Országos Gyógyintézeti Központ, Központi Diabetológiai Szakrendelés1 és Fővárosi Szent János Kórház II. Belosztálya2 A POLYCYSTÁS OVARIUM SZINDRÓMA DIABETOLÓGIAI VONATKOZÁSAI Baranyi Éva dr.,1 Winkler Gábor dr. 2
Összefoglalás A polycystás ovarium szindrómára (PCOS) jellemző inzulinrezisztencia-hyperinsulinaemia és hyperandrogenaemia szoros kapcsolatát igazoló megfigyelések a kórkép terápiájának új lehetőségeit vetették föl. A jelenlegi belgyógyászati kezelés elsősorban az inzulinrezisztencia csökkentésére irányul. Legalapvetőbb összetevője a túlsúly csökkentését célzó életmód-változtatás, emellett ígéretesen alkalmazhatónak látszanak az inzulinérzékenység fokozását elősegítő gyógyszerek is. Közülük ez idő szerint a metformin alkalmazásával kapcsolatban rendelkezünk a legtöbb kedvező tapasztalattal. Bár helye a megbetegedés terápiájában jól körvonalazódik, a belgyógyászati kezelést illetően még számos - a dolgozatban felvetett - elméleti és klinikai kérdés vár megoldásra. Kulcsszavak: PCOS, inzulinrezisztencia, hyperandrogenaemia, életmódkezelés, metformin, inzulin sensitiserek
DIABETOLOGICAL ASPECTS OF THE POLYCYSTIC OVARY SYNDROME Summary Evidences on the close connection between insulin resistance-hyperinsulinemia and hyperandrogenaemia characterising the polycystic ovary syndrome (PCOS) have opened new trends in the treatment of this state. The present - internal - therapeutic strategy is focused on decreasing insulin resistance. Changing of lifestyle for decreasing overweight is the most important component of the therapy, but some drugs, increasing insulin sensitivity may have a great importance as well. Among drugs advantageous use of metformin is the best documented at present. Although the place of metformin therapy in the treatment of PCOS is now being outlined as a result of favourable experiences, many theoretical and clinical questiones - reviewed in the article - of the drug treatment are still open and need answer in the near future. Key words: PCOS, insulin resistance, hyperandrogenemia, life style change, metformin, inzulin sensitiserek DIABETOLOGIA HUNGARICA 12. (N° 4.) 259-263. 2004. december
A XX. század 90-es éveinek felismerése, hogy az inzulin az ún. „klasszikus" célszövetek - a zsír-, izom- és máj szövet - mellett az ovarialis működés szabályozásában is szerepet játszik. E felfedezés jelentőségét tovább növelte, hogy az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-1 és -2, receptoraik, valamint kötőfehérjéik (IGF-BP) ovarialis termelődése és hatása is igazolható volt. A későbbiekben az ún. inzulin által szabályozott ovarialis irányító rendszer további elemeit is leírták. A rendszer jelenlegi ismereteink szerint az alábbi komponensekből áll: inzulin, IGF-1 és -2, inzulinreceptor, I-es- és II-es típusú IGF-receptor, IGF-BP 1-5, IGF-BP proteázok. E szabályozó rendszer felismerése felvetette, hogy működése az ovarium funkcionális és/vagy strukturális károsodása esetén módosul, és az anyagcsere-folyamatokat is érintheti.1 Így pl. polycystás ovarium szindrómában (PCOS) az inzulinrezisztencia előfordulását közel 70%-osra teszik.2 Az ovarium mint az inzulinrezisztencia célszerve Inzulinreceptorokat az ovarium valamennyi szerkezeti elemében kimutattak, így a granulosában, thecában és a kötőszöveti stromában is. Felépítésük a szervezet más szöveteiben kimutatható változatok heterotetramér, α2β2 szerkezetével egyező, tirozinkináz aktivitással rendelkeznek. Aktiválódásuk az inzulinreceptor-szubsztrátok (IRS) közvetítésével elinduló foszforilációs cascade révén, mitogén aktiválta (MAP) kinázokon keresztül génexpresszálódást és a transzkripciós aktivitás fokozódását eredményezi, másrészről, inozitolglikán-szintézisen át a steroidogenesis fokozódásához vezet.1 Az ovarialis androgénképződésre gyakorolt hatás tekintetében
