Patenty pevných API
Bohumil Kratochvíl
Chemie a fyzika pevných léčiv 2014
Patent je právní titul, který po omezenou dobu (8+2+1+0,5 let v EU), chrání zákonem vynález. Majitel patentu má výlučné právo vynález využívat, poskytovat souhlas k využívání jiným osobám (na základě licenční smlouvy) a má i právo převést patent na jinou osobu. V případě porušení patentu se jeho vlastník brání právní cestou (patentový spor). Předmětem patentování u pevných léčiv (API) jsou především nové nebo jejich zlepšené vlastnosti:
Polymorfy Amorfy, semikrystaly Soli Hydráty, solváty Kokrystaly Další pevné formy
Patentuje se především API jako taková, její parametry a pak metoda přípravy (syntéza, technologie)
Důvodem patentu je blokace nové (inovované) API před konkurencí (po určitou dobu)
Jaké zlepšené vlastnosti pevné API lze uznat za předmět patentu Kritéria (funkční a technologické vlastnosti): Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost, lipofilita
Odolnost vůči mechanickému stresu
Stabilita (chemická a fyzikální)
Robustnost a reprodukovatelnost výroby
Dosažení chemické a fyzikální čistoty
Sypné a filtrační charakteristiky
Hygroskopicita
Zpracovatelnost a homogenizovatelnost
Toxicita
Chuťová přijatelnost
Historie a současnost patentování První patent podal v roce 1449 John z Utymanu k anglickému králi Jindřichovi VI., aby ochránil svoji znalost jak barvit sklo První „patentový úřad“ vznikl v roce 1474, kdy Benátská republika přijala dekret, podle kterého nové vynálezy, před tím než byly uvedené do praxe, musely být předány úřadu, aby získaly právo bránit ostatním v jejich používání a výrobě. V ČR se patenty zabývá Úřad průmyslového vlastnictví (Antonína Čermáka 2a, 160 68 Praha 6- Bubeneč) http://www.upv.cz/cs.html Evropský patentový úřad má ústředí v Mnichově a pobočku v Haagu http://www.european-patent-office.org/ US patentový úřad http://www.uspto.gov/
What is a European Patent? Evropský patent je udělovaný Evropským patentovým úřadem , the European Patent Office (E.P.O.), který existuje od roku 1978 Evropský patent má stejnou účinnost jako národní patent kterékoliv země, která je členem Evropské patentové organizace (širší než EU) Evropský patent lze transformovat do národního patentu a ten pak podléhá zvyklostem národního patentového úřadu Evropská patentová přihláška se podává v úředních jazycích EPO: angličtina, francouzština, němčina
Patentová přihláška (aplikace) a udělení patentu Patentová přihláška se podává na patentový úřad a skládá se z vyplněného formuláře a z dokumentace: Patentovat lze pouze věci, které jsou světově nové a průmyslově využitelné Nelze patentovat: Např. vědecké teorie a poznatky základního výzkumu Původce patentu a přihlašovatel patentu: Původcem patentu je autor (autoři), přihlašovatel patentu je jeho pozdější vlastník Patentový dokument: Pokud je patentová přihláška patentovým úřadem přijata (tento proces může trvat) i několik let, potom je udělen patent (patentový dokument) Udržování patentu: Za udržování patentu se platí každoročně patentové poplatky
Patentový dokument První strana: Základní bibliografické informace (název vynálezu, číslo přihlášky, datum atd., má příponu B !!!)
Popis: Popisuje současný stav (co je doposud známo) a potom detailně co je předmětem vynálezu a výhody, které přináší ve srovnání se stávajícím stavem Nárok (claim): stanovuje rozsah ochrany a co považují předkladatelé za svůj vynález Dokumentace: přihláška může být doložena doprovodným materiálem (obrázky RTG difraktogramů, spektra, tabulky, grafy, fotografie atd.)
