Kokrystaly
Chemie a fyzika pevných léčiv
Praha 2014
Chemické (fyzikální) typy léčivých látek
Jedna molekula může vytvářet až 100 pevných forem
Farmaceutický kokrystal – nová alternativa výběru pevné léčivé látky Farmaceutický kokrystal je stechiometrická multikomponentní sloučenina typu hostitel (aktivní molekula) : host (kokrystalizační partner)a, vytvořená ze dvou nebo více složek, které jsou v čistém stavu a za pokojové teploty pevnéb - uznávaná definice C.B. Aakeröye. Stechiometrický poměr hostitel : host je většinou jednoduchý (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, resp. 1:4)
a I kokrystalizační partner může být aktivní molekula, např. kokrystal theofylin : nikotinamid (1:1) b Aakeröy
C.B., Samon D.J.: CrystEngCommun. 7, 439 (2005).
Farmaceutický kokrystal – příklad
H-vazby
kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)
Karbamazepin vytváří s různými kokrystalizačními partnery asi 40 kokrystalů
Multikomponentní sloučeniny Velmi rozvětvené pojmosloví: … směsné krystaly, klatráty, inkluzní sloučeniny, organické molekulární sloučeniny, směsné molekulární krystaly, molekulární komplexy, heteromolekulární krystaly, supramolekulární adukty … a kokrystaly půvabné slovo „ cocrystal “ bylo poprvé použito v práci: Hoogsteen K.: Crystal and Molecular Structure of a Hydrogen-Bonded Complex Between 1-Methylthymine and 9-Methyladenine. Acta Crystallogr. 16, 907 (1963).
O definici pojmu kokrystal se vedou diskuze, někteří autoři řadí mezi kokrystaly i hydráty (solváty) a soli – solvent není za pokojové teploty pevný a hranice mezi kokrystalem a solí je neostrá ! Bond A.D.: CrystEngComm 9, 833 (2007). ; Desiraju G.R.: CrystEngComm 5, 466 (2003),
Stahly P.: Crystal Growth & Design. 7, 1007 (2007). Parkin A. et al.: Z. Kristallogr. 223, 430 (2008).
Kokrystaly (ko-krystaly) pro farmaceutické aplikace zpopularizovali především:
M.J. Zaworotko, C.B. Aakeröy, G.R. Desiraju, S.L. Childs a další
Proč je vznik kokrystalů zatím nejasný …
Bohužel neznáme do všech detailů proces krystalizace a povahu chemických vazeb
Why cocrystals are interesting for pharmacy ? The first case study – modification of the dissolutin profile
Amorphous itraconazole (API) Sporanox® (Salutas Pharma), antifungal drug
Cocrystals of itraconazole with 1,4dicarboxylic acids:
L-malic, L-tartaric and succinic Example: cocrystal of itraconazole with succinic acid (2:1) „sandwich structure“
Kokrystaly – modifikace disolučního profilu
itrakonazol amorfní forma kokrystal itrakonazol : k. L-jablečná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. L-vinná (2:1) kokrystal itrakonazol : k. jantarová (2:1) itrakonazol krystalická forma
Kokrystaly mohou modifikovat rozpouštěcí rychlost pevné formy Morissete S.L. et al.: Advaced Drug Delivery Reviews 56, 275 (2004).
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ? Druhá příkladová studie O
NH2 N
Karbamazepin, léková forma Tegretol®,(Novartis), léčba epilepsie API: krystalická forma karbamazepinu
Karbamazepin, nepříznivé vlastnosti: • tvoří 4 polymorfy
• náchylný k tvorbě různých solvátů a hydrátů • většinou špatně rozpustné formy
Kokrystaly – řešení problému polymorfismu
Krystalová struktura stabilního polymorfu karbamazepinu
Krystalová struktura kokrystalu karbamazepin:sacharin (1:1) O
NH2 N
Fleischman G.S. et al.: Crystal Growth & Design. 3, 909–919 (2003).