még sok a tisztázatlan kérdés. In vitro vizsgálatok döntő többségében az aromatáz aktivitás fokozódását mutatták ki, egyes vizsgálatok felvetették az inzulin más enzimekre - 17-α-hidroxiláz, 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz, a P450 oldallánchasító enzim - gyakorolt működésfokozó hatását is. In vivo tanulmányok is megerősítették PCOS-ben, elhízott, inzulinrezisztens asszonyokban, acanthosis nigricansszal járó esetekben, valamint euglykaemiás-hyperinsulinaemiás clamp vizsgálatokban a szérum inzulinszintje és a dehidroepiandroszteron (DHEA), valamint a tesztoszteron (T) -tartalom összefüggését.1 A steroidogenesisre gyakorolt közvetlen hatásán túl az inzulin fokozza az ovarium gonadotropinok iránti válaszkészségét is. Igazolták azt is, hogy az emelkedett szérum inzulin szint csökkentése az androgéntartalom mérséklődését eredményezte. Az összefüggés független volt attól, hogy pusztán életmód-változtatás (pl. így elért jelentős súlycsökkenés), vagy gyógyszeres beavatkozás (diazoxid, octreotid, metformin, troglitazon) eredményezte-e az inzulinszint mérséklődését.1 ,2,3 Az inzulinnak az ovarium működését befolyásoló igazolt hatásait az 1. táblázatban foglaltuk ösz-sze.1 Mára kísérletesen is alátámasztott tény, hogy az emelkedett inzulinszint az inzulinrezisztencia következménye. Kiváltásában elsősorban genetikai tényezők - más „kandidáns" gének mellett a follistatin, a CYP17 és 19, valamint az inzulinreceptor mutációja - játszanak szerepet, de környezeti hatások közrejátszását is felvetik.4,5 Régi klinikai megfigyelés, hogy szoros kapcsolat mutatható ki az inzulinrezisztencia-hyperinsulinaemia és a hyperandrogenaemia között.6,7 Sokáig nem volt tisztázott, hogy az inzulin, avagy az androgéntartalom emelkedése az elsődleges, s hogy a kap-
csolat egy- vagy kétirányú-e. A rendelkezésre álló bizonyítékok azt sugallják, hogy az inzulin (illetve az emelkedett szintje hátterében álló inzulinrezisztencia) a kauzális tényező, s fordított irányban, az emelkedett androgéntartalom inzulinszintet befolyásoló bárminemű hatása nem erősíthető meg.1,2 Tisztázatlan az is, hogy az inzulinhatás csökkenése ellenére miért érvényesül a hyperinsulinaemia steroidogenesist serkentő tulajdonsága (hiszen a „rezisztencia" folytán teoretikusan csökkent, vagy legfeljebb normális szintje lenne várható). Ennek magyarázataként - hipotetikusan - felvetik, hogy az inzulinrezisztencia folytán emelkedett inzulintartalom e hatása nem az inzulinreceptoron, hanem más kerülő utakon keresztül érvényesül.2 Ezen felismerések és megfontolások vezettek a PCOS kezelésének új, az inzulinrezisztencia felől történő megközelítéséhez. Életmódkezelés és PCOS Az elhízás mind a hyperinsulinaemia, mind a hyperandrogenaemia prediszponáló tényezője, függetlenül attól, hogy társul-e PCOS fennállásával vagy sem. Minden olyan eljárás tehát, amely elősegíti a túlsúly mérséklődését, előnyös a szérum inzulin-és androgéntartalmának alakulása szempontjából. A túlsúly csökkentésének két meghatározó, legtöbbször csak együttes és tartós alkalmazásukkor eredményes összetevője az energiatartalmában csökkentett étrend és a napi rendszerességű, az edzettségi állapothoz és a teherbíró képességhez igazodó fizikai aktivitás. Az étrendi kezelésnél figyelembe kell venni, hogy glucoregulatiós zavar kimutatható-e. Amennyiben