Vysoká škola chemicko-technologická v Praze
Chemie a fyzika pevných léčiv – úvod: vymezení pojmů, základní procesy Bohumil Kratochvíl
Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2014
http://www.vscht.cz/min/
Anorganické pevné látky
Organické pevné látky
- anorganické nosiče léčiv - anorganické sorbenty pro odstaňování toxicity látek - stabilizátory léčiv
- polymorfismus farmaceutických substancí - farmaceutické kokrystaly - aplikace RTG difrakčních metod ve farmacii - farmaceutické softwarové aplikace
(Doc. František Kovanda)
(Prof. Bohumil Kratochvíl) Možnost vypracování bakalářských a diplomových prací ve spolupráci s farmaceutickými firmami
Pilulky, tablety, tobolky, dražé ……
užívejte, dávkujte, kupujte …
Léky a potravinové doplňky
Lék (léčivý přípravek)
Potravinový doplněk
Léky vyrábějí farmaceutické firmy a jsou dostupné většinou na lékařský předpis nebo i volně prodejné. Každý léčivý přípravek před uvedením na trh (do lékáren) prochází přísným registračním a schvalovacím řízením u národního regulačního úřadu (v ČR je to Státní ústav pro kontrolu léčiv, SÚKL).
Potravinové doplňky vyrábějí jak farmaceutické firmy, tak potravinářské firmy a ostatní výrobci a jsou volně prodejné. Potravinové doplňky neléčí, ale působí podpůrně (vitamínové doplňky, prostředky na pleť, na posílení imunitního systému, bylinné extrakty atd.). Schválení potravinového doplňku před uvedením na trh v ČR provádí Ministerstvo zdravotnictví a tato procedura je daleko jednodušší než u léčivých přípravků (není vyžadována obsáhlá dokumentace a klinické zkoušky) a není garantován obsah léčiva (léčivé látky) v přípravku.
Manipulace s (pseudo)vědeckými pojmy u volného prodeje potravinových doplňků, léčivé kosmetiky …. Ing. Zdeněk Jarmář (Poradna pro přírodní postupy), AsSH vyčistí cévy: „… jde o čistý práškový vápenec, prostředek prevence civilizačních postižení cévního systému a dýchacího ústrojí. Princip účinnosti je nechemický, jde o katalyzátor, který působí na bioenergetické informační úrovni na principu rezonanční interakce.“
Látková rezonanční interakce (prospekt na zubní pastu Biofer, distributor firma Wellmep): „Žijeme ve věku informačních technologií. Analogicky jako u homeopatických léků se u zubní pasty Biofer dosahuje potřebných účinků nehmotnou substancí – informací. Tu ovšem nezměříme ani nezvážíme. Je to tak: Biofer vedle mechanického účinku dlouhodobě desinfikuje ústní dutinu, jenže tak činí specificky bez použití chemie. A to je na této pastě nové.“
Výroba léků je velmi přísně regulované a sledované odvětví průmyslu (normy, audity farmaceutických firem, odborná a laická veřejnost, průzkumy veřejného mínění) Vládní novela zákona o léčivech, konkrétně zákon č. 70/2013 Sb. 2013 Státní ústav pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz/
Audity státních a nadnárodních institucí (FDA, EMA) ve farmaceutických firmách: správná výrobní praxe Odborné časopisy:
Odborné a laické webové portály:
Česká a slovenská farmacie Časopis lékařů českých Chemické listy ……
http://www.olecich.cz/ http://www.nebezpecneleky.cz/ www.doktorka.cz ……
Pevné farmaceutické substance (API)
Bude řeč o: malých molekulách (API , cca několik set atomů v molekule) - asi 80% celosvětového trhu v roce 2011: - extrakce z biologického materiálu (houby, rostliny…) - biotechnologické procesy - semisyntetická úprava - totální syntéza