:
O NH S O O
Tento kokrystal je monomorfní a nejsou známé žádné jeho solváty
Why cocrystals are interesting for pharmacy ? The third case study – the separating cocrystallization pregabalin (API) dosage form Lyrica®,(Pfizer), (S)-pregabalin
anticolvulsant
Crystal structure of the cocrystal (S)-pregabalin : (S)-mandelic a. (1:1)
Cocrystallization of pregabalin with (S)-mandelic acid separates only (S)pregabalin from racemic mixture
Samas B. et al.: Acta Crystallogr. E63, 3938 (2007).
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ? Paracetamol
Čtvrtá příkladová studie
Polymorf I – stabilní, používá se pro formulaci
paracetamol polymorf I
Polymorf II - nestabilní
paracetamol: theofylin (1:1)
paracetamol: naftalen (2:1)
Polymorf III - nestabilní
paracetamol: paracetamol: k.šťavelová (1:1) fenantrolin (1:2)
Kokrystaly paracetamolu vykazují lepší pevnosti tablet než samotný paracetamol (polymorf I) Jones W.: Multicomponent crystals in pharmaceuticals. 25.European Crystallographic Meeting.Istanbul 2009.
Proč jsou kokrystaly zajímavé pro farmacii ? Další příklady Aktivní substance
Kokrystalizační partner
Zlepšený parametr
ibuprofen
4,4-dipyridyl, nikotinamid
rozpustnost
indomethacin
sacharin
rozpouštecí rychlost, orální biodostupnost
norfloxacin
isonikotinamid, jantarová k., malonová k., maleinová k.
rozpustnost
kofein
šťavelová k., malonová k.
zamezení tvorby hydrátů kofeinu při vysoké RH
P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).
Kokrystaly nejsou farmakodynamicky účinnější než původní API, ale modifikují (optimalizují) technologické a funkční parametry nové API
Farmaceuticky akceptovatelní kokrystalizační partneři V USA schváleno okolo 50 kokrystalizačních partnerů, viz GRAS (Generally Recognized as Safe) a US EAFUS ("Everything" Added to Food in the United States). http://en.wikipedia.org/wiki/Generally_recognized_as_safe
1. Karboxylové kyseliny :
např. adipová k., benzoová k., kaprinová k. = dekanová k., kaprylová k. = oktanová k., citronová k., fumarová k., glutarová k., salicylová k., jantarová k., malonová k., maleinová k. , hipurová k., suberová (korková) k. aj. 2. Amidy: např. nikotinamid, sacharin, močovina aj. 3. Alkoholy :
např. manitol, sorbitol aj.
Systematika kokrystalů H3CTA
bipy
H3CTA
Binární kokrystaly H3CTA
bipy
H3CTA
bipy-eta
H3CTA
Ternární kokrystaly H3CTA
bipy-eta
H3CTA
H3CTA – k. cyklohexantrikarboxylová bipy - bipyridin
bipy-Brete
H3CTA
Bipy-diBreta
Kvarternární kokrystaly . . . .
Bhogala B.R. et al.: New J. Chem. 32, 800 (2008).
H3CTA
Jak drží kokrystaly pohromadě Vazba v kokrystalu mezi hostitelem (aktivní molekula) a hostem (kokrystalizační partner) je nekovalentní slabá interakce (většinou Hmůstky) a vzniklé 0-D, 1-D a 2D útvary se v krystalu spojují především - interakcemi nebo VdW silami).
H-můstky - teorie supramolekulárních synthonů
Homosynthon karboxyl---karboxyl
Heterosynthon karboxyl---pyridin
Je popsáno > 120 různých homo a heterosynthonů v CSD (Cambridge Je Database). popsáno okolo 70 různých homo a heterosyntonů. Structural Energeticky výhodnější jsou heterosynthony, Energeticky výhodnější jsou heterosynthony. ale kompetici synthonů při tvorbě krystalové struktury je obtížné předpovědět
Jak drží kokrystaly pohromadě
H-můstky
H-můstky
-
H-můstky
-
H-můstky
-
Kokrystal karbamazepin : sacharin (1:1)
Vzniká nová krystalická fáze (kokrystal), která je odlišná od čistých fází složek, ze kterých vznikla
Molekuly si v kokrystalu zachovávají svojí kovalentní identitu Zaworotko M.: Crystal engineering of cocrystals and their relevance to pharmaceutical and solid state chemistry. IUCr2008, KN32. Osaka 2008.