Rozbíječi patentů a patenty vs. vědecké publikace Podání patentové přihlášky, patentové spory a vše okolo patentů řeší právní oddělení farmaceutické firmy Patentové firmy si ze svých nejlepších expertů vybírají tým „rozbíječů patentů“ – lidí, kteří nalézají cesty jak patent obejít Patentový dokument je většinou koncipován tak, aby nebyl příliš odborně srozumitelný a nedal se jednoduše reprodukovat. Musí být však koncipovaný tak, aby obstál v patentové sporu V patentovém sporu většinou originální firma žaluje pro porušení patentu generickou firmu a žádá: zastavení výroby, zničení zásob atd., aby získala čas a eliminovala konkurenci
Patentová databáze Espacenet, 70 milionů patentů z celého světa
http://www.epo.org/searching/free/espacenet.html
Polymorfismus a patenty Patent na určitý polymorf zahrnuje jeho syntézu, vlastnosti a analýzu (RTG práškový difraktogram, NMR v pevné fázi, IČ spektrum v pevné fázi…) -platnost a omezení patentu je v různých zemích (teritoriích) různé: např. v Británii je patentovatelný pouze takový polymorf, když původce vynálezu prokáže, že se nejedná „o zřejmou variantu již známého materiálu“ a vykazuje vůči němu nějakou výhodu (chemickou, fyzikální, biologickou, technologickou…) Příčinou patentových sporů v případě polymorfů je často nedostatečná analytická identifikace (často chybí údaj o RTG krystalové struktuře – jako jednoznačném rozlišení polymorfů jedné API !)
Proč potřebujeme nový polymorf patentovat ? (patentová strategie originálních firem) Časová osa Patent na sloučeninu
Produkt uveden na trh Patent na polymorf
Patent vyprší
Patent vyprší
Tímto způsobem lze zabránit řadě generických firem ve vstupu na trh ! (pro generické firmy je výhodné nalézt a patentovat vlastní polymorf a ten formulovat…)
Čistá fáze nebo polymorfní směs ? Indexace difraktogramu - přiřazení indexů (hkl) všem reflexím, záruka přítomnosti jedné fáze! V praxi obtížně řešitelné i s použitím výkonného software! V patentech jsou uváděny většinou neoindexované difraktogramy. -D-manitol
Určitou zárukou jedné fáze v substanci je reprodukovatelnost difraktogramů výrobních šarží !
Tak je to většinou uváděno v dokumentaci.
Prazosin hydrochlorid
Případové příklady - ranitidin hydrochlorid
- aspartam - atorvastatin - Viagra
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid
originální firma (dříve Glaxo Wellcome)
Me2N HCl
O
generická firma (dříve Novopharm Ltd.)
S
H N
NHMe NO2
Ranitidin byl poprvé syntetizován v roce 1970 Allenem a Nanburysem, ve formě hydrochloridu ho poprvé syntetizoval D.Collin v roce 1977). Ranitidin hydrochlorid byl pro léčbu žaludečních vředů zapatentován v roce 1978 firmou Glaxo jako US-patent 4,128,658 („658“ patent)
(„658“ patent)
Popis přípravy ranitidinu hydrochloridu z báze
Ranitidin hydrochlorid forma II 15. 4. 1980 Glaxo objevuje nový polymorf a nazývá ho forma II, přičemž předchozí polymorf („658“ patent) dostává název forma I. Forma II je zapatentována v US patentu 4,521,431 („431“ patent) – jako důvod se uvádí, že forma II má lepší filtrační a sušící charakteristiky…..
