Overzicht Sinusoidaal Obstructie Syndroom na allogene stamceltransplantatie: SOS of hoop?
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
VVRO
Prof. Dr. Tessa Kerre Dienst Hematologie 28 november 2015
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Overzicht
2
Autologe SCT: principe
Allogene stamceltransplantatie (SCT): principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
3
Allogene SCT: principe
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Allogene SCT: indicaties Aangeboren
Stem Cell Mobilization
Stem Cell Mobilization No manip CD34 selection © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
T cell depletion Volume reduction 5
Verworven
Maligne
• Acute myeloide leukemie • Acute lymphoblastaire leukemie • Myelodysplastisch syndroom • Myeloproliferatieve ziekten • Chronische myeloide leukemie • Multipel myeloom en andere plasma cell dyscrasieën • Hodgkin lymfoom • Non-Hodgkin lymfoom • Chronische lymfoïde leukemie
Niet maligne
• Aplastische anemie • Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie • Bepaalde auto-immune ziekten
Radiotherapy
INFUSION
DLI
4
• Thalassemie • Sikkelcelanamie • Fanconi anemie • Diamond–Blackfan syndroom • Dyskeratosis congenita • Shwachman–Diamond syndroom • SCID en andere congenitale immuundeficiënties • Wiskott–Aldrich syndroom • Osteopetrosis • Hemophagocytic lymphohistiocytosis © 2008 Universitair Ziekenhuis • Gent Hurler’s syndroom en andere aangeboren metabole aandoeningen
6
Allogene SCT: indicaties
Allogene SCT: verloop 4. Immuunreconstitutie
Tov elkaar afwegen van: Risicofactoren van de onderliggende pathologie: hoog Patiënt gerelateerde factoren: HCT-CI (scoresysteem)
2. Stamceltransplantatie
Afhankelijk van deze 2 factoren, bepalen van indicatie, en bij indicatie: keuze donor/conditionering,…
1. Conditionering
3. Cytopenie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
7
Allogene SCT: verloop
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
8
Allogene SCT: verloop
Pre-engraftment phase
Early post-engraftment
Late post-engraftment
Gram-positive bacteria Gram-negative bacteria
Cytomegalovirus infections Varicella-zoster virus
Aspergillus, Candida Conditioning regimen toxicities
Engraftment syndrome Chronic GVHD
Acute graft-versus-host disease (GVHD) Hepatic veno-occlusive disease
Bronchiolitis obliterans
Diffuse alveolar haemorrhage
Idiopathic pneumonia syndrome Haemorrhagic cystitis
Haemorrhagic cystitis
Haemorrhagic cardiomyopathy
-1
1 (Day 0 = transplant)
Acute renal failure
2
3
4
5
8
12
(Day 30)
16
3. Cytopenie
20
(Day 100)
Weeks after transplant © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
9
Allogene SCT: cytopenie fase
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
10
Allogene SCT: cytopenie fase
Absolute neutropenie, transfusiedependent voor trombocyten en RBC BM: 14-21 d PBSC: 9-12 d NB: 14-40 d Æ + MSC:10-20 d Infecties Neutropene koorts Bacterieel Gr-/+: breedspectrumantibiotica bij koorts Viraal HSV, VZV: profylaxie acyclovir CMV: PCR opvolgen en pre-emptieve behandeling bij oplopende PCR
Mucositis : door de chemo/radiotherapie en door surinfectie; leidt vaak tot parenterale nutritie en iv morfine Complicaties van vasculaire oorsprong Sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) - veno-occlusieve ziekte (VOD) Capillair lek syndroom Multi-orgaan dysfunctiesyndroom (MODS) Engraftment syndroom Medicamenteuze toxiciteit, longpathologie, psychische problemen
Schimmels en gisten: profylaxie diflucan (gist) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
11
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
12
Allogene SCT: cytopenie fase
Allogene SCT: cytopenie fase
Mucositis : door de chemo/radiotherapie en door surinfectie; leidt vaak tot parenterale nutritie en iv morfine
Complicaties van vasculaire oorsprong
Complicaties van vasculaire oorsprong Sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) - veno-occlusieve ziekte (VOD) Capillair lek syndroom Multi-orgaan dysfunctiesyndroom (MODS) Engraftment syndroom Medicamenteuze toxiciteit, longpathologie, psychische problemen
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
13
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
14
E Carreras and M Diaz-Ricart, BMT, 2011
Overzicht
Overzicht
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD)
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD)
Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
15
SOS: definitie
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
SOS met MOF: definitie
SOS = VOD
SOS = VOD