Tvorba kokrystalů je aplikací krystalového inženýrství na supramolekulární systémy Přístup „ bottom up“ (zezdola nahoru)
derivát melaminu
barbital barbital
derivát melaminu
Vliv kokrystalizačního partnera (různé deriváty melaminu) na výsledný design kokrystalu s barbitalem. Kokrystalizační partneři se liší postraními řetězci, které se nezúčastní systému H-vazeb (pouze stérický efekt). Kryst. struktura vs. makroskop. vlastnosti P. Vishweshwar, J.A. McMahon, J.A. Bis, M.J. Zaworotko: J. Pharm. Sci. 95, 499 (2006).
Typy kokrystalů Kokrystaly Kokrystaly hydratované (solvatované) Kokrystaly ionizované (kokrystaly solí) Kokrystaly solí hydratované (solvatované) Polymorfy všech předchozích typů kokrystalů
kokoko…
Kokrystaly Piroxikam – nesteroidní antirevmatikum s výrazným protizánětlivým účinkem, max. plazmatické koncentrace dosaženo za více než 2hod. po podání !!! – třída II API (nízká rozpustnost a vysoká permeabilita)
V pevné formě existuje tautomerní rovnováha: neionizovaná forma zwiterion
Kokrystalizací piroxikamu s 23 farmaceuticky akceptovatelnými organickými kyselinami připraveno celkem 50 kokrystalů různé stechiometrie - piroxikam : kyselina (1:1, 2:1 a 4:1). Dále popsány 3 polymorfy, 2 solváty a 4 soli piroxikamu. Důvod „screeningu“: příprava materiálu pro testování rozpustnější formy piroxikamu Childs S.L., Hardcastle K. I.: Crystal Growth & Design 7, 1291-1304 (2007).
Hydráty (solváty) kokrystalů Obecná tendence tvořit hydráty je dána snahou vysytit všechny dobré donory a akceptory protonu v molekule
anhydrát dipikolinové k.
hydrát dipikolinové k.
Tendence kokrystalů tvořit hydráty (solváty) je slabá, protože většina jejich dobrých donorů a akceptorů protonů je vysycena kokrystalizací. Inspekcí v CSD (Cambridge Structural Database) bylo zjištěno, že kokrystaly jsou hydratovány (solvatovány) pouze asi z 5%. Pokud je výchozí aktivní molekula nebo kokrystalizační partner hydratován (solvatován), pak je pravděpodobné, že jejich kokrystal bude také hydratovaný (solvatovaný). Aakeröy Ch. B. et al.: Molecular Pharmaceutics 4, 317 (2007).
Solváty kokrystalů Pokud kokrystal obsahuje složku, která je za pokojové teploty kapalná, pak hovoříme o solvátu
norfloxacin
isonikotinamid
H-můstek
chloroform
Kokrystal norfloxacin : isonikotinamid : chloroform (1:1:1) Basavoju S., Boström D., Velaga S.P.: Crystal Growth & Design 6, 2699-2708 (2006).
Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly Hostitelem je ionizovaná forma - sůl
fluoxetin hydrochlorid (antidepresivum), Prozac® (výrobce Eli Lilly)
fluoxetin hydrochlorid : k.benzoová (1:1)
fluoxetin hydrochlorid : k.jantarová (2:1)
fluoxetin hydrochlorid : k.fumarová (2:1)
Childs S.L et al.: J. Amer. Chem. Soc. 126, 13335 (2004).
Kokrystaly solí – ionizované kokrystaly Odlišná ionizace dvou molekul H3PO4 Krystalizace „aktivní molekuly“ se dvěma molekulami kyseliny trihydrogenfosforečné – vliv krystalové struktury na ionizační stav
„aktivní molekula” (drug candidate)
Chen M.A. et al.: Chem. Commun. (2007) 419.