ui. ez utóbbi is fennáll, az energiabevitel korlátozása mellett alapvető jelentőségű a kristályos állapotú cukor bejuttatásának kerülése, valamint az egyes étkezések szénhidráttartalmának meghatározása. Az életmódkezelés előírásai PCOS-ben nem különböznek az elhízás más formáiban szokásosan alkalmazottól. Nem lehet eléggé hangsúlyozni a türelem fontosságát: gyors eredmény általában nem várható, és a kezdeti eredményesség elmaradása vagy a reméltnél kisebb mértéke nem jelenti automatikusan a kezelés eleve kudarcra ítéltetett voltát!1,2 A metformin potenciális helye a PCOS terápiájában Velazquez és mtsai 1994-ben közölték először metformin sikeres alkalmazását PCOS-ben. Úttörő munkájukban 26 elhízott PCOS-es nőt kezeltek
napi 1500 mg metforminnal, 8 héten át. A kezelés során fokozódott az inzulinérzékenység, mérséklődött a szérum LH, a teljes, valamint a szabad T, nőtt az FSH és az SHBG tartalom. Három spontán terhesség következett be, hét esetben vált szabályossá az addig rendszertelen menstruációs ciklus, minden esetben olyan személyekben, akik hosszabb ideig kapták a szert.8 Azóta számos további tanulmány erősítette meg e kezelési forma eredményességét.9-13 Arról számoltak be, hogy az esetek nagyobb részében szabályossá vált a menstruációs ciklus, az így kezeltekben terhesség következett be, valamint csökkent a spontán abortusok száma és gyakorisága. Ezzel egyidejűleg javult az inzulinhatás és mérséklődött a szérum korábban emelkedett inzulinszintje is. Mára körvonalazódni látszik e kezelés helye. Három kérdés azonban még nyitott: az első és legfontosabb, hogy a készítmény diabetesszel nem társuló esetekben történő alkalmazása jelenleg egyik gyári változat esetében sem törzskönyvezett indikáció; a másik, hogy mi történjék azokkal, akikben inzulinrezisztencia - HOMA alapján, vagy az éhomi és postprandialis (pp) C-peptid-, illetve inzulinszint meghatározása szerint - nem áll fenn; a harmadik, hogy folytassuk-e adását szedése során bekövetkező terhességben. Az elsőként említett felvetés a ma gyakorlatában kétségtelenül igaz. A kedvező tapasztalatok alapján azonban várható, hogy az alkalmazási előírás e vonatkozásban - akár már a közeljövőben - változni fog. A második felvetést illetően ma még nem alakult ki egységes gyakorlat és válasz. (A magunk részéről úgy gondoljuk, hogy ha a hyperandrogenaemia egyéb oka biztonsággal kizárható, kimutatható inzulinrezisztencia hiányában, vagy csak kismértékű fennállásakor is szóba jön a metformin alkalmazásának megkísérlése a páciens szoros követése és laboratóriumi értékei rendszeres monitorozása mellett - amennyiben kontraindikáció nem áll fenn -, ha a törzskönyvezés fent említett kiterjesztése időközben megtörténik. Az ilyen esetekben mindig egyénre szabottan, a nőgyógyász-endokrinológussal szorosan együttműködve célszerű dönteni. A teljességhez tartozik, hogy eddig mindössze öt, placebóval kontrollált vizsgálat erősítette meg a metformin szabad T szintet csökkentő hatását, míg két másik azt nem tudta megerősíteni.10 A kérdés tehát nem lezárt.) A metformin - már kialakult - terhességben történő adásáról ez idő szerint kevés a tapasztalat. Ez utóbbinak az az oka, hogy kevés közlemény foglalkozik a terhességgel mint a kezelés elsődle-