Nebude řeč o: velkých molekulách (biofarmaceutika, bioléčiva) - asi 20% trhu: - léky, které jsou vyráběny za pomoci biotechnologických postupů, a to v živých organismech, u nichž byla změněna genetická informace (hormony, monklonální protilátky, cytokininy, interferony, vakcíny interleukiny, růstové faktory, proteiny, enzymy, nukleové kyseliny)
Terminologie API (Active Pharmaceutical Ingredient) je aktivní chemikálie (původu syntetického, semisyntetického, rostlinného nebo živočišného), která způsobuje biologický (terapeutický, farmakologický) účinek. ekvivalenty v angličtině: Drug DS (Drug Substance) Active Substance Pharmaceutical Ingredient ekvivalenty v češtině: léčivá látka - tento exkluzivní pojem definuje Český lékopis 2009 (doplněk 2011) a Vládní novela zákona o léčivech, zákon č. 70/2013 Sb. 2013 aktivní látka - český ekvivalent „active substance“ farmaceutická substance - český ekvivalent „Pharmaceutical Ingredient“ účinná látka léčivo
- frekventovaný pojem, často používaný ve veřejném, ale i odborném tisku - často zaměňováno s lékem (léčivým přípravkem)
Léky a léčiva vyrábí farmaceutický průmysl: základní struktura farmaceutické firmy
sekce „API“
sekce „Pharma“
Léčiva (léčivé látky) a Léky (léčivé přípravky) Léčivo neboli léčivá látka, farmaceutická substance, API, účinná látka, droga - je aktivní chemikálie (původu syntetického, semisyntetického, rostlinného nebo živočišného), která způsobuje biologický (terapeutický , farmakologický) účinek
léková formulace Léčivo + pomocné látky (excipienty)
pevné,tuhé (tablety,tobolky) 85% produkce
polotuhé (masti)
Lék (léčivý přípravek)
kapalné,tekuté (roztoky)
plynné (inhalační spreje)
Každý lék (léčivý přípravek) má svůj obchodní (firemní) název, patentově chráněný: např. Aspirin®, firmy Bayer (obsahuje léčivo – k. acetylsalicylovou)
V terapii je nejdůležitější pevný lék užívaný per os
Tablety, potahované tablety, šumivé tablety, měkké a tvrdé želatinové tobolky, mikroformy (pelety) Pevná léková formulace (měkká tobolka) může uzavírat i kapalnou nebo polotuhou fázi Léčivá látka (y): 5 – 20 hm.% *:
Excipienty (pomocné látky) : 95 - 80hm.% :
běžně: 10mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg léčivé látky (tzv.„síla léčiva“) v jedné tabletě
pojiva, plniva, stabilizátory, rozvolňovadla, kluzné látky, barviva, konzervační látky, chuťové přísady atd.
*HPAPI
(High Potent API)
Obal (enkapsulace): • zlepšuje mech. vlastnosti a chemickou odolnost • dodává lepší chuť a barvu • umožňuje lepší manipulaci
Placebo (lat. placere – líbit se); „placebo efekt“
K absorpci léčivé látky do krevního oběhu dochází v gastrointestinálním traktu (žaludek, tenké střevo, tlusté střevo) – záleží na anatomii, době pasáže, lokálním pH)
Pokročilé lékové formy •
Jednorázové uvolnění léčivé látky z lékové formy (většina současných tablet a tobolek)
• Prodloužené uvolňování léčivé látky z lékové formy (mikropelety v polymerní matrici) Mikropelety v tobolce
• Řízené uvolňování léčivé látky z lékové formy (na základě pH senzitivních polymerů, mikroflory střeva, tlaku ve střevě, osmózy nebo na příkaz operátora, elektronicky řízené systémy)
Elektronická tobolka EnterionTM
• Nosiče léčiv
Nosič - dendrimer
Advantages of solid dosage forms – liquid forms have the following disadvantages: • possibility of recrystallization in dosage form • stability in solution is worse than in solid form (problem with formulation of unstable emulsions to the liquid form) • It is impossible to protect liquid forms before acid environment of the stomach and its hydrolase enzymes (trypsin, pepsin)