Proton zůstane na kyselině: H3PO4 O1
O2
Proton se přesune na kvartérní dusík: H2PO4 –
Kokrystal dihydrogenfosforečnan „aktivní molekuly” : k.fosforečná (1:1)
Hranice mezi solí a kokrystalem nebo kontinuum sůl - kokrystal Reakce mezi karboxylovou kyselinou a bazickým N-heterocyklem, např. kyselina benzoová + 3,5-dichlorpyridin ? 3,5-dichlorpyridinium benzoát
1,5 Å
3,5-dichlorpyridin : kyselina benzoová (1:1)
1Å
delší kratší
sůl
nebo
1Å 1,5 Å
Experimentální určení pozice protonu mezi kyselinou a bází !
delší kratší
kokrystal
Rozsáhlý strukturní výzkum produktů reakcí různých karboxylových kyselin s N-heterocyklickými bázemi Stanovení pozice protonu přímo: NMR spektroskopie, neutronová difrakce Stanovení pozice protonu nepřímo: (RTG difrakce) z délek vazeb a úhlů: rozdíl C-O(delší) – C-O(kratší) ; C O(delší ) poměr C O(kratší) a úhel C-N-C
Sůl:
C-O(delší) – C-O(kratší) < 0,03Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,027(15) ; C-N-C > 120o
Kokrystal: C-O(delší) – C-O(kratší) > 0,08 Å ; C-O(delší)/C-O(kratší) =1,081(12) ; C-N-C = 117,7-118,5o
Predikce:sůl,kokrystal nebo kontinuum sůl-kokrystal Pro predikci je důležitá hodnota pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) Predikce Sůl : pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) > 3 ; Kokrystal: pKa = pKa(báze) - pKa(kyselina) < 0 Kontinuum sůl – kokrystal: pKa = pKa( báze) - pKa(kyselina) = 0 – 3 , proton je sdílen a leží 1,25 Å 1,25 Å
zhruba uprostřed O – H - N
Další vlivy na pozici protonu, kromě pKa Výchozí stechiometrický poměr složek: např. pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:2) je kokrystal; pyridin : 3,5-dinitrobenzoová k. – (1:1) je sůl (monohydrát) Polymorfismus výchozích složek a tvorba zwitteriontu: např. kokrystal piroxikam (polymorf I) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje neionizovaný tautomer piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou; kokrystal piroxikam (polymorf II) : k. 4-hydroxybenzoová obsahuje zwitterion piroxikamu a neionizovanou k. 4-hydroxybenzoovou Childs S. L. , Stahly P.G., Park A.: Molecular Pharmaceutics 4, 323 (2007). 1,309 Å
1,206 Å
1,228 Å 1,306 Å
Teplota: O – H - N (při 20K), O – H - N (při 200K) pro kokrystal pentachlorofenol:4-methylpyridin Steiner T., Majerz I., Wilson C.C.: Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2651 (2001).
Predikce založená na hodnotě pKa není ovšem jednoznačná
SH
Kyselejší sloučenina
OH
Lepší donor protonu pro H-vazbu
Predikce založené na hodnotě pKa se týkají pouze jedné třídy sloučenin
Kokrystaly solí solvatované
zolpidem kation tartarát anion
zolpidem báze
bis-methanol solvát
kokrystal zolpidem hydrogentartarát : zolpidem báze bis-methanol solvát (1:1:2) „solvatovaný kokrystal ion : molekula “ Čejka J., Jegorov A., Kratochvíl B. : Nepublikované výsledky (2007).