ges végpontjával.9 Egy 2002-ben megjelent munka állásfoglalása szerint a metformin terhesség alatt is biztonságosan adható. Adásakor nemcsak a spontán abortusok száma csökkent, hanem mérséklődött a gestatiós diabetes (GDM) incidenciája is, és a magzatot kedvezőtlenül érintő hatást sem figyeltek meg. Ezen túlmenően, nem találtak kóros elváltozást az e terhességekből származó gyermekek három, illetve hat hónapos korban végzett ellenőrzésekor sem.13 Egy másik munkacsoport ezzel szemben cukorbeteg terhesek kezelése kapcsán arról számolt be, hogy a metforminal kezelt csoportban megnőtt praeeclampsia-gyakoriságot és magasabb perinatális mortalitási arányszámot talált, mint az inzulinnal vagy sulfanylureával kezelteken.14 A rendelkezésre álló újabb irodalmi adatok tükrében az az állásfoglalás született, hogy a terhesség bekövetkezte után helyesebb a metformin-kezelés szüneteltetése, miután graviditasban való biztonságos adagolásához nagyobb esetszámú megfigyelésekből levont tapasztalat szükséges.9,10 A metformin PCOS-ben alkalmazott dózisa a közlések többsége szerint napi egyszer 500 mg-mal kezdve háromszor 500 mg-ig növelhető, kivételes esetekben kétszer 1000 mg-os adagban is adható 8,9,10,12,15
Inzulin sensitizerek PCOS-ben A biguanidokhoz hasonlóan a tiazolidin-dionokkal (TZD) kapcsolatban is kimutatták, hogy rövid távú alkalmazás során stimulálják a spontán és a clomiphennel indukált ovulációt PCOS-es nőbetegekben.16,17 Hatásuk alapja az inzulinrezisztencia PPAR-γ aktiválódáson alapuló csökkenése, a szérum inzulinszintjének a zsír- és izomszöveti receptorműködés javulásával, a glukózfelvétel következményes fokozásával elért csökkenése. Az androgén-anyagcserét érintő közvetlen hatásukról ez idő szerint nem ismert adat. Terhességgel kapcsolatos vonatkozásaik feltáratlanok, concepciót követő alkalmazásukról mindössze egy esetben történt említés: egy PCOS-ben szenvedő nőbeteg fogamzása idején, illetve azt megelőzően öt hónapon keresztül részesült rosiglitazon-kezelésben. A terhesség észlelésekor (négyhetes terhességi korban) a szer adagolását megszüntették. E terhességből egészséges leánygyermek született szövődménymentes graviditast követően.18 A TZD-k jelenlegi alkalmazási előiratának ismeretében adásuk nem jön szóba PCOS-ben. (A monoterápia általánosabb körűvé válását követően a kérdés újra mérlegelést igényel majd.)
A közeljövő gyakorlati kérdései A PCOS gyógyszeres kezelése jelenleg megoldatlan. Részben, mert számos feltárt patomechanikai részlet ellenére a kórkép kialakulásának pontos természete még mindig nem tisztázott. Részben azonban azért is, mert az egyes eseteket jellemző endokrin - klinikai és laboratóriumi - eltérések meglehetősen szerteágazóak, s hatékony befolyásolási lehetősége jelenleg csak ezek egyikének, az inzulinrezisztencia-hyperinsulinaemia tengelynek biztosított. Nehezíti a kezelést, hogy - amint arra fent már kitértünk - a PCOS vonatkozásában törzskönyvezett indikációval a metformin vagy a TZD-k esetében sem rendelkezünk. A vázolt helyzet pontosan kijelöli a közeljövő feladatait is. A patogenezis további kutatása mellett nagy esetszámú, követéses, kontrollált, az evidenciákon alapuló orvoslás elvének maradéktalanul megfelelő vizsgálatok szükségesek a különböző típusú elhízott, illetve normális testsúlyú - PCOS-es esetek gyógyszeres kezelésével kapcsolatban, különös tekintettel az így fogant terhességek kimenetelére, mind magzati, mind anyai tekintetben. A megválaszolandó kérdések közé tartozik az is, hogy eredményesen kiviselt terhességet követően szükséges-e az anya további gyógyszeres kezelése, ha akar, vagy ha nem akar további gyermek(ek)-et. A belgyógyászati gondozás egy fontos további feladata az érintettek cardiovascularis állapotának nyomon követése, ami arra ad(hat) választ, hogy az esetleges terhesség(ek)től függetlenül melyik kezelési forma jelenti a legnagyobb hosszú távú védelmet.
