Overzicht Sinusoidaal Obstructie Syndroom na allogene stamceltransplantatie: SOS of hoop? Overzicht. Autologe SCT: principe. Allogene SCT: principe

Overzicht Sinusoidaal Obstructie Syndroom na allogene stamceltransplantatie: SOS of hoop?

Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling

VVRO

Prof. Dr. Tessa Kerre Dienst Hematologie 28 november 2015

© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent


Overzicht

2

Autologe SCT: principe

Allogene stamceltransplantatie (SCT): principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling


3

Allogene SCT: principe


Allogene SCT: indicaties Aangeboren

Stem Cell Mobilization

Stem Cell Mobilization No manip CD34 selection © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

T cell depletion Volume reduction 5

Verworven

Maligne

• Acute myeloide leukemie • Acute lymphoblastaire leukemie • Myelodysplastisch syndroom • Myeloproliferatieve ziekten • Chronische myeloide leukemie • Multipel myeloom en andere plasma cell dyscrasieën • Hodgkin lymfoom • Non-Hodgkin lymfoom • Chronische lymfoïde leukemie

Niet maligne

• Aplastische anemie • Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie • Bepaalde auto-immune ziekten

Radiotherapy

INFUSION

DLI

4

• Thalassemie • Sikkelcelanamie • Fanconi anemie • Diamond–Blackfan syndroom • Dyskeratosis congenita • Shwachman–Diamond syndroom • SCID en andere congenitale immuundeficiënties • Wiskott–Aldrich syndroom • Osteopetrosis • Hemophagocytic lymphohistiocytosis © 2008 Universitair Ziekenhuis • Gent Hurler’s syndroom en andere aangeboren metabole aandoeningen

6

Allogene SCT: indicaties

Allogene SCT: verloop 4. Immuunreconstitutie

Tov elkaar afwegen van: Risicofactoren van de onderliggende pathologie: hoog Patiënt gerelateerde factoren: HCT-CI (scoresysteem)

2. Stamceltransplantatie

Afhankelijk van deze 2 factoren, bepalen van indicatie, en bij indicatie: keuze donor/conditionering,…

1. Conditionering

3. Cytopenie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

7

Allogene SCT: verloop


8

Allogene SCT: verloop

Pre-engraftment phase

Early post-engraftment

Late post-engraftment

Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria

Cytomegalovirus infections Varicella-zoster virus

Aspergillus, Candida Conditioning regimen toxicities

Engraftment syndrome Chronic GVHD

Acute graft-versus-host disease (GVHD) Hepatic veno-occlusive disease

Bronchiolitis obliterans

Diffuse alveolar haemorrhage

Idiopathic pneumonia syndrome Haemorrhagic cystitis

Haemorrhagic cystitis

Haemorrhagic cardiomyopathy

-1

1 (Day 0 = transplant)

Acute renal failure

2

3

4

5

8

12

(Day 30)

16

3. Cytopenie

20

(Day 100)

Weeks after transplant © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

9

Allogene SCT: cytopenie fase


10


Absolute neutropenie, transfusiedependent voor trombocyten en RBC BM: 14-21 d PBSC: 9-12 d NB: 14-40 d Æ + MSC:10-20 d Infecties Neutropene koorts Bacterieel Gr-/+: breedspectrumantibiotica bij koorts Viraal HSV, VZV: profylaxie acyclovir CMV: PCR opvolgen en pre-emptieve behandeling bij oplopende PCR

Mucositis : door de chemo/radiotherapie en door surinfectie; leidt vaak tot parenterale nutritie en iv morfine Complicaties van vasculaire oorsprong Sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) - veno-occlusieve ziekte (VOD) Capillair lek syndroom Multi-orgaan dysfunctiesyndroom (MODS) Engraftment syndroom Medicamenteuze toxiciteit, longpathologie, psychische problemen

Schimmels en gisten: profylaxie diflucan (gist) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

11


12



Mucositis : door de chemo/radiotherapie en door surinfectie; leidt vaak tot parenterale nutritie en iv morfine

Complicaties van vasculaire oorsprong

Complicaties van vasculaire oorsprong Sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) - veno-occlusieve ziekte (VOD) Capillair lek syndroom Multi-orgaan dysfunctiesyndroom (MODS) Engraftment syndroom Medicamenteuze toxiciteit, longpathologie, psychische problemen


13


14

E Carreras and M Diaz-Ricart, BMT, 2011

Overzicht

Overzicht

Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD)

Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD)

Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling


Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling

15

SOS: definitie


SOS met MOF: definitie

SOS = VOD

SOS = VOD

sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) veno-occlusieve ziekte (VOD) Definitie = syndroom (= geheel van symptomen) dat vroeg na allogene HSCT verschijnt, tgv toxisch effect van de conditionering, gekenmerkt door: 1. Icterus (Geelzucht) 2. Vochtretentie en gewichtstoename 3. Hepatomegalie, gewoonlijk pijnlijk Incidentie: Literatuur (allo en auto): 5-54% (gem 25%)

MOF = multi-orgaan falen D 20-25 na start conditionering: t 2 van de volgende criteria CNS dysfunctie Longdysfunctie (saturatie <90% gedurende >2h 2x/d) Nierinsufficiëntie (creatinine > 1.5 mg/dl) Leverdysfunctie (SOS criteria; bili > 2 mg/dl)


16

17


18

SOS: Timing

Overzicht Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling


Dalle JH and Giralt S, BBMT, 2015

19

SOS: Risicofactoren

20

SOS: Risicofactoren

Patiëntgerelateerde risicofactoren Leeftijd: minder risico als jonge patiënt Karnofsky-index: minder risico als 90-100 Ziektestatus: hoger risico als actieve ziekte Onderliggende ziekte: minder risico als niet-maligne Voorafbestaand leverlijden: Leverfunctiestoornissen op moment van transplantatie Bestraling van de lever/abdomen Behandeling met Mylotarg CMV-status: minder risico als negatief Genetische voorbeschiktheid (GSMT1 null genotype)



Transplantgerelateerde risicofactoren Type SCT Allogene of autologe SCT (auto: kans <5%) Myeloablatieve of reduced intensity conditionering (RIC: <5%) Oorsprong van de stamcellen Familiale donor heeft minder risico dan onverwante donor HLA gematchte donor heeft minder risico dan mismatch donor Conditionering Eenmalige hoge dosis TBI of gefractioneerde TBI Busulfan Eerste of tweede transplantatie: meer risico bij tweede SCT

21

Overzicht


22

SOS: Pathogenese Zone 3 van de acinus



23


Mohty M et al, BMT, 2015

24

SOS: Pathogenese Zone 3 van de acinus

SOS: Pathogenese zone 3 van de acinus (rond centrolobulaire venen)

Zone 3 van de acinus

Cyclofosfamide Cy P450 enzymatisch systeem P Toxische Toxisch metabolieten etab

Busulfan Leverziekte Etoposide TBI/BCNU

Glutathion G thio hion iio on enzymatisch nzym ma m a atis t ti systeem Niet-toxische metabolieten me

Hepatocyt

Æ Eerst Cyclo, daarna Busulfan (= CyBu) tov voorheen BuCy © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Mohty M et al, BMT, 2015

25

SOS: Pathogenese


26

SOS: Pathogenese

Zone 3 van de acinus D1RUPDOHOHYHUVLQXVR±G

E=ZHOOLQJYG HQGRWKHHOFHOOHQ

F([WUDYDVDWLHYDQURGH EORHGFHOOHQ Red blood cells

Toxic metabolites

Sinusoidal endothelial cells

Platelets

G2EVWUXFWLH © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

27


28


SOS: Pathogenese

Red blood cells

Cytokines Cytokines


Sinusoidal endothelial cells

SOS: Pathogenese

Heparanase

Adhesion molecules

Platelets

Red blood cells

29

Cytokines


Fibrin

Heparanase

Adhesion molecules

Tissue factor

PAI-1

Platelets

30

Overzicht

SOS: Diagnose Diagnostische criteria


Aangepaste Seattle criteria

Baltimore criteria

Ontstaan van 2 of meer van volgende tekenen <20 dagen na SCT

Bilirubine >2 mg/dl met onstaan van twee of meer van volgende tekenen <21 dagen na SCT

• • •

Bilirubine > 2 mg/dl Hepatomegalie of pijn in het rechter bovenste kwadrant abdomen Gewichtstoename >2%

• • •

Pijnlijke hepatomegalie Ascites Gewichtstoename >5%

Zonder andere verklaring voor deze afwijkingen


31

SOS: Diagnose

Aanvullende onderzoeken Echo abdomen: verdikte galblaaswand, ascites, hepatomegalie (aspecifiek) Duplex van de portale vaten: verminderde of omgekeerde flow door de V. porta

Opvolgen van het gewicht Opvolgen van de buikomtrek (ascites) Opvolgen van oedemen Signaleren van abdominale pijn Kleur van de urine Signaleren van bloedingen


33

SOS: Diagnose


34

SOS: Diagnose

Aanvullende onderzoeken Drukmeting van de leverbloedvaten: invasieve procedure – normale meting sluit VOD niet uit


32

SOS: Diagnose

Diagnose: klinisch: Belang van de verpleegkundige!!