Polymorfismus kokrystalů „Každá molekula je potenciálně polymorfní, počet polymorfů dané látky závisí pouze na množství peněz, času a energie investovaných do jejího výzkumu” Walter McCrone, 1963
Zřejmě totéž platí i pro kokrystaly, polymorfismu kokrystalů nebyla dosud věnována systematická pozornost, ale jsou…, a v budoucnu na ně určitě dojde… V současnosti převažuje spíše snaha připravovat nové a nové kokrystaly, takže pokud se zjistí i jejich polymorfismus, tak je to zatím vedlejší produkt výzkumu (např.kokrystal kofein : glutarová k.(1:1) je dimorfní)
Příprava kokrystalů – klasické techniky (jednoduché stechiometrické poměry mezi složkami)
• Společná krystalizace (kokrystalizace) složek z roztoku • Společné mletí • Společná sublimace
• Krystalizace ze společné taveniny • Společné zahřívání
Z pouhé existence výchozích složek nelze s určitostí předpovědět, zda mezi nimi dojde ke kokrystalizaci (i když máme k dispozici kritérium pKa )
Ternární diagram kokrystalizace z roztoku
Diagram je symetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner jsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné
Diagram je nesymetrický – aktivní substance a kokrystalizační partner nejsou v daném rozpouštědle stejně rozpustné
Společné mletí – teoreticky 100% výtěžek je typickou reakcí v pevné fázi mezi aktivní substancí a kokrystalizačním partnerem, produkty této reakce nejsou obecně stejné jako při kokrystalizaci z roztoku !
Mlýnek pro reakce v pevné fázi (mletí bez solventu, se solventem - molekulární mazivo, kryomletí – potlačuje teplotně iniciované degradační reakce)
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Společná krystalizace složek z roztoku versus společné mletí (vliv podmínek – intenzita mletí, očkovaná krystalizace …) N N
N
O N
+ k.mravenčí; + k. octová; + k. trifluoroctová
O kofein
1. Kofein + k. mravenčí = kokrystal kofein : k.mravenčí (1:1) společná krystalizace nebo společné mletí vede ke stejnému kokrystalu 2. Kofein + k.octová = vzniknou dva kokrystaly, které se liší stechiometrií: kofein:k.octová (1:1) (krystalizace) ; kokrystal kofein:k.octová (1:2) (mletí) 3. Kofein + k. trifluorooctová = vzniknou různé polymorfy kokrystalu kofein :
k.trifluorooctová (1:1) - orthorombický polymorf nebo monoklinický polymorf (záleží na podmínkách syntézy - očkovaná krystalizace nebo mletí, použité množství k.trifluoroctové) Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.
Preparation of cocrystals 2) Advanced cocrystallization strategies Liquid assisted solid-state grinding, cryogrinding Cocrystallization in suspension Sonococrystallization Slow or quench solution cooling Cocrystallization from gels, ionic liquids, polymers, supercritic fluids etc.
Cocrystallization in twin screw extruder Spray drying cocrystallization Universal cocrystallization strategy does not exist
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Efekt přikapávaného rozpouštědla („molekulárního maziva“) při společném mletí - urychlení kokrystalizační kinetiky OH
O
O
OH
k. cyklohexantrikarboxylová
HO
N
N
bipyridin
O
společné mletí
Částečná konverze na kokrystal (1:1) za 1 hod
společné mletí s přikapáváním MeOH (pár kapek)
Kompletní konverze na kokrystal (1:1) do 20 min
Shan N., Toda F., Jones W.: Chem. Commun. 20, 2372 (2002).
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Efekt přikapávaného rozpouštědla při společném mletí vznik polymorfů Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf I přikapáván cyklohexan N
N
O N
N O
kofein
+
HO
O O
OH
k.glutarová
přikapáván chloroform Kokrystal kofein : k.glutarová (1:1) polymorf II Trask A.V. et al.: Chem. Commun. 2004, 890.
Vliv různých efektů na výsledek kokrystalizace Efekt methylové skupiny výchozí aktivní molekuly na uspořádání kokrystalu N
N
O N
N O
kofein
N
nebo
N H
pKa= 8,8
N
O N
+
k. šťavelová
O
theofylin
Kokrystal kofein : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je izolovaný útvar
Kokrystal theofylin : k. šťavelová (2:1) Strukturním motivem je nekonečný řetězec
Friščic' T.: Mechanochemical approaches for the construction and discovery of API cocrystals. 24. European Crystallographic Meeting. Marrakech 2007.
Cocrystallization screening on microfluid chips
Combinatorial cocrystallization screening by solution technique 2 ̴ 40 µg of API + cocrystal former (partner) Chip wells is resistant to Used in solvents early development organic Analysis Tested onon-chip model via API: caffeine, which crystallizes well Raman spectroscopy in situ
Goyal, S.; Thorson, M. R. et al: Cryst. Growth Des. 12, 6023 (2012).
