Molekulární krystal kapitola osnovy předmětu
Chemie a fyzika pevných léčiv Ing. Petr Holý, CSc. Technická univerzita Liberec
Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu
Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu
1. Úvod FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE - nejčastěji jsou to organické látky - stavebními prvky krystalů organických látek jsou molekuly, - tudíž farmaceutické substance většinou vytvářejí
molekulární krystaly
FARMACEUTICKÉ SUBSTANCE vytvářejí
molekulární krystaly Uspořádání molekul v krystalu je řízeno mezimolekulárními interakcemi
Molekulární krystal je supramolekulární útvar
krystal :
pravidelné (periodické) uspořádání stavebních prvků ve všech směrech
Příklad krystalového uspořádání iontů Cs+ a ClKulové ionty vs. složité tvary organických molekul
CsCl
Molekulární krystal : • Stavebními prvky jsou molekuly • které mají složitý (a někdy i proměnný) tvar • Jejich uspořádání je výsledkem působení více typů mezimolekulárních interakcí komplikovaná tvorba molekulárních krystalů složitost krystalizačního procesu
Ve struktuře běžné organické molekuly (farmaceutické substance) je zakódováno více typů mezimolekulárních interakcí
ty se společně uplatňují při tvorbě krystalu ve fázi rozpoznávání molekul („recognition“) a při jejich uspořádávání („self-assembly“) reverzibilní charakter mezimolekulárních interakcí
Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí jednotlivé druhy interakcí mohou mít rozdílné prostorové požadavky na své maximální uplatnění
výsledné uspořádání molekul v krystalu je kompromisem působení všech interakcí k dosažení co nejvyšší stabilizační energie krystalu může existovat více energeticky výhodných uspořádání molekul v krystalu polymorfie
Složitost krystalizace: • O průběhu a výsledku krystalizace rozhoduje mnoho faktorů • Některé z těchto faktorů se dají obtížně definovat, u dalších faktorů je složitá jejich kontrola • Zajištění reprodukovatelnosti zvláště provozních krystalizací je někdy těžkým úkolem
Kontrola krystalizace je zvláště důležitá u farmaceutických substancí !
Důležitost krystalizace: • Většina farmaceutických substancí jsou pevné krystalické látky • Krystalická farmaceutická substance představuje chemicky, fyzikálně i patentově přesně definovanou formu • Krystalizace je z technologického pohledu ideální izolační a čistící operace
Vznik krystalu Krystalizační zárodek (nukleus) = stabilní agregát molekul s uspořádáním shodným s krystalem vzniká v přesyceném roztoku nukleací v nenasyceném roztoku existují nestabilní (přechodné) agregáty
Vznik krystalu Vznik krystalizačního zárodku – nukleace Samovolná nukleace = primární nukleace - nukleace homogenní (v tavenině, v čistém roztoku) - nukleace heterogenní (na nečistotách, površích)
Příklad homogenní nukleace – krystalizace z taveniny • Při teoretické teplotě tuhnutí Tm jsou kapalina i tuhá fáze v termodynamické rovnováze při této teplotě jsou volné entalpie (Gibbsova energie) tuhé fáze G(s) a kapalné fáze G(l) stejné G(l) = G(s) ∆G (L→S) = G(s) - G(l) = 0
•
•
•
K tuhnutí dochází až při určitém podchlazení ∆T, kde pro reálnou teplotu tuhnutí T platí, že T < Tm . Tehdy má tuhá fáze volnou entalpii G(s) která je nižší, než volná entalpie fáze kapalné G(l) G(s) < G(l) ; ∆G(L→S) = G(s) - G(l) < 0
Příklad homogenní nukleace – krystalizace z taveniny Vztah pro volnou entalpii zárodku
Při překročení kritického poloměru R* volná entalpie zárodku trvale klesá
Působení sil v roztoku : 1. kinetická energie molekul × stabilizační energie zárodku 2. solvatace molekul rozpuštěné látky × asociace vlastních molekul rozpuštěné látky
Převedení nenasyceného roztoku na přesycený 1. zvýšením koncentrace probíhající chemickou reakcí 2. zvýšením koncentrace odpařením rozpouštědla 3. ochlazením roztoku 4. přídavkem „špatného“ rozpouštědla
Míra přesycenosti roztoku malá : málo zárodků v jednotce času a objemu pomalu narůstají (pěstování monokrystalů) velká : hodně zárodků rychlá tvorba drobných krystalů (preparativní a technologické krystalizace)