forma I
forma II
(„431“ patent)
Formy I a II se liší práškovými RTG difraktogramy a IČ spektry
RTG-identifikace ranitidinových směsí
Teoretický difraktogram formy I
II
I
Teoretický difraktogram formy II
II
Směs forem I a II (experiment)
Krystalové struktury ranitidinu hydrochloridu (neobsaženy v patentech, vyřešeny později)
Forma I
Forma II
V roce 1992 byl Zantac, Glaxo (ranitidin hydrochlorid, forma II) neprodávanějším lékem na světě
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid V roce 1995 vypršel patent „658“ a kanadská firma Genpharm (Novopharm) se chystá připravovat formu I podle patentu „658“ a prodávat ji jako generikum. Zjišťuje však, že podle procedury popsané v patentu „658“ vzniká vždy forma II. Vzniká patentový spor mezi Glaxem a Novopharmem, kde Novopharm argumentuje, že Glaxo nikdy neověřilo platnost procedury popsané v patentu „658“ a Glaxo argumentuje, že experimenty Novopharmu jsou kontaminované formou II a proto nemůže připravit formu I podle patentu „658“ Po řadě jednání vynáší soud rozhodnutí, že firmě Novopharm se povoluje formulovat a prodávat směs ranitidinu hydrochloridu forem I a II (do 10%)
Generická firma vítězí !
Spor o polymorfismus ranitidinu hydrochloridu poprvé zdůraznil význam následujích faktorů: -Role náhodného objevu dalšího polymorfu -Vliv solventů, teploty, míchání a dalších technol.parametrů při kontrolované krystalizaci -Důležitost vývoje analytických technik pro rozlišení polymorfů -Relativní stabilita polymorfních forem -Fenomén „disappearing polymorphs“ -Role očkované krystalizace -Rozdíl mezi identifikací polymorfu a polymorfní čistotou
Patentový spor o aspartam (problém tvaru krystalů)
Ajimoto
aspartam - náhradní sladidlo,100-200x sladší než sacharóza dipetid (kys.asparagová a fenylalanin)
Komerční název aspartamu Nutra-Sweet® (Monsanto)
Polymorfismus aspartamu 5 krystalových modifikací: -2 polymorfní hemihydráty -1 dihemihydrát - + další 2 formy
Patentový spor o aspartam (problém tvaru krystalů)
Krystaly vyráběné fy Monsanto: - jehličkovité krystaly, rozměr okolo 10m - problémy s filtrací a sušením - tendence rozpadat se na ultrajemný hygroskopický prach - nepříliš vhodné pro tabletaci
Krystaly vyráběné fy Ajimoto: ochlazením vodného roztoku bez míchání vznikají snopkovité krystaly, které mají daleko lepší technologické parametry než konvenční jehličkovité krystaly fy Monsanto
Ajimoto: Evropský patent 1985
Aspartam (problém tvaru krystalů) 1992: Opoziční divize Evropského patentového úřadu rozhodla, že „svazky krystalů“ jsou v podstatě stejné jako „konvenční krystaly“ (patent fy Ajimoto zamítnut!) Fy Ajimito se hájí u soudu detailní studií, kde vyjmenovává 8 hlavních důvodů proč se oba typy krystalů liší
Monsanto
Ajimoto) RTG difraktogramy aspartamu
Aspartam (problém tvaru krystalů) 8 hlavních rozdílů mezi jehličkovitými krystaly (Monsanto) a snopkovitými krystaly (Ajimoto): 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8)
Snopkovité krystaly mají vyšší stupeň krystalové dokonalosti („crystal perfection“) Snopkovité krystaly mají menší objem a tudíž vyšší hustotu Snopkovité krystaly zadržují méně vody než jehličkovité (jsou méně hygroskopické) Snopkovité krystaly se pomaleji rozpouštějí Snopkovité krystaly mají nižší vnitřní pnutí Oba druhy krystalů se lehce liší svým NMR spektrem v pevném stavu Snopkovité krystaly vykazují ostřejší optickou extinkci Práškové difraktogramy obou druhů krystalů vykazují jinou vnitřní mosaicitu
Aspartam (problém tvaru krystalů)
V roce 1997 Apelační rada Evropského patentového úřadu zamítla rozhodnutí Opoziční divize a v roce byla vydána nová evropská patentová specifikace, která potvrdila platnost postupu fy Ajimoto Generická firma vítězí !