• It is impossible to modify a pharmacokinetic profile of liquid (gradual and long lasting plateau -„controled release“) • Usage of liquid forms is less comfortable for patients with disease handicaps (e.g. Alzheimer‘s disease, parkinsonism) 13
Chemical and physical forms of solid API‘s
One active pharmaceutical molecule can form more than 100 solid forms of variable properties
14
Polymorphism of pharmaceutical molecules Polymorphism – molecules of one type may be folded into multiple crystal structures or polymorphs Polymorphism of paracetamol:
Polymorph I - stable
Dosage form
API - paracetamol (acetaminophen) is a pain reliever
Polymorph II - unstable
Polymorph III - unstable
Diamond and graphite - two polymorphs of carbon that dramatically differ in their characteristics 15
Molekula (New Chemical Entity) a její pevné formy – kolik pevných forem od jedné molekuly má farmacie k dispozici ? solidifikace
Jedna molekula může vytvářet přes 100 pevných forem ! O H2N
S
NH N
O S
sulfathiazol – 5 čistých polymorfů a okolo 115 solvátů
Omezení počtu pevných forem pro výběr léčivé látky – podmínka farmaceutické akceptovatelnosti
Produkce léčiv (léčivých látek) – sekce API CH3
Izolace z přírodního materiálu:
HC MeLeu H3C CH3 CH
extrakce
CH2 H3C H3C
CH MeBmt MeVal H2C H3C CH3 HC OH H CH H3C CH
Abu CH3 CH2
CH3
CH3 N CH CO N CH C N CH CO N CH C N 3 CH2 Sar 10 11 1 H 2 CO CH3 O CH3 O C O CH CH2 CH 9
MeLeu
CH3 N
N CH3 CH3 O
6 7 H H CO CH N CO CH N CO CH N
mycelium houby Tolypocladium terricola
8
CH3
CH2
D-Ala
CH3 Abu
CH2 CH H3C CH3 MeLeu
C
4 CH
H CH N CO 5
CH2 CH
CH3 CH3
MeLeu
CH H3C CH3 Val
Lék - Equoral (léčba posttransplantačních stavů)
Léčivo (léčivá látka) - cyklosporin A
Semisyntetická úprava: semisyntetická úprava
extrakce
námel (paličkovice nachová, Claviceps purpurea)
kyselina lysergová
Léčivo (léčivá látka) - lisurid
Lék - Dopergin (léčba Parkinsonovy choroby)
Produkce léčiv (léčivých látek) – sekce API Produkce z mikrobiologických zdrojů :
biotechnologie
Kolonie plísně Penicillium chrysogenum
Léčivo (léčivá látka) - penicilin
Lék (léčivý přípravek) Penicilin (léčba bakteriálních infekcí)
Totální chemická syntéza:
k.lysergová
Dvoustupňová syntéza
Léčivo (léčivá látka) - diklofenak
Lék (léčivý přípravek) Diclofenac AL (léčba zánětlivých stavů)
Farmaceutické minimum API neboli léčivá látka Výpis z databáze AISLP pro kodein – pevné API
Pevná léková formulace
KODYNAL® KORYLAN® PANADOL® PLEUMOLYSIN® CODIPRONT® Obchodní názvy léčivých přípravků podle výrobců
Výběr optimální API pro pevnou lékovou formulaci + excipienty pevné léková formulace
API
Kritéria (funkční a technologické vlastnosti, obchodní a právní aspekty): Rozpustnost, rozpouštěcí rychlost, lipofilita
Odolnost vůči mechanickému stresu
Stabilita (chemická a fyzikální)
Robustnost a reprodukovatelnost výroby
Dosažení chemické a fyzikální čistoty
Sypné a filtrační charakteristiky
Hygroskopicita
Zpracovatelnost a homogenizovatelnost
Výběr krystalické nebo amorfní fáze
Velikost dávky
Polymorfismus, tendence tvořit hydráty
Chuťová přijatelnost
Kompatibilita s excipienty
Nesmí korodovat výrobní zařízení
Toxicita
Patentová nekoliznost
The final step of manufacturing of solid API – solidification (API section)
Lyofilization Spray drying
Crystallization
Melt cooling
21
Z léčiva a excipientů se lék (tableta) získá farmaceutickými technologiemi – sekce Pharma Jednotkové operace prováděné v šaržích: 1) Formulace: sestavení kompozice : API + excipienty (cca 10 složek ve směsi) 2)
Homogenizace práškových ingrediencí (segregace! )
3)
Mletí (částice nemají definovaný tvar, vzniká mikrokrystalický prach !)