sinusoidaal obstructiesyndroom (SOS) veno-occlusieve ziekte (VOD) Definitie = syndroom (= geheel van symptomen) dat vroeg na allogene HSCT verschijnt, tgv toxisch effect van de conditionering, gekenmerkt door: 1. Icterus (Geelzucht) 2. Vochtretentie en gewichtstoename 3. Hepatomegalie, gewoonlijk pijnlijk Incidentie: Literatuur (allo en auto): 5-54% (gem 25%)
MOF = multi-orgaan falen D 20-25 na start conditionering: t 2 van de volgende criteria CNS dysfunctie Longdysfunctie (saturatie <90% gedurende >2h 2x/d) Nierinsufficiëntie (creatinine > 1.5 mg/dl) Leverdysfunctie (SOS criteria; bili > 2 mg/dl)
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
16
17
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
18
SOS: Timing
Overzicht Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Dalle JH and Giralt S, BBMT, 2015
19
SOS: Risicofactoren
20
SOS: Risicofactoren
Patiëntgerelateerde risicofactoren Leeftijd: minder risico als jonge patiënt Karnofsky-index: minder risico als 90-100 Ziektestatus: hoger risico als actieve ziekte Onderliggende ziekte: minder risico als niet-maligne Voorafbestaand leverlijden: Leverfunctiestoornissen op moment van transplantatie Bestraling van de lever/abdomen Behandeling met Mylotarg CMV-status: minder risico als negatief Genetische voorbeschiktheid (GSMT1 null genotype)
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Transplantgerelateerde risicofactoren Type SCT Allogene of autologe SCT (auto: kans <5%) Myeloablatieve of reduced intensity conditionering (RIC: <5%) Oorsprong van de stamcellen Familiale donor heeft minder risico dan onverwante donor HLA gematchte donor heeft minder risico dan mismatch donor Conditionering Eenmalige hoge dosis TBI of gefractioneerde TBI Busulfan Eerste of tweede transplantatie: meer risico bij tweede SCT
21
Overzicht
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
22
SOS: Pathogenese Zone 3 van de acinus
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
23
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Mohty M et al, BMT, 2015
24
SOS: Pathogenese Zone 3 van de acinus
SOS: Pathogenese zone 3 van de acinus (rond centrolobulaire venen)
Zone 3 van de acinus
Cyclofosfamide Cy P450 enzymatisch systeem P Toxische Toxisch metabolieten etab
Busulfan Leverziekte Etoposide TBI/BCNU
Glutathion G thio hion iio on enzymatisch nzym ma m a atis t ti systeem Niet-toxische metabolieten me
Hepatocyt
Æ Eerst Cyclo, daarna Busulfan (= CyBu) tov voorheen BuCy © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Mohty M et al, BMT, 2015
25
SOS: Pathogenese
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
26
SOS: Pathogenese
Zone 3 van de acinus D1RUPDOHOHYHUVLQXVR±G
E=ZHOOLQJYG HQGRWKHHOFHOOHQ
F([WUDYDVDWLHYDQURGH EORHGFHOOHQ Red blood cells
Toxic metabolites
Sinusoidal endothelial cells
Platelets
G2EVWUXFWLH © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
27
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
28
E Carreras and M Diaz-Ricart, BMT, 2011
SOS: Pathogenese
Red blood cells
Cytokines Cytokines
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Sinusoidal endothelial cells
SOS: Pathogenese
Heparanase
Adhesion molecules
Platelets
Red blood cells
29
Cytokines
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Fibrin
Heparanase
Adhesion molecules
Tissue factor
PAI-1
Platelets
30
Overzicht
SOS: Diagnose Diagnostische criteria
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
Aangepaste Seattle criteria
Baltimore criteria
Ontstaan van 2 of meer van volgende tekenen <20 dagen na SCT
Bilirubine >2 mg/dl met onstaan van twee of meer van volgende tekenen <21 dagen na SCT
• • •
Bilirubine > 2 mg/dl Hepatomegalie of pijn in het rechter bovenste kwadrant abdomen Gewichtstoename >2%
• • •
Pijnlijke hepatomegalie Ascites Gewichtstoename >5%
Zonder andere verklaring voor deze afwijkingen
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
31
SOS: Diagnose
Aanvullende onderzoeken Echo abdomen: verdikte galblaaswand, ascites, hepatomegalie (aspecifiek) Duplex van de portale vaten: verminderde of omgekeerde flow door de V. porta
Opvolgen van het gewicht Opvolgen van de buikomtrek (ascites) Opvolgen van oedemen Signaleren van abdominale pijn Kleur van de urine Signaleren van bloedingen
Dalle JH and Giralt S, BBMT, 2015
33
SOS: Diagnose
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
34
SOS: Diagnose
Aanvullende onderzoeken Drukmeting van de leverbloedvaten: invasieve procedure – normale meting sluit VOD niet uit
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
32
SOS: Diagnose
Diagnose: klinisch: Belang van de verpleegkundige!!