Čistící efekt krystalizace založen na supramolekulárním rozpoznání molekul Krystalizační zárodek = vzor krystalového uspořádání molekul („templát“) do něj lépe zapadají vlastní molekuly než molekuly příměsí (i strukturně podobných) Nahromadění nečistot v matečném louhu způsobí : » jejich zabudování do krystalu » chyby v pravidelném uspořádání » omezení stabilizujících interakcí » nižší teplota tání nečistých krystalů
Molekulární krystal Kovalentní vazby (silné) určují : • konstituci molekul • tvar molekul • typy mezimolekulárních interakcí určují strukturu molekuly
Mezimolekulární (nekovalentní) interakce (obecně slabé) řídí : prostorové uspořádání molekul v krystalu řídí strukturu krystalu
Mezimolekulární interakce formující uspořádání molekul v krystalu vyplývají ze struktury stavebních molekul
možnost teoretického řešení krystalové struktury (?) ”One of the continuing scandals in the physical sciences is that it remains in general impossible to predict the structure of even the simplest crystalline solids from a knowledge of their chemical composition.“
Maddox J.: Nature 1988, 335, 201
Problémy výpočetního řešení : • velký soubor (sousední molekuly, molekuly rozpouštědla) ⇒ nutnost použít aproximativní výpočetní metody
• malé energetické příspěvky jednotlivých interakcí = návrh více alternativních uspořádání molekul (s přibližně stejnou stabilizační energií krystalu)
H H
H
H
H H
Návrh více teoreticky odvozených krystalových uspořádání je ve shodě s pozorovaným jevem
polymorfie (= supramolekulární isomerie) •“…number of forms known for a given compound is proportional to the time and money spent in research on that compound.” •McCrone W.C. v knize “Polymorphism in Physics and Chemistry of the Organic Solid State”, str. 728, Interscience, New York 1965.
možnost polymorfie u farmaceutických substancí • klade velké nároky na přesné řízení podmínek krystalizačního procesu • přináší nutnost kontroly typu a homogenity krystalické fáze
Očkování : vnesení podílu „správných“ krystalků jako templátu pro další průběh krystalizace Očkování = sekundární nukleace
Molekulární krystal 1. Úvod 2. Supramolekulární popis krystalizace 3. Typy mezimolekulárních interakcí 4. Příklady vlivu mezimolekulárních interakcí na formování krystalu
Struktura organické molekuly (farmaceutické substance) je zdrojem více typů mezimolekulárních interakcí mezimolekulární interakce se dělí na : specifické
nespecifické (vodíkové vazby, π - π interakce) (dispersní síly) směrové
nesměrové (prostorové)
(dipól-dipól)
(coulombické)
silné
středně silné
slabé
(až 102 kJ/mol)
(101 - 102 kJ/mol)
(jednotky kJ/mol)
Molekulární krystal Kovalentní vazby
Mezimolekulární interakce
Vytvářejí strukturu stavebních molekul
Určují uspořádání molekul v krystalu
velmi silné
obecně slabé
H3 C
O O
H
O O
kyselina acetylsalicylová
Síla kovalentních vazeb 150 - 900 kJ/mol (C-H okolo 400 kJ/mol, C…C 350 - 900 kJ/mol)
H3 C
O O
H
O O
kyselina acetylsalicylová
Rotační bariery (u stericky nebráněných vazeb) do 10 kJ/mol
H3 C
O O
H
O O
kyselina acetylsalicylová
Polarizované vazby dipóly Interakce dipólů max. několik desítek kJ/mol
Typy mezimolekulárních interakcí
Interakce ion - ion (iontové vazby) Interakce ion - dipól interakce kation - π-systém π - π - interakce van der Waalsovy síly
Interakce ion - ion (iontové vazby)
Interakce ion - ion (iontové vazby) - typické pro anorganické soli - ionizovatelné skupiny ve struktuře farmaceutických substancí ( +NH3 , COO- ) - energie vazeb ~ 102 kJ/mol, úměrná 1/r2 - sferické (nesměrové působení) - struktura krystalu ionizovaných farmaceutických substancí je ovlivnitelná typem protiontu - odlišný typ krystalů ionizovaných/neionizovaných substancí
Interakce ion - dipól - slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu) - typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly příklad: komplex iontu K+ s 18-crown-6
Interakce ion - dipól - slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu) - typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly
Interakce ion - π-systém interakce iontů s aromatickými systémy nebo s vazbami C=C, C≡C - energie 10 - 40 kJ/mol
Interakce ion - π-systém interakce iontů s aromatickými systémy nebo s vazbami C=C, C≡C - Energie 10 - 40 kJ/mol (slabší v polárním prostředí)