Aanvullende onderzoeken Leverbiopsie: vaak stollingsproblemen: trombopenie, stollingsstoornissen Æ transjugulaire biopsie soms vals negatieve biopsie owv patchy voorkomen Labo: stijging van plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1): specifiek en sensitief, maar in de praktijk niet gebruikt

35


36

SOS: Ernst (score)

SOS: Differentiaaliagnose Andere aandoeningen van het vasculair endotheel na SCT

Mortaliteit >80% © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent


37

Overzicht

Infecties: bv. virale hepatitis, fungaal abces (Hyper)acute graft-versus-host ziekte Medicamenteuze toxiciteit Cholestase in kader van sepsis Galwegobstructie – pancreatitis …


39

SOS: Preventie


40

SOS: Preventie

Risicofactoren vermijden Aanpassen conditionering bij hoog-risico patiënten BU: spiegels bepalen en dosis aanpassen Fractioneren van TBI ipv 1 dosis Hepatotoxische medicatie vermijden Bij acute hepatitis: SCT uitstellen Medicamenteus (ten laatste vanaf start van conditionering tot D +30) Ursodesoxycholzuur (Ursochol, Ursofalk) (5 mg/kg 2x/dag; >60kg: 300 mg 2x2 co/d) po PG E1 = prostin (0.3 mg/kg/u), continu infuus, lage evidentie Heparine: lage evidentie en sterk verhoogd risico op bloedingen bij patiënten die reeds stollingsproblemen hebben Defibrotide © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

38


SOS: Differentiaaliagnose



41

Ursodesoxycholzuur Ursochol Ursofalk (capsules)


Cheuk DK et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015

42

Overzicht

SOS: Therapie Symptomatisch Zout- en vochtinname p Diuretica (cave intravasculaire ondervulling) Intravasculair volume (en dus renale perfusie) bewaren door Albumine Plasma expanders (colloïden) Transfusies (Ht > 30%) Ascitespuncties Pijnstilling


Bij renaal falen: dialyse Bij respiratoir falen: zuurstof en/of mechanische ventilatie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

43

SOS: Therapie


44

SOS: Therapie

Specifiek Defibrotide 6.25 mg/kg / 2 h (elke 6 u) IV (2-3 weken of tot verdwijnen van ernstige VOD symptomen) = polydesoxyribonucleotide: effect op vasculaire endotheelcellen, in het bijzonder op deze van kleine bloedvaten - beschermt endotheelcellen - bevordert factoren die bijdragen tot fibrinolyse - inhibeert factoren die stolling bevorderen - vermindert inflammatie DUS: lokaal effect (geen significant effect op systeemcirculatie) 6,25 mg/kg IV over 2u 4x/d – minstens 21 dagen of tot verdwijnen van de ernstige VOD-symptomen Bijwerkingen: vnl. bloedingen (maar geen verhoogde incidentie tov controles) Æ niet bij patiënten onder anticoagulatie of met © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 45 actieve bloeding

SOS: Therapie

Specifiek Defibrotide Herstelt het thrombofibrinolytisch evenwicht

Defibrotide

Beschermt endotheelcellen

Vermindert inflammatie


46

SOS: Therapie

Defibrotide 10 mg/kg / 2 h (elke 6 u) IV (2 weeks)

Defibrotide Probleem: geen prospectieve gerandomiseerde studies beschikbaar – wel vergeleken met historische controles Defibrotide

Historische controles

Complete remissie

24%

9%

Overleving op dag 100

38%

25%

Hierdoor, ondanks Europese goedkeuring, geen terugbetaling in België – kostprijs 426 euro/flacon van 200 mg = ca 90000 euro voor 21 dagen therapie


Cheuk DK et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015

47


48

SOS: Therapie

SOS + MOF: Therapie Ondersteunen orgaanfuncties (meestal opname IZ) Dialyse Intubatie en mechanische ventilatie Vasopressoren

Medrol 0,5 mg/kg 2x/d gedurende 7 dagen Respons in 63% met overleving op dag 100 van 58% Cave: infectierisico!!! Rt-PA ± heparine: 88% kans op bloedingen (28% ernstig) Pioglitazone, vitamin E, and polyphenolen (groene thee).