Irodalom 1. Poretsky, L, Cataldo, NA, Rosenwaks, Z, Giudice, LC: The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease. Endocr Rev 20: 535-582, 1999. 2. Guzick, DS: Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 103: 181-193, 2004. 3. Legro, RS, Castracane, DV, Kauffman, RP: Detecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet Gynec Surv 59: 141-154, 2004. 4. Urbanek, M, Legro, RS, Driscoll, DA, Azziz, R, Ehrmann, DA, Norman, RJ, Strauss, J 3rd, Spielman, RS, Dunaif, A: Thirty-seven candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin. Proc Natl Acad Sci (USA) 96: 8573-8578, 1999.
5. Tucci, S, Futterweit, W, Concepcion, ES, Greenberg, DA, Villanueva, R, Davies, TF, Tamer, Y: Evidence for association of polycystic ovary syndrome in caucasian women with a marker at the insulinreceptor gene locus. J Clin Endocrinol Metab 86: 446-449, 2001. 6. Achard, C, Thiers, JJ: Le virlisme pilaire et son association a l'insufficance glylotytique (Diabetes des femmes a barbe). Ball Acad Nat Med (Paris) 86: 51-64, 1921. 7. Barbieri, RL, Ryan, KJ: Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Ann J Obstet Gynecol 147: 90-101, 1983. 8. Velazquez, EM, Mendoza, S, Hamer, T, Sosa, F, Glueck, CJ: Metformin therapy in poly-cystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while facilitatint normal menses and pregnancy. Metabolism 43: 647-654, 1994. 9. Lord, JM, Flight, IAK, Norman, RJ: Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and metaanalysis. BMJ 327: 951-965, 2003. 10. McCarthy, E, Walker, SP, Maclachlan, K, Boyle, J, Permezel, M: Metformin in obstetric and gynecologic practice: a review. Obstet Gynecol Surv 59: 118-127, 2004. 11. Sely, E: Optimizing ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Curr Opin Obstet Gynecol 14: 245-254, 2002. 12. Barbieri, RL: Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome: a review. Obstet Gynec 101: 785-793, 2003.
13. Glueck, CI, Vang, P, Goldenberg, N, Sieve-Smith, L: Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin. Human Reprod 17: 2858-2864, 2002. 14. Hellmuth, E, Damm, P, Molsted-Pedersen, L: Oral hypoglycemic agents in 118 diabetic pregnancies. Diabetic Med 17: 507-511, 2000. 15. Nestler, JE: Metformin and the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: 1430, 2001. 16. Azziz, R, Ehrmann, D, Legro, RS, Whitcomb, RW, Hanley, R, Fereshetian, AG, O'Kee-fe, M, Ghazzi, MN for the PCOS/Troglitazone Study Group: Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double-blind, placebocontrolled trial. J Clin Endocrinol Metab 86: 1626-1632, 2001. 17. Ghazeeri, G, Kutteh, WH, Bryer-Ash, M, Haas, D, Ke, RW: Effects of rosiglitazon on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 79: 562-566, 2003. 18. Cataldo, NA, Abbasi, F, McLaughlin, TL, Lamendola, C, Reaven, GM: Improvement in insulin sensitivity followed by ovulation and pregnancy in a woman with polycystic ovary syndrome who was treated with rosiglitazone. Fertil Steril 76: 1057-1059, 2001.
Közlésre érkezett:2004. július 7. Közlésre elfogadva: 2004. augusztus 3.
Levelezési cím: Dr. Baranyi Éva Országos Gyógyintézeti Központ Diabetológiai Központi Szakrendelés 1135 Budapest, Szabolcs u. 33-35.
