farmakoterapie, imunoterapie
Opatanol oční kapky a jejich přínos v léčbě sezónních alergických konjunktivitid Opatanol Ophthalmic Solution for the Treatment of Seasonal Allergic Conjunctivitis TOMÁŠ JUREČKA1, RADOMÍRA HOLÍNKOVÁ1, ZUZANA BÁTKOVÁ1, SÁVA PEŠÁK2
1 Klinika nemocí očních a optometrie FN u sv. Anny a LF MU, Brno Ústav klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny a LF MU, Brno
2
SOUHRN Olopatadin hydrochlorid je nově registrované lokální antialergikum s duálním účinkem antihistaminika a inhibitoru degranulace žírných buněk určené k léčbě očních projevů a symptomů sezónní alergické konjunktivitidy. Ve studii byl preparát podáván pacientům dispenzarizovaným pro polinózu s akutními příznaky sezónní alergické konjunktivitidy a za 7 dní po zahájení léčby byl hodnocen jeho vliv na potlačení svědění, slzení očí, otoku víček, hyperémie a otoku spojivky. Ve studovaném souboru olopatadin efektivně potlačil sledované příznaky sezónní alergické konjunktivitidy a jeho zavedení do klinické praxe lze hodnotit jako jednoznačně přínosné. Klíčová slova: olopatadin, sezónní alergická konjunktivitida, antihistaminikum, stabilizátor žírných buněk
SUMMARY Olopatadine solution is a novel topical ocular drug that exerts its action through both antihistaminic activity and an inibitory effect on the release of inflammatory mediators from the mast cells. The drug is indicated for treatment of ocular signs and symptoms of seasonal allergic conjunctivitis. Subjects with a history of allergy showing acute allergic conjunctivitis signs and symptoms were enrolled into the study. The patients were treated with olopatadine and treatment effect on itching, lacrimation, conjunctival hyperemia and edema as well as palpebral edema was evaluated after 7 days. Olopatadine effectively controlled allergic conjunctivitis symptoms and signs and its use in everyday practice represents a definite clinical benefit. Key words: olopatadine, seasonal allergic conjunctivitis, antihistamines, mast cell stabilizer
Úvod Dvacet až třicet procent světové populace trpí nějakým typem alergie. U poloviny z nich se mohou kdykoliv v průběhu onemocnění projevit oční alergické příznaky (4). Oční alergie postihují nejčastěji spojivku a lze je klasifikovat do několika klinických jednotek. Alergická konjunktivitida představuje nejčastější alergické zánětlivé onemocnění oka. Jedná se o akutní, recidivující nebo perzistující zánětlivé onemocnění vyvolané expozicí specifickému alergenu. Rozeznáváme u ní dvě podskupiny: akutní sezónní alergickou konjunktivitidu (SAC) a chronickou celoroční alergickou konjunktivitidu (PAC). Akutní
Alergie 2/2008
alergická konjunktivitida představuje až 66 % všech typů očních alergií. Prevalence sezónní a celoroční alergické rhinitidy kolísá v různých populačních studiích od 5 do 22 % s jasnou vzestupnou tendencí výskytu onemocnění v posledních letech (5). Atopická keratokonjunktivitida (AKC) představuje závažné, bilaterální, chronické, zánětlivé onemocnění spojivky a rohovky, které se typicky vyskytuje u nemocných s atopickou dermatitidou. AKC postihuje méně než 1 % nemocných s oční alergií, převážně mladých dospělých. U pacientů trpících atopickou dermatitidou dochází k rozvoji AKC ve 25–40 % případů (4). Vernální keratokonjunktivitida (VKC) je oboustranný, recidivující či chronický zánět spojivky, který se vyskytuje
141
farmakoterapie, imunoterapie nejčastěji v oblastech s teplým klimatem (Středomoří), postihuje 2–4krát častěji muže v prvním a druhém decenniu (4, 12). Mezi oční alergie je také často řazena gigantopapilární konjunktivitida (GPC), vyskytující se nejčastěji u nositelů kontaktních čoček jako následek chronického dráždění a alergické reakce tarzální spojivky na materiál a proteinová depozita na čočkách. Rovněž lékové konjunktivitidy mohou mít vedle toxické etiologie také imunologický podklad (I. nebo IV. typ hypersenzitivity). V loňském roce bylo na náš trh uvedeno nové lokální antialergikum s duálním účinkem antihistaminika a inhibitoru degranulace žírných buněk – olopatadin hydrochlorid. Cílem studie bylo ověřit účinnost tohoto nového přípravku v léčbě akutní sezónní alergické konjunktivitidy u pacientů v podmínkách standardního ambulantního provozu.