4)
Granulace (suchá nebo mokrá granulace)
5)
Tabletace (bez granulace – přímá tabletace nebo tabletace granulátu)
6)
Potahování (dražé)
_________________________________ 1) Počítání (pro trh v USA se lékové formy dodávají přednostně nikoliv balené v blistrech, ale v umělohmotných lékovkách)
2) Balení (blistry, papírové krabičky, umělohmotné lékovky) 3) Transport + logistika (farmaceutické firmy obchodují s velkododavateli !, nikoliv s lékárnami)
Pevná léková formulace - hlavní „know how“ farmaceutických firem Výběr a sestavení všech ingrediencí (API + excipienty) do výsledné formulace (ve farmaceutické firmě provádí tzv. formulátoři) API léčí, excipienty zajišťují technologickou a funkční kvalitu pevné formulace, API a excipienty nesmí mezi sebou chemicky reagovat
Technologické aspekty: excipienty ovlivňují rychlost tabletování a tabletační tlak, otěruvzdornost a tablety a její snadnou rozpadavost Tableta je konstruována tak, aby došlo k jejímu rozpadu ve zvoleném místě GITu
Pevná léková formulace (měkká tobolka) uzavírá kapalnou nebo polotuhou fázi
Vybrané technologie sekce Pharma: granulace a tabletace Vlhká granulace - agregace částic Prášek se sype většinou obtížně, granulát „teče“ jako voda - to je nutné pro bezproblémovou tabletaci postřik
zvlhčování
zpevňování aglomerace (granule)
Prášek (vlevo), granulát (vpravo)
Tabletace - rotační tabletovačka
Kontrola jakosti vyrobených léků – divize QC bezpečnost účinnost spolehlivost
Kontrola homogenity práškových směsí
Disoluční (rozpouštecí) test
separovaná směs
homogenizovaná směs
náhodně promíchaná směs
Mapping rozložení složek v tobolce v řezu
Úkolem disolučního testu je rozlišit vyhovující (biodostupnou) pevnou lékovou formulaci od formulace nevyhovující API
Excipient 1
Excipient 2
Packaging
literature
Packaging machines
blister
Blisters in the box
plastic vials
Transport boxes
26
Transport + Logistics + Distribution
release site (pharmaceutical manufacturer)
warehouse or wholesaler
transport (ambient or cold chain)
pharmacy
transport (ambiente or cold chain) 27
Léčivé přípravky musí být před uvedením na trh schváleny (registrovány) Státní registračním úřadem (v ČR SÚKL, v EU EMA) http://www.sukl.cz/
http://www.ema.europa.eu/ema/
•
Kdy může být léčivý přípravek uveden na trh ? schválení příslušnou registrační autoritou = správní úřad SUKL / EMA stanoveni ceny/ úhrady • Co registrační úřad posuzuje? Dokumentace předložená žadatelem Ověření GMP (Správná výrobní praxe), a jeho dodržení při pre /-klinických hodnoceních Posouzení obchodního názvu LP („brand name“) SmPC (Summary Product Characterization neboli DMF (drug Master File) = Souhrn údajů o přípravku) • Co dokládá žadatel o registraci? Výsledky všech provedených zkoušek LP Prokázání bezpečnosti a účinnosti (převaha prospěchu nad rizikem)
„poměr = bezpečnost / riziko“
Pacient - osud tablety v organismu (farmakokinetika a farmakodynamika) Farmakokinetika
Farmakodynamika
(působení organismu na lék)
(působení léku na organismus)
CYPA
Receptory v buněčné membráně
CsA Příklad zámku a klíče: receptor / léčivo
BIODOSTUPNOST - procentuální vyjádření koncentrace léčivé látky, která se dostane do krve (8-80%) vzhledem k užité dávce v tabletě (100%)
Příklad: užívání cyklosporinu A po tkáňových transplantacích: komplex cyklofilin A / cyklosporin A blokuje produkci interleukinu-2, který je růstovým faktorem T-lymfocytů. Tlymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za imunitu organismu. Imunosupresiva jsou léky potlačující nežádoucí imunitní odpověď organismu na tkáňové transplantáty
Absorption of drugs
The absorption of the active substance into the blood circulation occurs in the gastrointestinal tract (mouth, stomach, small intestine, large intestine ) depending on the anatomy, the time of passage and the local pH
„placebo effect“ -
is a simulated or otherwise medically ineffectual treatment for a disease or other medical condition intended to deceive the recipient. 30
Hlavní účinek (schválený) a vedlejší účinky léků (vždy) (Tragické příklady vedlejších účinků léků) Léčivá látka - thalidomid, léčivý přípravek - Contergan (Chemie Grünenthal, 1957) „Levá a pravá molekula“
S-isomer, teratogen
R-isomer, sedativum
10 000 postižení
Léčivá látka - cerivastatin, léčivý přípravek - Baycol (Bayer, 1990) Cerivastatin: snížení hladiny cholesterolu v krvi, ovšem v kombinaci s fibráty vyvolává až 60 x snadněji rabdomyolýzu - rozpad svalových buněk a následný kolaps ledvin 52 úmrtí - staženo z trhu 2001
Neschválené (off label) a rozšířené používání léků (Vedlejší účinky konkurují nebo převyšují hlavní účinek) Neschválené (off label) použití léčiva:
Dithiaden (léčivo bisulepin hydrochlorid): Schválené použití - antihistaminikum (antialergikum) Neschválené použití - léčba nespavosti
Použití známého léčiva v nové indikaci:
Viagra obsahuje léčivo sildenafil (léčba erektilní dysfunkce)
Revatio obsahuje léčivo sildenafil (léčba plicní hypertenze)
Patent firmy Pfizer na Viagru vypršel v Evropě v 6/2013 - generičtí výrobci nastupují !!! Patent na Viagru® (originál fy Pfizer) vypršel ve většině evropských států v roce 2013. Např. firma Teva již „lončuje“ svůj generický ekvivalent.
