Overzicht therapie ontwikkeling Duchenne. 21 juni 2014

Overzicht therapie ontwikkeling Duchenne 21 juni 2014

Outline •  Korte introduc=e •  Focus op nieuwe ontwikkelingen •  Veel meer gaande (www.treat-‐nmd.eu) •  Vragen [email protected] •  TREAT-‐NMD overzicht:

Annemieke Aartsma-Rus

Overzicht •  Korte introduc=e over cellen en genen •  Cel therapie en genoom edi=ng •  Utrofine opregula=e •  Exon skippen •  Ataluren


Gen è Eiwit Cel kern DNA Tijdelijke gen kopie(RNA) Cel lichaam (cytoplasm)

Eiwit fabriek

Annemieke Aartsma-‐Rus

Genen en eiwiVen •  EiwiVen zijn bouwstenen van ons lichaam •  Genen bevaVen blauwdruk voor eiwit Fout in Gen Fout in RNA kopie Fout in eiwit Annemieke Aartsma-Rus

Dystrofine

Dystrofine


Duchenne: geen func=oneel dystrofine


Geen func=oneel dystrofine Spierschade

Herstel

Minder bloedtoevoer

Ontsteking

Oxida=eve stress

Fibrose

Verlies van spierweefsel Verlies van spierfunc0e Annemieke Aartsma-Rus

Teveel Ca2+ “Generatoren” beschadigd

Utrofine opregula=e Zenuw

Spier

Dystrofine


Utrofine

Utrofine opregula=e •  Middel vinden om volume knop utrofine hoger te zeVen: high throughput screening •  Kanditaat compounds getest in cel/muismodellen •  SMNT C1100 getest in gezonde vrijwilligers •  Nieuwe formulering: genoeg opname met maal=jd

•  Test in 12 DMD pa=ënten (oplopende dosering) •  Veilig •  2 pa=ënten opname voldoende (dieet invloed?) •  CK lager •  Eind 2014 nieuwe studie gepland Annemieke Aartsma-Rus

Utrofine vs. Dystrofine •  Lijken op elkaar maar niet iden=ek •  Utrofine kan veel func=es van dystrofine overnemen, maar niet alle •  Wel: fysieke verbinding celskelet en bindweefsel •  Niet: bloedtoevoer reguleren =jdens contrac=e •  Niet: generatoren (mitochondrieen) recruteren


Exon skippen Normal


Duchenne

Dystrofine gen


Duchenne: gene=sche code verstoord


Duchenne: Gene=sche code verstoord Exon 46

Exon 47

?

Exon 51

Exon 52

Eiwit vertaling stopt vroeg=jdig

Dystrofine niet func=oneel Annemieke Aartsma-Rus

Becker: gene=sche code behouden


Becker: gene=sche code behouden Exon 46

Exon 47

Exon 52

Exon 53

Eiwit vertaling gaat door

Dystrofine deels func=oneel Minder snel ziekteproces Annemieke Aartsma-Rus

Exon skippen: gene=sche code herstellen


Exon skip chemie •  Twee soorten AONs in klinische studies •  GSK/Prosensa: 2’-‐O-‐methyl phosphorothioate (drisapersen) •  Sarepta: phosphorodiamidate morpholino oligomers (eteplirsen) •  Exon 51


Sarepta studie Eteplirsen (30 and 50 mg/kg) •  Intraveneuze toediening •  (Eerdere studie: 20 mg/kg (12 weeks) niet genoeg) •  Wekelijks 12 weken 50 mg/kg: biopt •  Wekelijks 24 weken 30 mg/kg: biopt •  Wekelijks placebo 12 or 24 weken: biopt •  Na 24 weken behandeling: iedereen 30 or 50 mg/ kg/week •  Pa=ënten behandeld voor >100 weken Annemieke Aartsma-Rus

Dystrofine analyse

Annemieke AartsmaRus

Department of Human Genetics


21

6 minuten looptest


Sarepta plannen voor 2014/15 •  Versnelde goedkeuring aanvragen in VS •  Eteplirsen studies starten in jonge pa=ënten en oudere pa=ënten •  Grotere eteplirsen studie beginnen •  Natuurlijk beloop studie beginnen •  Exon 53 skip studie in Engeland

•  Voorbereiding voor exon 45, 44 en 52 skip studies Annemieke Aartsma-Rus

GSK/Prosensa studie •  Dosis op=malisa=e test gedaan (onderhuids) •  Alle pa=ënten in extensie studie •  6 mg/kg drisapirsen per week voor 72 weken •  8 weken pauze •  Cycli van 8 weeken op, 4 weken af •  Behandeld voor bijna 4 jaar