„Screening“ kokrystalů
Závěry • Kokrystaly jsou výrazným rozšířením portfolia možných API od určité aktivní molekuly. Představují novou možnost jak optimalizovat technologické a funkční parametry nové API.
• V současné době se aktivní molekula může teoreticky vyskytovat až ve
100 farmaceuticky akceptovatelných pevných formách (polymorfy, hydráty, soli), zahrnutím kokrystalů se toto číslo zvětší zhruba na 300.
• Vznik určitého kokrystalu nelze jednoznačně předpovědět. • Na trhu zatím neexistuje lék formulovaný z kokrystalu. Kokrystaly se ale intenzivně zkoumají na akademických pracovištích a pracovištích V& V farmaceutických firem a jsou podávány patenty (karbamazepin:sacharin).
• Některé registrované soli by měly být, na základě strukturních
experimentů (pozice protonu mezi kyselinou a bází), překvalifikovány na kokrystaly.
• Volba API jako kokrystalu může být pro generické firmy výhodná při patentových sporech.
• S kokrystalem se do výsledné lékové formulace vnáší farmakodynamicky balastní další chemikálie.
Analytické techniky charakterizace kokrystalů Hodí se všechny pevnolátkové techniky – DSC, IR, Raman, NMR, RTG difrakce a další
Stanovení krystalové struktury – monokrystalová a prášková RTG difrakce
RTG strukturní analýza malých molekul (do 1 000 atomů v molekule)
Monokrystalový difraktogram
Práškový difraktogram
RTG monokrystalová strukturní analýza – pro studim struktury kokrystalů vzniklých kokrystalizací složek z roztoku
RTG prášková (XRPD) strukturní analýza – pro studium struktury kokrystalů vzniklých společným mletím složek
Kratochvíl B., Hušák M., Brynda J., Sedláček J.:. Chem. Listy 102, 889 (2008). ; Hušák M., Rohlíček J., Čejka J., Kratochvíl B.: Chem. Listy 101, 697-705 (2007).
Výchozí materiál pro strukturní studie 10-1 mm
monokrystal
10-3 – 10-5 mm
prášek
+
PED Laboratorní monokrystalový RTG difraktometr – rutinní technika s velkou pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – příprava monokrystalu.
RTG práškový difraktometr připojený na synchrotron – nestandardní technika s menší pravděpodobností úspěšného řešení. Hlavní omezení – hodí se na jednoduché a nepříliš flexibilní molekuly. Účinnější je kombinace XRPD+PED (precesní elektronová difrakce) !
Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !
monokrystal 103 - 104 dat ze 3 dimenzí, R 5%
prášek 10 - 102 dat z jedné dimenze, R 15%
Základní předpoklady úspěchu při řešení struktury z prášku: • známe chemické složení • často známe strukturu jiného polymorfu • v CSD je možné najít strukturu podobné látky • strukturu molekuly můžeme modelovat (Hyperchem) • molekula nesmí být příliš flexibilní (5 torzních úhlů) a příliš velká (do 100 nevodíkových atomů), s elementární buňkou do objemu 2500 Å3
RTG fázová (prášková) analýza – experiment
Vstupní materiál :
Přístrojová technika:
• prášek o zrnitosti 10-2 -10-5 mm
• práškový RTG
• plíšek, plocha, vrstva , kapilára…
difraktometr • doba měření řádově min. až desítky min. (několik 10 - 100 reflexí z jedné dimenze)
RTG fázová (prášková) analýza – geometrie experimentu optika & monochromátor detektor
“Bragg-Brentano” reflexní geometrie
RTG lampa
2 hkl detektor
plošný vzorek
zrcadlo & monochromátor
“Debye-Scherrer” transmisní geometrie RTG lampa
2 hkl rotující kapilára se vzorkem
Řešení krystalové struktury z RTG práškových dat !
Nejedná se o pozice atomů, ale o pozici a orientaci molekuly v elementární buňce
Pro řešení struktury z prášku potřebujeme znát tvar molekuly
Výsledek řešení struktury z prášku