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Aanvullende onderzoeken Leverbiopsie: vaak stollingsproblemen: trombopenie, stollingsstoornissen Æ transjugulaire biopsie soms vals negatieve biopsie owv patchy voorkomen Labo: stijging van plasminogeen activator inhibitor 1 (PAI-1): specifiek en sensitief, maar in de praktijk niet gebruikt
35
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
36
SOS: Ernst (score)
SOS: Differentiaaliagnose Andere aandoeningen van het vasculair endotheel na SCT
Mortaliteit >80% © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Dalle JH and Giralt S, BBMT, 2015
37
Overzicht
Infecties: bv. virale hepatitis, fungaal abces (Hyper)acute graft-versus-host ziekte Medicamenteuze toxiciteit Cholestase in kader van sepsis Galwegobstructie – pancreatitis …
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
39
SOS: Preventie
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
40
SOS: Preventie
Risicofactoren vermijden Aanpassen conditionering bij hoog-risico patiënten BU: spiegels bepalen en dosis aanpassen Fractioneren van TBI ipv 1 dosis Hepatotoxische medicatie vermijden Bij acute hepatitis: SCT uitstellen Medicamenteus (ten laatste vanaf start van conditionering tot D +30) Ursodesoxycholzuur (Ursochol, Ursofalk) (5 mg/kg 2x/dag; >60kg: 300 mg 2x2 co/d) po PG E1 = prostin (0.3 mg/kg/u), continu infuus, lage evidentie Heparine: lage evidentie en sterk verhoogd risico op bloedingen bij patiënten die reeds stollingsproblemen hebben Defibrotide © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
38
E Carreras and M Diaz-Ricart, BMT, 2011
SOS: Differentiaaliagnose
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
41
Ursodesoxycholzuur Ursochol Ursofalk (capsules)
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Cheuk DK et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015
42
Overzicht
SOS: Therapie Symptomatisch Zout- en vochtinname p Diuretica (cave intravasculaire ondervulling) Intravasculair volume (en dus renale perfusie) bewaren door Albumine Plasma expanders (colloïden) Transfusies (Ht > 30%) Ascitespuncties Pijnstilling
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Definitie en timing Risicofactoren Pathogenese Diagnose Preventie Behandeling
Bij renaal falen: dialyse Bij respiratoir falen: zuurstof en/of mechanische ventilatie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
43
SOS: Therapie
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
44
SOS: Therapie
Specifiek Defibrotide 6.25 mg/kg / 2 h (elke 6 u) IV (2-3 weken of tot verdwijnen van ernstige VOD symptomen) = polydesoxyribonucleotide: effect op vasculaire endotheelcellen, in het bijzonder op deze van kleine bloedvaten - beschermt endotheelcellen - bevordert factoren die bijdragen tot fibrinolyse - inhibeert factoren die stolling bevorderen - vermindert inflammatie DUS: lokaal effect (geen significant effect op systeemcirculatie) 6,25 mg/kg IV over 2u 4x/d – minstens 21 dagen of tot verdwijnen van de ernstige VOD-symptomen Bijwerkingen: vnl. bloedingen (maar geen verhoogde incidentie tov controles) Æ niet bij patiënten onder anticoagulatie of met © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent 45 actieve bloeding
SOS: Therapie
Specifiek Defibrotide Herstelt het thrombofibrinolytisch evenwicht
Defibrotide
Beschermt endotheelcellen
Vermindert inflammatie
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
46
SOS: Therapie
Defibrotide 10 mg/kg / 2 h (elke 6 u) IV (2 weeks)
Defibrotide Probleem: geen prospectieve gerandomiseerde studies beschikbaar – wel vergeleken met historische controles Defibrotide
Historische controles
Complete remissie
24%
9%
Overleving op dag 100
38%
25%
Hierdoor, ondanks Europese goedkeuring, geen terugbetaling in België – kostprijs 426 euro/flacon van 200 mg = ca 90000 euro voor 21 dagen therapie
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
Cheuk DK et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015
47
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
48
SOS: Therapie
SOS + MOF: Therapie Ondersteunen orgaanfuncties (meestal opname IZ) Dialyse Intubatie en mechanische ventilatie Vasopressoren
Medrol 0,5 mg/kg 2x/d gedurende 7 dagen Respons in 63% met overleving op dag 100 van 58% Cave: infectierisico!!! Rt-PA ± heparine: 88% kans op bloedingen (28% ernstig) Pioglitazone, vitamin E, and polyphenolen (groene thee).