Bijwerkingen •  Injec=e reac=es •  Eiwit in urine(reversibel) •  Verlaging aantal thrombocyten •  Ook gevonden in andere klinische studies met 2’-‐ O-‐methyl phosphorothioate AONs


Placebo studies drisapersen •  Fase 2 (48 weken) •  Jonge pa=enten •  Verschillende doseringsschema’s •  Behandelde pa=enten lopen verder in 6MLT •  Fase 2 (24 weken) •  Jonge pa=enten •  Verschillende doses •  Behandelde pa=enten (6 mg/kg) lopen verder in 6MLT dan placebo of lage dosis (3 mg/kg) Annemieke Aartsma-Rus

Placebo studies drisapersen •  Fase 3 (48 weken) •  Pa=enten 5-‐16 jaar oud (186) •  Wereldwijde studie •  6 mg/kg/week of placebo •  Behandelde pa=ënten lopen nauwelijks verder dan placebo groep


Primary Endpoint: 6MWD

Adjusted Mean Change from Baseline (95% CI) in 6MWD (m) – Primary MMRM analysis ITT Popula=on

Treatment difference = 10.3m, p-‐value = 0.415 at Week 48

-‐ 42.3 m 4.7m

4.8m

1.8m

-‐ 52.7 m Curves offset for visualiza=on

En toen? •  Gedetailleerde analyze •  Jan 2014: GSK stopt drisapersen ontwikkeling •  Prosensa krijgt alle rechten terug •  Voorlopige analyse • Fase 3 pa=ënten verder gevorderde ziekte • 96 weken behandeling data beschikbaar voor deel pa=ënten (meer verschil) Annemieke Aartsma-Rus

Prosensa studies en plannen Drisapersen •  Herdoseren van pa=ënten gepland voor Q3 2014 •  Versnelde goedkeuring aanvragen bij FDA •  In gesprek met EMA

Exon 44 •  Trial afgerond, extensie verwacht voor Q3/4 2014

Exon 45 and Exon 53 •  Doseringsstudies gaande •  Tweede fase verwacht voor 2015

Preklinische werk: •  Exon 55 & exon 52 en zeldzame muta=es Annemieke Aartsma-Rus

Stam cel therapie •  Spierstamcellen •  Blijven in bloedbaan na intraveneuze toediening •  Blijven op injec=e plaats na injec=e in spier •  Stamcellen uit bot/vet/bloedvatwant •  Gaan naar spier na intraveneuze toediening •  Zeer inefficiënt •  Cellen van gezonde donor: immuun reac=e •  Cellen van pa=ënt: geen immuun reac=e •  Moeten wel ‘gecorrigeerd worden’ Annemieke Aartsma-Rus

DNA edi=ng •  DNA heev een herstel mechanisme •  Geac=veerd door DNA schade •  Mechanisme gebruiken voor herstellen DNA fouten? Muta=e

Voorbeeld met goed DNA informa=e

DNA herstel systeem Fout hersteld (in 1 cel) Annemieke Aartsma-Rus

DNA edi=ng

•  Probleem: herstel systeem zeer inefficiënt (1 in 1,000,000-‐ 1,000,000,000 cellen) •  Veel efficiënter als DNA is gebroken (1 in 10-‐1000 cellen) è DNA breuken genereren bij de muta=e


DNA knip systeem DNA scharen kunnen op specifieke loca=e knippen

Schaar knipt bij de muta=e

Herstel breuk met voorbeeld (Kleine muta=es corrigeren)


Herstel breuk zonder voorbeeld Kleine foutjes worden geintroduceerd Kan gene=sche code herstellen (als exon skippen)

DNA schaar systeem Combina=e scharen voor wegknippen exon

Scharen knippen rondom exon

Exon is wegà Gene=sche code hersteld (zoals exon skippen) Annemieke Aartsma-Rus

DNA schaar systeem •  DNA scharen maken breuken in DNA •  Verschillende soorten scharen •  Zinc Fingers, TALENs en RGNs •  Uitdaging: toediening aan spier •  Combina=e met cel therapie


Niche Spierschade

Herstel

Ontsteking

Fibrose •  Dystrofische spier is beschadigd (bindweefsel) •  Het beperkte aantal stam cellen dat de spier bereikt •  Krijgt geen signalen om spier te worden •  Krijgt signalen om ook bindweefsel te worden Annemieke Aartsma-Rus

Stop codon readthrough

1

79


PTC124/ataluren PTC

1

79 Cel negeert nieuwe stopsignaal Volledig eiwit wordt gemaakt


PTC124/Ataluren •  Tested in healthy controls: safe •  Tested in 28 pa=ents (dose finding) •  Safe •  Increased dystrophin expression

