PD-L1 staining: een echte biomarker? 10e NVMO Nascholing Targeted Therapy Donderdag 21 april 2016 | Antropia, Driebergen
Stefan M. Willems MD PhD Dept Pathology UMC Utrecht, Utrecht, The Netherlands Dept Pathology NKI-AvL Amsterdam, The Netherlands
Disclosure
• Funding for research: Pfizer/Roche
• Advisory board Pfizer/Roche/Amgen
PD-L1 staining: een echte biomarker?
• Introductie • PDL1 als biomarker • Voordelen en uitdagingen PDL1 IHC • Hoe voort? • Take home message
Therapeutic targeting of the hallmarks of cancer
Therapeutic targeting of the hallmarks of cancer
Immunotherapie is booming
Programmed cell Death 1 Ligand 1 (PDL1) als aangrijpingspunt voor therapie
Programmed cell Death 1 Ligand 1 (PDL1) als aangrijpingspunt voor therapie
Behandeling met PD1 remmers is succesvol
• Melanomen • Longkanker (NSCLC) • Hoofdhalskanker (HNSCC)
• Blaaskanker
Expressie van PDL1 in kanker
Pembrolizumab bij NSCLC
NEJM 2015
Anti-PDL1 antilichamen gebruikt in NSCLC studies
Virchow Archives 2016
Hoe goed is PDL1 te gebruiken als
predictieve biomarker voor immuuntherapie?
Voordelen PDL1 immuunhistochemische test
• Visualisatie en localisatie van verschillende cell populaties (op tumor en/of immuuncellen, immuuncellen vlakbij of juist ver weg van de tumor) • snelheid van uitslag (1-2 dagen)
• lage kosten (ivm moleculaire analyses) • Relatief simpele techniek (snel geimplementeerd in PA labs)
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie
Gerelateerd aan:
• Biologie • Technologie
• Interpretatie
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie
Gerelateerd aan:
• Biologie • Technologie
• Interpretatie
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie
• Focale expressie van PDL1 in sommige tumoren kan in (naald)biopten gemist worden
• PDL1 expression tussen verschillende tumour haarden van een patient kan varieren in tijd en per anatomische locatie - primair vs metastase
- beinvloed door RxT, CxT of targetted therapie
Pittfalls PDL1 immuunhistochemie: BIOLOGIE: Intratumor heterogeniciteit
Regulatie van PDL1 expressie van op tumorcellen
Regulatie van PDL1 expressie van op tumorcellen
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie
Gerelateerd aan:
• Biologie • Technologie
• Interpretatie
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie Expressie levels van PDL1 worden beinvloed door:
• De tijd van fixatie in formaldehyde • Verschillende clones van anti-PDL1 antilichamen:
- verschillende affiniteit voor PD-L1 - herkennen niet hetzelfde epitoop van PD-L1 (verschillend epitoop = verschillende stabiliteit) • De gebruikte methoden voor signaal-amplificatie en –detectie beinvloeden de “threshold” voor positiviteit van het PDL1 signaal
Pitfalls PDL1 immunohistochemie: TECHNOLOGIE: effect van fixatie
NSCLC
na 3 uur
na 48 uur
Formaline fixatie SP142, Optiview amplificatie
na 96 uur
Pitfalls PDL1 immunohistochemie: TECHNOLOGIE: heterogeniciteit antilichamen
Pitfalls PDL1 immunohistochemie als biomarker test voor anti-PD1–PDL1 therapie
Gerelateerd aan:
• Biologie • Technologie
• Interpretatie
Pitfalls PDL1 immunohistochemie INTERPRETATIE
• Welke PDL1 eiwit expressie is relevant: - cytoplasma vs membraan (functioneel contact met PD1+T cells) - neoplastische cellen vs immune cellen • Wat is de beste cut off (>1%, 1-49%, >50% van tumorcellen)?
• Verschillen per tumortype (vgl HER2 mammaCA vs maagCA)
Pitfalls PDL1 immunohistochemie INTERPRETATIE
tumorcellen
Pitfalls PDL1 immunohistochemie INTERPRETATIE
tumorcellen
immuuncellen
Hoe nu voort?
PDL1 is goede predictor voor respons (the best we have)
Echter Uitdagingen immuunhistochemische test
Kunnen we de pitfalls verkleinen/oplossen?
Standaardisatie is key
• Biologie • Technologie
• Interpretatie
• Blueprint initiative (comparing assays) • International Association for Study of Lung Cancer • College of American Pathologists/European Society of Pathology
Heterogeniciteit in PDL1 testing
Blueprint initiative • AstraZeneca • Roche/Genentech • Bristol-Myers Squibb • Merck
• Vergelijken van analytische performance van antilichamen van Ventana en Dako • Stappenplan
Kwaliteisbehoud door middel van rondzendingen
Andere predictive biomarkers for immunotherapy?
Predictive biomarkers for immunotherapy?
Integratie van analyses?
Immunity 2016
Take home message
• PDL1 als immuunhistochemische biomarker is predictief voor immunotherapie, goedkoop en snel • Nog belangrijke uitdagingen
• Harmonizatie en consolidatie bieden hiervoor uitkomst • Mogelijke integratie met andere (genetische) biomarkers in de
toekomst
Moleculaire diagnostiek is een team effort!
• Moleculair patholoog • Moleculair bioloog • Bio-informatici • Klinisch geneticus • Oncoloog
