-
vascular effects of beta-agonists in patients with
haled formoterol dry powder versus ipratropium
asthma and COPD; a meta analysis. Chest
bromide in chronic obstructive pulmonary disease.
2004;125:2309-21.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 778-84. 30.
Au DH, Curtis JR, Mc Donell MB, et al. Associa-
Melloni B, Germouty J. The influence of a new _2
of a long-acting inhaled _2 adrenergic agonist,
29.
Aalbers R, Ayes J, Baker Y, et al. Formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary dis-
1999;159:A636. 26.
Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health
38.
Ferguson GT, Brentano CF, Fischer T, et al.
D’Urzo AD, De Salvo MC, Ramirez-Rivera A, et
Cardiovascular safety of salmeterol in COPD.
al. In Patient with COPD, treatment with a combi-
Chest 2003;123:1817-24.
nation of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbutamol and inpratropim: a 3 week randomized double-blind, within
patient,
multicenter
s t u d y.
Chest
39.
Cazzola M Imperatore F, Salzillo A, et al. Cardiac effects of formoterol and salmoterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhytmias and hypoxemia. Chest 1998;114:411-5.
2001;119:1347-56. 31.
Aalbers R, Ayes J, Baker Y, et al. Formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur Respir J 2002;19:936-43.
Terapi
β2-Adrenergik Kerja Panjang pada Tatalaksana Penyakit Paru Obstruktif Kronik
Ida Bagus Putrawan, Ida Bagus Ngurah Rai
163