•  Tested in 174 pa=ents in 48 week trial •  Placebo, high dose and low dose •  Safe! •  No significant different in primary outcome (6MWT) •  Dystrophin levels? (analysis pending) Annemieke Aartsma-Rus

PTC124/Ataluren dosering •  Dosering • Verdere analyse studie •  Subgroepen

effect

•  Bell shaped curve

•  Serum niveaus ataluren

concentra=on

•  Extensie studie herstart in VS en Europa •  Fase 3 studie gaande in VS en Europa (220 pat) •  Condi=onal approval aangevraagd bij EMA Annemieke Aartsma-Rus

Ataluren (translarna) goedgekeurd! Lopende pa=enten >5 jaar


44 | TREAT-‐NMD

BioBank

Standard Operating Procedures

Joint Research

Patient Registries

Care & Trial Site Registry

Three year work plan

Website & Communications

Outcome Measures

TACT

Standards of Diagnosis &

Care

www.treat-‐nmd.eu

Outcome Pa0ent Care Joint EuroBioBank Standards Ac0on & Website 2007-‐2011 R m Tregistries esearch easures rial TACT SOPs PSlan ite o&f EU funded N&etwork Diagnosis Communica0on Registry Care Standardized gyA ene=c Unique neetwork opf lan 1t& 8 Tests to decide w hether TREAT-‐NMD Unified Regular xperimental m3 ee=ngs ear dvisory o clinical core doata for trial members treatment being tested in 2012 nwards

consolidate protocols CommiVee improve fforts tfnd he or Interna=onal onsensus Informa=on Extensive aecbout website eaach recruitment a comparability trial is Alliance having aocny effect jointly Milestone-‐driven t ackle Therapeu=cs, f f ommon s unded tudies publica=on r ecommended registered trial sdite kept in Stores & istributes problems approach 250,000 through standards annual m pcage ul=ple oase f cvhare its Interface an ary one l oca=on f or e o f 440,000 Vital t o quuality uul=disciplinary se tahe D correct cell Expert Drawn m bw y gNA, roup of between streams cp ountries ith g w lobal hilst comparison outcome and =ssue m easure snnually amples to 70,000 v isitors a Topics independent b Maintains ased o r n esearchers n ecessity, n etwork body DMD-‐SMA-‐CMD-‐LGMD s=ll a ble t o s hare c ore d ata partners membership prove if a it& reatment works (listed momentum hos=ng n e ach t o & b e p e rotocol) stablish r otated Addresses ewsleVer organisa=onal Monthly n s ent Ethical &between governance est Independent aond new opbjec=ve artners gboals Family g uides difficul=es f i den=fying Governance Working to harmonise the to 3 ,500 r ecipients prac=ce Approx guidance 4 0 s o ops n a dvancing u pdated in 25 anguages appropriate slites when Chair –o d Af ifferent nnemieke Aartsma-‐ use most a ppropriate new therapies regularly for transla=ons vp erified Rus sezng u a t rial Proven c ommunica=on outcome >10,000 DmMD easures a=ents for neuromuscular dpHiseases Vice Chair – Eric plaxorm offman across different 30 cd ountries iseases Printed booklets or Eric Hoffman Commidee Execu0ve LLeads eads -‐-‐ M arina M ora Leads -‐ download J an V erschuuren fercuri rom Lead -‐ E ugenio M Annemieke A artsma-‐Rus Supported bate y aDM cademic Lucia onaco Chair – D ominic W ells Secretariat Hugh -‐ K B awkins ushby website Filippo B uccella advisory board ( task f orce ) Crimi Volker SPtraub Coordinated bMarco y U niversity Funding -‐ Telethon & arent of NMD leaders Funding Funding Organiza0ons -‐ U -‐ A S SFM & EoC f Leads Medical -‐ Thomas CFunding enter F(Dept ejersen reiburg -‐ C OST Funding -‐ F ondazione Funding – EC (opera0ng (opera0ng Defense) gNrant) Kathy orth Telethon grant)

Samenvazng •  Duchenne pa=enten maken geen dystrofine •  Leidt tot chronische spierschade •  Sommige mogelijke therapieeen zijn muta=e specifiek •  Veel bekend over Duchenne è veel onderzoek gesponsord door ouder organisa=es •  Nog geen therapie •  Betere zorg grote impact of kwaliteit van leven en overleving Annemieke Aartsma-Rus

Overzicht therapie ontwikkeling Duchenne. 21 juni 2014

Recommend Documents