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
49
Overzicht
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
50
Casus 1 Man, 32 j 05/2015: AML (Flt3ITD+, NPM1+, hyperleucocytair bij diagnose) Therapie: inclusie in HOVON 132-protocol: randomisatie naar arm B: + Lenalidomide
Allogene stamceltransplantatie: principes SOS (VOD) Casussen
05/2015: IND1 (Cytarabine, Idarubicine en Lenalidomide) – rash op lenalidomide Æ stop 06/2015: IND2 (hoge dosis Cytarabine, Daunorubicine en Lenalidomide) - beginnend hemofagocytair syndroom waarvoor stop Lenalidomide - Candida krusei candidemie - complete remissie Nog geen donor gevonden… - 07/2015: CONS 1 (Hoge dosis Cytosar monotherapie) © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
51
Casus 1
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
52
Casus 1 D+6: lichte pijn rechter zij, pijn rechter fossa bij KO D+8: gestoorde levertesten
Donor gevonden: MUD 10/10, ABO: patient O+, donor ACMV: beiden negatief 2/10/2015: allogene SCT Conditioning: CY/TBI PBSC, CD34 selected IS: rapammune + prograft HCT-CI: 0 URSOFALK ter preventie VOD en GVHD Geen risicofactor voor VOD, behoudens MAC (CY/TBI), MUD © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
53
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
54
Casus 1
Casus 1
Uitwerking Rechter fossa pijn Vochtretentie, ascitesvocht Op dat moment nog geen gestegen bili Echo lever en portale vaten: Hepatosplenomegalie V. Porta: omgekeerde flow
Therapie Defibrotide Transfer IZ Snelle achteruitgang met evolutie van MOF Respiratoire insufficiëntie: intubatie ANI: nierdialyse Vochtretentie Uiteindelijk ook nood aan vasopressoren met zeer moeizame ultrafiltratie
VOD
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
55
Casus 1
56
Casus 2
Verder verloop Omwille van GAT op moment van opname: langdurig verder zetten van de orgaanvervangende therapie Geleidelijk verbeteren van de levertesten, maar…
Geen recuperatie van het MOF 2/11/2015: in overleg met de familie: comforttherapie en overlijden © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
57
Casus 2
Vrouw, 38j 06/2014: AML 08/2014: refractaire ziekte na 3 chemokuren 18/12/2014: allogene stamceltransplantatie Donor: HLA-identieke broer ABO/RH: patiënt en donor B POS CMV: patiënt CMV neg, donor CMV pos Conditionering: Cyclofosfamide en Busulfan Ursofalk ter preventie van VOD Risicofactoren voor VOD: refractaire ziekte, myeloablatieve conditionering met Busulfan, donor CMV positief © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
58
Casus 2
Dag 21 (8/1/15): abdominale pijn, vnl thv rechter fossa Verdere uitwerking: Echo abdomen: ascites en verdikte galblaaswand Æcholecystitis Over de volgende dagen: Meer ascites Oplopend gewicht: 58 kg Æ 66 kg op 5 dagen Meer zuurstofnood: 2L/min Æ 8L/min Achteruitgang van de nierfunctie: creat 0,75 mg/dl Æ1,23 mg/dl
Volgens Seattle criteria: diagnose VOD!
Beeld zeer verdacht voor VOD, maar bilirubine blijft normaal.
Zonder andere verklaring voor deze afwijkingen
Aangepaste Seattle criteria
Baltimore criteria
Ontstaan van 2 of meer van volgende tekenen <20 dagen na SCT
Bilirubine >2 mg/dl met onstaan van twee of meer van volgende tekenen <21 dagen na SCT
• • •
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
59
Bilirubine > 2 mg/dl Hepatomegalie of pijn in het rechter bovenste kwadrant Gewichtstoename >2%
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
• • •
Pijnlijke hepatomegalie Ascites Gewichtstoename >5%
60
Casus 2
Casus 2
Achteruitgang algemene toestand: opname IZ plaatsen van pigtails owv pleuravocht verdere achteruitgang van de nierfunctie tot creat 3,8 mg/dl nog steeds geen bilirubinestijging
Gunstige evolutie: Recuperatie van de nierfunctie Afname pleuravocht Æ verwijderen drains op 10/3 Aanslepende vage abdominale pijn Stop Defibrotide op 4/3/’15 (21 dagen therapie) Ontslag 3/4/’15
6/2/15: leverbiopt Æ VOD Therapie: Defibrotide
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
61
Casus 2
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
62
The End
Toestand op dit moment AML in complete remissie en full donor chimerisme!! Normale nierfunctie Geen ascitesvocht meer Ernstige chronische graft-versus-host ziekte, beterend onder IS
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
63
© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent
64