π – π interakce Běžné v krystalech molekul s aromatickými systémy - energie kolem 10 kJ/mol, max. do 30 kJ/mol při interakci elektronově bohatých a elektronově chudých jader
π - π- interakce
2 preferované orientace aromatických jader
π - π- interakce 2 preferované orientace jader
~0.35 nm
"face-to-face"
H
"edge-to-face"
0,35 nm δ=- 3,5 Å + 1 Å = 10δ-10 m δ- nm = 0,1 = 100 pm kvadrupól benzenového jádra
Van der Waalsovy síly - nejdůležitější interakce v molekulárních krystalech - zahrnují interakce : dipól - dipól dipól - indukovaný dipól indukovaný dipól - indukovaný dipól -typické vodíkové vazby svým charakterem patří mezi van der Waalsovy síly, pro mimořádný význam a výraznou specifičnost jsou vodíkové vazby řazeny zvlášť
Van der Waalsovy síly Energie van der Waalsových sil se skládá z příspěvků orientačního, indukčního a disperzního EK
ED
EL
E = EK + ED + EL v rozsahu od několika kJ/mol do desítek kJ/mol
Interakce dipól – dipól orientační efekt EK
µ, µ´ dipólmomenty r vzdálenost dipólů
2 µ 2 µ´2 EK = − 6 3r kT
Keesom 1921
Příklad : možné interakce molekul obecného ketonu R' R
− δ O C δ+
− δ+ δ C O R'
R
R' R
− δ+ δ C O
O− C δ δ+
R' R
Interakce dipól – indukovaný dipól indukční efekt ED polarizace vazby přiblížením permanentního dipólu α polarizovatelnost
Debye 1920
ED = −
2αµ 2
r
6
Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) disperzní efekt EL okamžitý dipól indukuje dipól v atomu, který je s ním v těsném kontaktu I ionizační potenciál atomu
London 1930
3Iα 2 EL = − 6 4r
Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly)
Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) - jednotlivě velmi slabé (jednotky kJ/mol) - projevují se v polárních i zcela nepolárních částech molekuly - v polárních částech se překrývají se silnějšími interakcemi - v souhrnu významně přispívají ke stabilizační energii krystalu
Van der Waalsovy síly
Různé zastoupení jednotlivých efektů v krystalech
Krystal Efekt orientační Efekt indukční Efekt disperzní ______________________________________________________________ He Ar Xe CO HCl NH3 H2O (led)
0 0 0 0,005 14,4 44,9 76,9
0 0 0 0,08 4,2 5,3 4,0
100 100 100 99,91 81,4 49,8 19,1
Interakce indukovaný dipól – indukovaný dipól (disperzní síly) těsné přiblížení (r)
repulzní atraktivní člen člen
E = Ar-12 - Br-6
(Lennardův-Jonesův potenciál)
dw = rwa + rwb dw
dw < d0 < da
atom
H
O
N
S
Si
P
F
Cl
Br
I
rW (Å)
1,20
1,52
1,55
1,80
2,10
1,80
1,47
1,75
1,95
2,15
Vodíková vazba Interakce protondonorového centra D–H s akceptorovým centrem A : D–H…A vedoucí k redistribuci elektronů Důsledek: prodloužení vazby D–H a zkrácení vzdálenosti H…A
Příklady protondonorových a akceptorových center : donorové skupiny D–H O–H, N–H, P–H, S–H, F–H, Cl–H, Br–H, I–H, C–H akceptorová centra A O, N, P, S, F, Cl, Br, I, C═C, C≡C, aromáty
Vodíková vazba D–H…A Podstata: interakce dipólů a indukovaných dipólů U silných dipólů : silné vodíkové vazby vysoká směrovost (úhel D–H–A se blíží 180°)
Parametry vodíkových vazeb D–H∙∙∙A : typ vodíkové vazby
silné
střední
slabé
kovalentní charakter
částečný
slabý
žádný
energie vazby (kJ/mol)
60-120
16-60
< 16
vzdálenost H…A (Å)
1,2-1,5
1,5-2,2
2,2-3,2
vzdálenost D……A (Å)
2,2-2,5
2,5-3,2
3,2-4,0
úhel D–H– A (°)
175-180
140-180
90-150
Vodíková vazba V některých případech vícesměrné působení („furcated hydrogen bonds)
A A
H D
D H A
H A
H
D
A H A
Vodíková vazba Působení dipólů mimo směr vodíkové vazby
H3C N R
O H
N
N
H
H
O
R
N
H
N
O H
O
N
N
H N
H N
N R
N
N
N H
N
N R
A–T
C–G
–ΔG = 8,5 kJ/mol
–ΔG = 24,5 kJ/mol
Efekt některých silných vodíkových vazeb
D–H…A
D…H…A LBHB („low barrier hydrogen bond“)
Vodíkové vazby ve vodě
Body varu hydridů ( °C ) H2O (100) CH4 (- 161) NH3 (- 33) H2S (- 60)
HF (20)
Vodíková vazba Společný termín pokrývá široké pole mezi třemi extrémy
Vodíková vazba Charakteristický typ interakcí pro mnoho typů organických látek Obecná pravidla („Etter´s rules“) : • všechny dobré donory a dobré akceptory se účastní vodíkových vazeb • intramolekulární vodíková vazba uzavírající šestičlenný kruh má přednost před intermolekulární vodíkovou vazbou • všechny dobré donory a dobré akceptory neúčastněné v intramolekulárních vodíkových vazbách vytvoří intermolekulární vodíkové vazby.