Statin - atorvastatin Snižuje hladinu cholesterolu v krevním séru (LDL - low density lipoprotein), výroba semisynteticky z lovastatinu (fermentačně z Penicillium citricum nebo Aspergillus terrus) Léková forma
Výrobce
(obchodní název) Originál: Sortis, Lipitor
Pfizer
Generika: Atorvastatin MG AV MED, Atoris Krka Atorvastatin Pharmabill, Tulip Lek Atorvox
Pliva
Torvacard
Zentiva
Atorlip
Cipla
Trava
Kopran
Atorec
Emsure
Atorva
Zydus Medica
Aztor
Sun Pharm.
Storvas
Ranbaxy
TG-TOR
Unichem
Patenty a atorvastatin
Evidentní dublování fází patentovaných různými firmami: Warner Lambert Form X = Teva Form VIII = Ciba Form A Teva V = Ciba From D Warner Lambert, amorfní forma = Ciba Form E
Patenty a atorvastatin (v současnosti zapatentováno 64 pevných forem atorvastatinu)
U atorvastatinu I připadá na škálu 36o 2-theta 47 píků, u 64 forem atorvastatinu 64 x 47 = 3000 píků… koincidence pozic píků vyvolají patentové spory !
Patenty a vědecká pravda
Difraktogram amorfního atorvastatinu Patent firmy Warner-Lambert Co.
Difraktogram semikrystalické formy atorvastatinu (V Teva)
Difraktogram amorfního atorvastatinu (forma E) Patent firmy Ciba Specialty Chemicals Holding Inc.
Přechodové fáze atorvastatinu mezi amorfní a semikrystalickou formou
Identifikace polymorfů atorvastatinu v lékových formách (tabletách)
Difraktogram atorvastatinu: čistá forma I a forma I v tabletě (+ pomocné látky: • uhličitan vápenatý • mikrokrystalická celulosa • laktosa • sodná sůl karboxymethylcelulosy • polysorbát • hydroxypropylcelulosa • stearan hořečnatý)
Identifikace a semikvantitativní analýza atorvastatinu, formy I, v tabletách Limit FDA (Food and Drug Administration) 0,5-1 % !!!
Krystalová struktura polymorfů atorvastatinu – v patentech se neobjevuje!
Z křivek tepelného rozkladu vyplývá, že forma I atorvastatinu je trihydrát
Pravděpodobná indexace RTG práškového difraktogramu: a=29,86(1) Å b=5,489(5) Å c=19,09(1) Å ß=101(2) o
Viagra
Sildenafil, prac. kód UK 92 480: původně firmou Pfizer vyvíjen pro léčbu anginy pectoris
Sildenafil byl vyvinut v Anglii a patentován v UK v roce 1996. Lék uveden na trh firmou Pfizer pod názvem Viagra v roce 1998 (registrace FDA)
Viagra obsahuje léčivo sildenafil (léčba erektilní dysfunkce) – pro firmu Pfizer celosvětové tržby v maximu (2008) 2 mld USD/ročně
Patent firmy Pfizer na Viagru vypršel v Evropě v 6/2013 generičtí výrobci nastupují !!!
Patent na Viagru® (originál fy Pfizer) vypršel ve většině evropských států v roce 2013. Např. firma Teva již „lončuje“ svůj generický ekvivalent. Očekává se, že cena se sníží asi 10x
V USA patent na Viagru vyprší až v roce 2020
Závěr
Patenty hrají důležitou roli při obhajobě práv farmaceutické společnosti k jejím produktům V patentové specifikaci může být užita celá plejáda analytických technik
Ochrana patentových práv farmaceutické firmy k určitému polymorfu je výzva pro vědeckou a justiční aktivitu