Sildenafil, prac. kód UK 92 480: původně firmou Pfizer vyvíjen pro léčbu anginy pectoris
V USA patent na Viagru vyprší až v roce 2020.
Padělky léků Nelegální prodej sibutraminu přes internet bohužel kvete…
Léčivo: sibutramin hydrochlorid; Lék: Meridia, firma Abbott (léčba obezity). Zjištěny těžké kardiovaskulární vedlejší účinky – EMA (European Medicines Agency) doporučila zastavit jeho prodej v EU !
Counterfeit of drugs - illegal This is an unregistered products , which it is not possible to the quality, efficacy and safety !
API: sibutramin hydrochloride; Dosage form: Meridia, Abbott company (treatment of obesity) . Cardiovascular side effects - EMA (European Medicines Agency) has recommended to stop its sale in the EU !
API: sildenafil; Dosage form: Viagra, Pfizer company (treatment of erectile dysfunction).
original
counterfeit
Analytical methods for testing counterfeit drugs: XRPD, HCLP-MS, Raman spectroscopy, Optical microscopy etc. Approx. 5-10 % drugs on the world pharma market is illegal counterfeit !
34
Farmaceutický průmysl
Farmaceutický průmysl je po bankovním sektoru druhým největším (podle tržní kapitalizace) Světové prodeje farmaceutického průmyslu činily 850 miliard USD (2011) Největší část prodejů tvoří léky proti rakovině (~ 100 miliard USD) Investice do výzkumu 10 – 20% z obratu
Zentiva (dříve Léčiva), Praha majitel: Sanofi-Aventis
Teva Czech Industries (dříve Galena), Opava majitel: Teva Pharmaceutical Industries
Farmaceutické firmy Originální firmy (inovativní, etické firmy)
Generické firmy (následní legální výrobci)
Vývoj originálního léčivého přípravku – velmi rizikový proces, až 90% projektů je během vývoje zastaveno
Vývoj generika je méně rizikový proces
Celosvětově se vyvíjí okolo 30 nových originálů (nových molekul) ročně !
Generikum : léčivý přípravek, který má shodné kvalitativní a kvantitativní složení léčivé látky, shodnou lékovou formu, je bioekvivalentní s originálním přípravkem a je s ním zaměnitelný
Registrace přípravku u národních registračních autorit (SÚKL, EMA, FDA, a dalších) Exkluzivitu originálního přípravku si firmy patentově chrání
V EU uvedení generika na trh po 8 + 2 + 1 + 0,5 letech exkluzivity originálu
I generikum si firmy patentově chrání
Vývoj generika je podstatně levnější než vývoj originálu (nepožadují se klinické testy). Generikum proto snižuje cenu originálu na trhu. V některých případech může být generikum modernější než originál
MODEL 8 + 2 +1 + 0,5 Referenční lék : 8 let registrovaný v alespoň v 1 členském státě ES Generikum se neuvede na trh ne dříve než uplyne 10let od vydání rozhodnutí o registraci referenčního léku Prodloužení lhůty na 11let: v období 10let nová indikace (podmínka výrazného klinického přínosu) ( tj 8 + 2 +1 ….v prubehu 9-teho a 10-teho roku zaregistruje originator novou indikaci s vyraznym klinickym prinosem). Prodloužení o 0,5 roku : Vkládání pediatrických indikací do SPC (tzv PIP – Peadiatric Investigastion Plan)
Bioekvivalence - shoda v účinku mezi originálem a generikem Farmakokinetický profil Agen - generikum Zentiva
Norvasc – originál Pfizer
Doležal T., Hausner T.: Vnitřní lékařství (2004), 115.