příznaku (SI – severity index). Stupeň 0 = nepřítomnost příznaku, stupeň 1 = mírně vyjádřený příznak (hyperémie spojivky je srovnávána se standardní fotografií; edém patrný v jednom segmentu bulbární spojivky; otok horního či dolního víčka bez změny interpalpebrální štěrbiny), stupeň 2 = středně vyjádřený příznak (středně intenzivní překrvení spojivky dle standardní fotografie; difuzní edém celé bulbární spojivky; otok horního a/nebo dolního víčka se zúžením interpalpebrální štěrbiny), stupeň 3 = silně vyjádřený příznak (silná hyperémie spojivky; edém s protruzí spojivky vně víčkové štěrbiny; otok obou víček s takřka či zcela uzavřenou interpalpebrální štěrbinou). Po provedení základního vyšetření byl nemocným nasazen preparát Opatanol® (olopatadin hydrochlorid oční kapky, Alcon Pharmaceuticals) v dávce jedna kapka dvakrát denně (po osmi hodinách) do spojivkového vaku obou očí. Kontrolní vyšetření subjektivních potíží i objektivních příznaků bylo dle výše uvedené metodiky provedeno za 7 dní. Ve stejnou dobu byla rovněž zhodnocena individuální spokojenost s preparátem. Pacient volil jednu z možností: velmi spokojen – spokojen – nespokojen.
Metodika V období od března do října 2007 byli do studie zařazeni atopici s příznaky akutní sezónní alergické konjunktivitidy, kteří byli dispenzarizování v alergologické ambulanci Ústavu klinické imunologie a alergologie FN u sv. Anny a LF MU v Brně pro příznaky polinózy. Atopie byla verifikována kožními prick testy a/nebo přítomností specifických IgE protilátek v séru. Studovaný soubor tvořilo 24 pacientů (6 mužů a 18 žen) ve věku 23–63 let (medián 31 let). Klasifikace symptomů a klinických příznaků byla před nasazením léčby provedena dle doporučení International Ocular Inflammation Society. Subjektivní potíže, svědění a slzení, byly hodnoceny pomocí vizuální analogové škály (VAS) od 0 (zcela bez potíží – svědění, slzení) do 10 (nesnesitelné a permanentní potíže – svědění, silné a trvalé slzení). Pacient si vždy sám určil intenzitu svých subjektivních potíží. U klinických příznaků jako hyperémie, otoku (chemózy) spojivky a otoku víček byl při vyšetření na štěrbinové lampě stanoven index závažnosti
Výsledky Intenzitu svědění a slzení před léčbou a týden po zahájení lokální terapie olopatadinem znázorňují u jednotlivých pacientů grafy 1 a 3. Průměrná hodnota intenzity svědění poklesla v celém souboru po týdnu podávání olopatadinu z 6,5 ± 2,18 [SD] na 1,25 ± 1,2 [SD] (graf 2), u slzení pak z 3,125 ± 2,0 [SD] na 0,21 ± 0,4 [SD] (graf 4). Hyperémie spojivky ustoupila po týdnu podávání léčiva až u 75 % pacientů. Rovněž otok spojivky a víček odezněl u většiny postižených (91,7 %, 87,5 %) (tabulka 1). Velmi spokojeno s preparátem bylo 14 (58 %), spokojeno 6 (25 %) pacientů, což činí dohromady 83 % alergiků zařazených do studie. Tito nemocní oceňovali zejména účinnost potlačení příznaků a příznivé dávkovací sché-
SvČdČní 10
10 9
9
9
8
8
Intenzita svČdČní
7
10
7
7
8
8
8
7
7
6
6 5
5
7
6
5
5 PĜed léþbou
4
4
3
8
3
3
3
4
Po léþbČ
4
3
3
3
2
2 1
1
1
0
0
0 1
2
3
4
5
6
7
0 8
9
0
0
10
11
1
1
12
13
2
1
1
16
17
0 14
15
0 18
2
2
1
1
22
23
0 19
20
21
24
Pacient
Graf 1: Intenzita svědění u jednotlivých pacientů před a 7 dní po léčbě olopatadinem
142
Alergie 2/2008
farmakoterapie, imunoterapie ma pouze dvakrát denně. Jedna pacientka uvedla, že byla spíše pokojena. Své hodnocení komentovala skutečností, že po aplikaci kapek došlo pouze ke zmírnění svědění, a to i při kontrole po měsíci užívání. Tři pacienti (13 %) byli s preparátem nespokojeni. U jednoho z nich přetrvával otok víček, hyperémie spojivky a pocit pálení očí
i při kontrole za 14 dní od zahájení aplikace kapek. Další dva ze skupiny nespokojených uváděli jako důvod svého hodnocení částečný efekt terapie – pouhé zmírnění potíží (svědění a hyperémie spojivky). Nežádoucí účinky spojené s léčbou Olopatadinem nebyly v průběhu studie zaznamenány.