49

Overzicht


50

Casus 1 Man, 32 j 05/2015: AML (Flt3ITD+, NPM1+, hyperleucocytair bij diagnose) Therapie: inclusie in HOVON 132-protocol: randomisatie naar arm B: + Lenalidomide

Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Casussen

05/2015: IND1 (Cytarabine, Idarubicine en Lenalidomide) – rash op lenalidomide Æ stop 06/2015: IND2 (hoge dosis Cytarabine, Daunorubicine en Lenalidomide) - beginnend hemofagocytair syndroom waarvoor stop Lenalidomide - Candida krusei candidemie - complete remissie Nog geen donor gevonden… - 07/2015: CONS 1 (Hoge dosis Cytosar monotherapie) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

51

Casus 1


52

Casus 1 D+6: lichte pijn rechter zij, pijn rechter fossa bij KO D+8: gestoorde levertesten

Donor gevonden: MUD 10/10, ABO: patient O+, donor ACMV: beiden negatief 2/10/2015: allogene SCT Conditioning: CY/TBI PBSC, CD34 selected IS: rapammune + prograft HCT-CI: 0 URSOFALK ter preventie VOD en GVHD Geen risicofactor voor VOD, behoudens MAC (CY/TBI), MUD © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

53


54

Casus 1

Casus 1

Uitwerking Rechter fossa pijn Vochtretentie, ascitesvocht Op dat moment nog geen gestegen bili Echo lever en portale vaten: Hepatosplenomegalie V. Porta: omgekeerde flow

Therapie Defibrotide Transfer IZ Snelle achteruitgang met evolutie van MOF Respiratoire insufficiëntie: intubatie ANI: nierdialyse Vochtretentie Uiteindelijk ook nood aan vasopressoren met zeer moeizame ultrafiltratie

VOD


55

Casus 1

56

Casus 2

Verder verloop Omwille van GAT op moment van opname: langdurig verder zetten van de orgaanvervangende therapie Geleidelijk verbeteren van de levertesten, maar…

Geen recuperatie van het MOF 2/11/2015: in overleg met de familie: comforttherapie en overlijden © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent


57

Casus 2

Vrouw, 38j 06/2014: AML 08/2014: refractaire ziekte na 3 chemokuren 18/12/2014: allogene stamceltransplantatie Donor: HLA-identieke broer ABO/RH: patiënt en donor B POS CMV: patiënt CMV neg, donor CMV pos Conditionering: Cyclofosfamide en Busulfan Ursofalk ter preventie van VOD Risicofactoren voor VOD: refractaire ziekte, myeloablatieve conditionering met Busulfan, donor CMV positief © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

58

Casus 2

Dag 21 (8/1/15): abdominale pijn, vnl thv rechter fossa Verdere uitwerking: Echo abdomen: ascites en verdikte galblaaswand Æcholecystitis Over de volgende dagen: Meer ascites Oplopend gewicht: 58 kg Æ 66 kg op 5 dagen Meer zuurstofnood: 2L/min Æ 8L/min Achteruitgang van de nierfunctie: creat 0,75 mg/dl Æ1,23 mg/dl

Volgens Seattle criteria: diagnose VOD!

Beeld zeer verdacht voor VOD, maar bilirubine blijft normaal.

Zonder andere verklaring voor deze afwijkingen

Aangepaste Seattle criteria

Baltimore criteria

Ontstaan van 2 of meer van volgende tekenen <20 dagen na SCT

Bilirubine >2 mg/dl met onstaan van twee of meer van volgende tekenen <21 dagen na SCT

• • •


59

Bilirubine > 2 mg/dl Hepatomegalie of pijn in het rechter bovenste kwadrant Gewichtstoename >2%


• • •

Pijnlijke hepatomegalie Ascites Gewichtstoename >5%

60

Casus 2

Casus 2

Achteruitgang algemene toestand: opname IZ plaatsen van pigtails owv pleuravocht verdere achteruitgang van de nierfunctie tot creat 3,8 mg/dl nog steeds geen bilirubinestijging

Gunstige evolutie: Recuperatie van de nierfunctie Afname pleuravocht Æ verwijderen drains op 10/3 Aanslepende vage abdominale pijn Stop Defibrotide op 4/3/’15 (21 dagen therapie) Ontslag 3/4/’15

6/2/15: leverbiopt Æ VOD Therapie: Defibrotide


61

Casus 2


62

The End

Toestand op dit moment AML in complete remissie en full donor chimerisme!! Normale nierfunctie Geen ascitesvocht meer Ernstige chronische graft-versus-host ziekte, beterend onder IS


63


64

Overzicht Sinusoidaal Obstructie Syndroom na allogene stamceltransplantatie: SOS of hoop? Overzicht. Autologe SCT: principe. Allogene SCT: principe

Recommend Documents