„Standardní“ typy vodíkových vazeb :
O N O
H N H
O N O
N
H
O
N
O
H O N
O H
H
H N
H N H O
O
O
H N
O H
O
H O
O H
O
N
H O
Různost vodíkových vazeb Příklad karboxylových kyselin :
konformace karboxylové skupiny
centrosymetrický dimer O
H O
O H
synplanární
85% !
antiplanární
O
O
O
O H
O H
typy řetězení karboxylových kyselin "katemery"
"syn-syn" O O H
O
"syn-anti" H O
O
H O
O
H O
O
H O
O
O H O
"anti-anti" O H
O H O
O
O
H
O
O
H
O
O
H
O
O
H
Dvojitá vodíková vazba mezi karboxylovými skupinami = základní prvek organizující molekuly organických kyselin O O H
H O
O H
kyselina benzoová
O
H O
O
O
H O
O
H O
O H
O
O O H
O
kyselina tereftalová
H O
H O
O
O
H O
O O
H
O
O
O
H O
O
H
kyselina isoftalová
COOH
kyselina trimesinová HOOC
COOH
COOH
HOOC HOOC COOH
O O H
H O O
Holý P., Závada J., Císařová I., Podlaha J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 381-383.
COOH
HOOC HOOC COOH
O O H
H O O
Holý P., Závada J., Císařová I., Podlaha J.: Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 381-383.
COOH
HOOC
HOOC
COOH
Holý P.,Kováč M., Tichý M., Závada J., Buděšínský M., Císařová I. : Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2031-2038.
COOH
HOOC
HOOC
COOH
Holý P.,Kováč M., Tichý M., Závada J., Buděšínský M., Císařová I. : Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2031-2038.
Metal-organic frameworks – MOFs Využití koordinačních vazeb
Metal-organic frameworks – MOFs Využití koordinačních vazeb
Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu Molekula v krystalu I
Molekula v krystalu II
Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu
Vodíkové vazby v krystalu I (běžná struktura)
Různost vodíkových vazeb Příklad aspirinu
Vodíkové vazby v krystalu II
Farmaceutické kokrystaly - nová forma pevných API
www.chemicke-listy.cz
stejná délka vazeb
Na závěr :
KONTROLNÍ OTÁZKY
KONTROLNÍ OTÁZKA : 1. Proč je proces krystalizace důležitý při výrobě farmaceutických substancí ? • Většina farmaceutických substancí jsou pevné krystalické látky • Krystalická farmaceutická substance představuje chemicky, fyzikálně i patentově přesně definovanou formu • Krystalizace je z technologického pohledu ideální isolační a čistící operace
KONTROLNÍ OTÁZKA : 2. Proč můžeme chápat molekulární krystal jako supramolekulární útvar ?
• Stavebními prvky krystalu jsou molekuly. • Uspořádání molekul se děje působením mezimolekulárních interakcí. • Studium mezimolekulárních (nekovalentních) interakcí je obsahem oboru supramolekulární chemie
KONTROLNÍ OTÁZKA : 3. Proč je uspořádání molekul v krystalu složité a jak to souvisí s polymorfií ? • Uspořádání molekul v krystalu je výsledkem kombinovaného působení více typů mezimolekulárních interakcí. • Mohou existovat různá uspořádání molekul, která se jen nepatrně liší v dosažené stabilizační energii odpovídajících krystalů. • Určitá farmaceutická substance může existovat ve více krystalových formách (polymorfech).
KONTROLNÍ OTÁZKA : 4. Jaká je podstata čistícího efektu krystalizace a jak s tím souvisí teplota tání krystalů ? • Do struktury krystalu určené krystalizačním zárodkem lépe zapadají vlastní molekuly než nečistoty. • Zabudování cizích molekul ruší pravidelné uspořádání a omezuje vznik stabilizujících interakcí. • Nižší stabilizační energie nečistého krystalu se makroskopicky projeví nižší teplotou tání.
KONTROLNÍ OTÁZKA : 5. Vyjmenujte typy mezimolekulárních interakcí, které nejvýrazněji ovlivňují krystalové uspořádání organických molekul • vodíkové vazby • ostatní dipól – dipól interakce • π – π interakce • disperzní síly