SvČdČní 10
9
8
Intenz ita svČdČní
7
6
5
4
6,5 3
2
1
1,25 0 PĜed léþbou
Po léþbČ
Graf 2: Průměrná hodnota intenzity svědění ve studovaném souboru před a 7 dní po léčbě olopatadinem
Slzení 10 9 8 7
Intenzita slzení
7
7 6
6
6 5
5 4
4 3
4
3
3 2
2
2
2
0 1
0
0
2
3
0 4
2 1
0 5
Po léþbČ
0 6
7
3
2
1 0 8
0
00
10
11
0 9
1
2
1 0
12
13
PĜed léþbou
4
3
2
1 0
5
14
00
0
0
0
15
16
17
18
1
1
19
20
0
0
00
0
21
22
23
24
Pacient
Graf 3: Intenzita slzení u jednotlivých pacientů před a 7 dní po léčbě olopatadinem
Tab. 1: Klinické příznaky Hyperémie spojivky Stádium
Před léčbou
Otok spojivky Po léčbě
Stádium
Před léčbou
Otok víček Po léčbě
Stádium
Před léčbou
Po léčbě
3
0
0
3
0
0
3
0
0
2
33,3 % (8)
8,3 % (2)
2
8,3 % (2)
0
2
4,2 % (1)
0
1
54,2 % (13)
16,7 % (4)
1
29,2 % (7)
8,3 % (2)
1
33,3 % (8)
12,5 % (3)
0
12,5 % (3)
75,0 % (18)
0
62,5 % (15)
91,7 % (22)
0
62,5 % (15)
87,5 % (21)
Čísla v závorkách udávají absolutní počty pacientů
Alergie 2/2008
143
farmakoterapie, imunoterapie Slzení 10
9
8
Intenzita slzení
7
6
5
4
3
2
3,125 1
0,21 0 PĜed léþbou
Po léþbČ
Graf 4: Průměrná hodnota intenzity slzení ve studovaném souboru před a 7 dní po léčbě olopatadinem
Diskuze Strategie léčby akutní alergické konjunktivitidy, sezónní či celoroční, zahrnuje vedle snahy vyhnout se vyvolávajícímu alergenu rovněž nespecifické postupy, jakými jsou aplikace umělých slz a zvýšená hygiena víček s cílem odplavení alergenu a zánětlivých mediátorů z očního povrchu. Rovněž chladivé obklady očí působící dekongesci. Specifická terapie pak spadá do jedné ze skupin: – modulace odpovědi mastocytů a dalších zánětlivých buněčných elementů; – farmakologické ovlivnění chemických mediátorů; – specifická alergenová imunoterapie, která se uplatňuje zejména, pokud je konjunktivitida pouze součástí systémové manifestace alergického onemocnění. V terapii sezónní alergické konjunktivitidy se pak nejčastěji lokálně aplikují farmaka ze skupiny stabilizátorů žírných buněk a antihistaminika. Lze rovněž zvážit lokální podání nesteroidních antiflogistik a v těžkých případech eventuálně kortikosteroidy. S výhodou můžeme nasadit léčivo s duálním či vícečetným účinkem. Do této skupiny léčiv se řadí nově registrovaný a námi testovaný přípravek 0,1% olopatadin hydrochlorid. Olopatadin působí jako inhibitor degranulace mastocytů a ve studii s lidskými spojivkovými žírnými buňkami in vitro byl jeho účinek na stabilizaci buněčné membrány lepší než efekt cromoglykátu a nedocromilu (13). Inhibuje rovněž uvolňování histaminu, tryptázy či prostaglandinu D2 z žírných buněk a sekreci cytokinů (IL-6, IL-8, GMCSF) z epiteliálních buněk spojivky (7, 13). Olopatadin je také účinné antihistaminikum. Jeho selektivita vůči H1 receptoru je 1059krát větší než vůči H2 a 4177krát větší než vůči H3 receptorům. H1 selektivita je u Olopatadinu lepší než u jiných antihistaminik, jako je ketotifen, levocabastin, antazolin a feniramin (1). Aguilar srovnával ve své studii klinickou účinnost lokálně podávaného olopatadinu a ketotifenu v kap-
144
kách (antialergika s duálním účinkem) v léčbě sezónní alergické konjunktivitidy. Po 7 dnech terapie byl pozorován pozitivní terapeutický efekt u 80–87,5 % pacientů léčených olopatadinem (potlačení svědění, hyperémie spojivky, slzení a hlenovité sekrece spojivky). Ve skupině nemocných léčených ketotifenem byl za 7 dní pozitivní terapeutický efekt u 60–75 % pacientů. Ve skupině s olopatadinem nebyl rovněž zaznamenán žádný případ lokální nesnášenlivosti léčiva, zatímco po aplikaci ketotifenu docházelo k mírnému řezání u 23 % pacientů (2). K obdobným výsledkům při testování ketotifenu dospěli u nás Haicl a Černá. Subjektivní potíže (svědění, pálení, slzení, mukózní sekrece) vymizely po lokální aplikaci