Ve farmakokinetickém profilu se musí generikum shodovat s originálem o 20% s 95% pravděpodobností !
Pharmacoeconomic statistics
39
Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku trvá ~10 let a stojí ~1mld USD a do tohoto procesu se pouští většinou jen originální farmaceutické firmy
nejdražší !
Rádl S.: Chem. Listy 98, 1073 (2004).
Originál a jeho následná generika (léčivá látka: atorvastatin vápenatý - snižuje zvýšenou hladinu cholesterolu v krvi)
Originál (obchodní název): Sortis, Lipitor
Výrobce: Pfizer
Generikum (obchodní název): Torvacard Atoris Tulip Atorvox Atorlip Trava Atorec Atorva Aztor Storvas TG-TOR Triglyx
Výrobce: Zentiva Krka Lek Pliva Cipla Kopran Emsure Zydus Medica Sun Pharm. Ranbaxy Unichem Teva
Silné farmaceutické firmy kupují slabší konkurenty
patří mezi 10 největších farmaceutických firem na světě
největší světová generická firma (850 generických molekul + 400 ve vývoji)
46 000 zaměstnanců v 60 zemích (z toho v Opavě asi 1 500)
prodeje 25 mld $ v roce 2012 (z toho v Opavě asi 0,4 mld $)
2006 akvizice firmy Ivax Corporation (původně Galena v Opavě)
2008 akvizice firmy Barr Pharmaceuticals ((Pliva (Lachema Brno))
2010 akvizice firmy Ratiopharm za 5 mld $
2011 akvizice firmy Cephalon za 6,8 mld $
Pharmacoeconomic statistics
43
Patenty – podávají se před uvedením léku na trh Patent - exkluzivní právo, kterým vlastník patentu omezuje konkurenci co již vynalezl a toto si chrání (forma duševního vlastnictví). Pokud vlastník patentu zjistí (má dojem), že došlo k porušení patentu (patentové kolizi), potom se většinou brání právní cestou u patentového soudu Farmaceutické firmy si v oblasti „solid state“ většinou patentově chrání molekulu (NCE), resp. substanci (API), postup její syntézy, polymorf, lékovou formulaci atd. Patent obsahuje dvě části:
popis toho, co bylo známo před podáním patentu a popis toho, co je předmětem inovace
„claim“ (nárok, zábor) rozsahu ochrany, kterou podavatel patentu považuje za inovativní
součástí patentu jsou grafy, obrázky atd., které inovaci dokumentují
Patentová kolize: např. originální firma žaluje generickou firmu pro porušení patentu a žádá zastavení výroby generika, resp. zničení všech zásob a nahrazení ušlého zisku. Nebo pouze odklad, pozastavení výroby do vyřešení sporu atd. (získat čas !!!)
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o dva polymorfy ranitidin hydrochloridu Me2N
O
S
HCl
H N
NHMe
Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II)
NO2
polymorf I
polymorf II
Patentový spor mezi farmaceutickými firmami o ranitidin hydrochlorid
originální firma
generická firma
GlaxoSmithKline - patent „658“ (1978) výroba hydrochloridu z báze (produkt později označen jako polymorf I) GlaxoSmithKline - patent „431“ (1981) polymorf II (léková forma Zantac® ) zisk z prodeje 3,44 mld USD (1992) Novopharm - podle patentu „658“ vzniká vždy polymorf II (chce prodávat v r.1994)
Rozhodnutí soudu (1995): firmě Novopharm (dnes Teva Canada) se povoluje prodávat směs polymorfů I a II – generická firma ve sporu vítězí
Klasická medicína: omezení současné chemoterapie (= léčba spočívající ve vpravování chemických látek do organismu)
kresba: doc. Jan Budka, VŠCHT Praha
lék působí na každého člověka stejně, bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, jiné choroby atd. (to platí asi u 97% pacientů) lék působí nezávisle na dalších lécích, které pacient užívá (do detailu nejsou známy všechny lékové interakce, starší pacienti užívají až 15 léků denně)
klinické zkoušky potřebné k registraci léku (1. až 3. fáze) by měly spolehlivě prokázat účinnost a dlouhodobou bezpečnost léku (fatální nežádoucí účinky se někdy projeví až po uvedení léku na trh) originální léky přicházející na trh v roce 2013 byly vyvíjeny před ~ 10 lety a léky vyvíjené dnes přijdou na trh okolo roku 2023 (tzn., že v okamžiku uvedení na trh jsou z hlediska aktuálních poznatků vědy zastaralé)
Směr budoucího vývoje medicíny v dlouhodobém horizontu Personalizovaná medicína : je multidisciplinární vědní obor, který se zabývá optimalizací léčebných a diagnostických postupů u konkrétního pacienta na základě jeho genetického profilu (genomu)
Lidská DNA - 3,1 miliardy párů bází, 20 tisíc genů
Genetické testy odhalí nebezpečí dědičných chorob:
Angelina Jolie, nese vadnou verzi (mutaci) genu BRCA1 - genetická predispozice pro rakovinu prsu
Dlouhodobé trendy:
ústup od masově užívaných léků
příklon k individualizované terapii
genové terapie
Role chemie ve farmacii
Hledání terapeutických cílů, hledání léčivé látky (biochemie, strukturní chemie, výpočetní chemie, toxikologie) Extrakce, syntéza, semisyntetická úprava léčivé látky a excipientů (chemická syntéza, chemická extrakce) Kontrola kvality léčivé látky a lékové formy (analytická chemie, chemie pevných látek), vývoj nových analytických metodik (fyzikální chemie) Hledání analytických markerů (molekul) v těle, signalizujících nemoc (analytická chemie) Převedení produkce z laboratorního do provozního měřítka , přenos tepla, přenos energie, míchání, krystalizace, sušení atd. (chemické inženýrství) Genetické testy, genové terapie (biochemie)
Přemíra užívání léků a potravinových doplňků Dobro: Úspěchy chemoterapie 1803: F. Sertürner - izolace morfinu (analgetikum) 1856: J. Lister - k. karbolová (operační antiseptikum) 1878: V. Murrell - nitroglycerin (vasodilatans: angina p.) 1895: F. Hoffmann - Aspirin (analgetikum, antipyretikum antiflogistikum) 1910: P. Ehrlich + A.Bertheim - Salvarsan (antisyfilitikum) 1928: A. Fleming - Penicilin (antibiotikum) 1932: G. Domagk - sulfonamidy (antibakterika) 1946: G. Y. Lesher - chlorquin (antimalarikum) 1959: Ciba - HydroDiuril (diuretikum) 1960: G.D. Searle and Company - Enovid (ženská hormonální antikoncepční pilulka 1967: B. Rosengerg - cisplatina (kancerostatikum) 1981: Squibb - Capoten (antihypertenzivum) 1988: Eli Lilly - Prozac (antidepresivum) 1991: Merck - Zocor (hypolipidemikum: cholesterol) 1998: Pfizer - Viagra (erektilní dysfunkce) 2002: Bristol-Myers Squibb - Abilify (antipsychotikum) 2009: GlaxoSmithKline - Seretide (léčba asthmatu) ------------------------------------------------------ antivirotika ---------------------------------------------------------------------------
1999: Gilead a Roche - Tamiflu (léčba ptačí chřipky) 2011: Schering - Incivek (léčba žloutenky typu C) 2013: Gilead - QUAD, kombinace 4 substancí (lék na AIDS)
Zlo: Zchoulostivění lidstva užíváním přemíry léků a potravinových doplňků: Lidský věk se prodlužuje, řada nemocí doprovází až vyšší věk Životní prostředí se zhoršuje, stres roste Objevují se nové choroby a lidská imunita vůči chorobám se snižuje Farmaceutický průmysl roste a reklama na volně prodejné přípravky útočí….
Závěr • Farmaceutický průmysl je velmi přísně sledovaný a kontrolovaný segment z hlediska jakosti a bezpečnosti produkce • Základními pojmy jsou: léčivá látka, léčivý přípravek, pevná léková formulace, farmaceutické technologie, kontrola jakosti, obaly, distribuce, patentová ochrana, registrace, farmakokinetika, farmakodynamika, hlavní léčebný účinek, vedlejší léčebný účinek, neschválený účinek, padělky léčivých přípravků • Farmaceutický průmysl zahrnuje originální firmy (produkují originální léky) a generické firmy (produkují generika) • Výzkum, vývoj, zavedení a podpora originálního léku • Omezení klasické medicíny. Personalizovaná medicína založená na genetickém profilu jednotlivce
• Role chemie ve farmacii • Mezníky a úspěchy chemoterapie