ketotifenu v rozmezí 60–80 %, ke zmírnění objektivních příznaků (hyperémie spojivek, papilární tarzální hypertrofie) došlo po 10 dnech terapie u 60–72 % nemocných. V 16 % případů udávali pacienti po nakapání ketotifenu pálení očí (10). Ve dvojitě slepé, multicentrické, randomizované studii Artalové hodnotili pacienti komfort po podání olopatadinu do spojivkového vaku jednoho oka a ketotifenu do spojivkového vaku druhého oka. Všichni účastníci studie (100 %) uváděli aplikaci olopatadinu jako komfortnější než podání ketotifenu, po kterém bylo zaznamenáno mírné až středně silné pálení u 98 % pacientů (n = 35). V souvislosti s olopatadinem nebyl zaznamenán žádný diskomfort (3). Rovněž v naší studii jsme se ve shodě s Aguilarem i Artalovou nesetkali s nesnášenlivostí olopatadinu. Deschenes a kol. srovnávali v randomizované, dvojitě slepé, průřezové studii účinnost a bezpečnost olopatadinu s lokálně podávaným nesteroidním antiflogistikem ketorolac po expozici spojivky alergenu. Olopatadin statisticky signifikantně redukoval ve srovnání s placebem jak svědění, tak i spojivkovou hyperémii. Ketorolac ve srovnání s placebem netlumil signifikantně svědění a dokonce byla po jeho podání zaznamenána tendence
Alergie 2/2008
farmakoterapie, imunoterapie k zesílení hyperémie spojivky. Olopatadin signifikantně účinněji tlumil svědění i hyperémii spojivky než ketorolac. Subjektivní spokojenost s preparátem těsně po nakapání léčiva byla signifikantně vyšší u olopatadinu než u ketorolacu (9). Vliv olopatadinu na uvolnění mediátorů žírných buněk po expozici spojivky alergenu u pacientů se sezónní alergickou konjunktivitidou studovali Leonardi a kol. Podání olopatadinu po předchozí expozici spojivky alergenu vedlo ve srovnání s placebem k signifikantnímu snížení hladiny histaminu v slzách. Obdobně vedla terapie olopatadinem k signifikantnímu snížení exprese intercelulární adhezivní molekuly 1 (ICAM-1) za 30 minut a 5 hodin po expozici antigenu a snížení počtu eosinofilů, neutrofilů, lymfocytů a celkového počtu buněk za 5 hodin po expozici alergenu ve srovnání s placebem (11). Brodsky testoval účinnost olopatadinu ve skupině pacientů s alergickou konjunktivitidou vyvolanou nošením kontaktních čoček. Za 28 dní po nasazení preparátu došlo k potlačení příznaků svědění/pálení, slzení, hyperémie a papilární reakce tarzální spojivky na úroveň mírná/bez příznaků v 85 % (svědění/pálení), 90 % (slzení), 81 % (hyperémie spojivky) a 62 % (papilární reakce spojivky) případů. V průběhu terapie nebyla přerušena aplikace kontaktních čoček. Týž autor testoval účinnost léčiva ve skupině nemocných s dalšími typy alergických chorob, jako jsou sezónní alergická konjunktivitida, vernální konjunktivitida a atopická keratokonjunktivitida. Za 28 dní terapie olopatadinem došlo k vymizení/výraznému potlačení výše uvedených příznaků v 60 % (svědění/pálení), 76 % (slzení), 96 % (hyperémie spojivky) a 90 % (papilární reakce spojivky) případů (6). Ve vztahu ke kontaktním čočkám prokázali Dassanayake a kol., že v případě aplikace olopatadinu při nasazených kontaktních čočkách lze očekávat absorpci až 25 % dostupného léčiva kontaktní čočkou a jeho postupné vymývání z kontaktní čočky v průběhu 4 hodin (8). U nositelů kontaktních čoček je doporučeno nasadit kontaktní čočky 10–15 minut po nakapání olopatadinu. V průběhu nasazených kontaktních čoček se nedoporučuje olopatadin do spojivkového vaku kapat. Vzhledem k dávkování léčiva dvakrát denně v 8hodinových intervalech, rychlému nástupu a dlouhému trvání účinku dochází k minimálnímu narušení denních aktivit alergiků a lepší spolupráci pacientů na léčbě i z řad nositelů kontaktních čoček. Ve studiích byl rovněž prokázán nízký potenciál vedlejších účinků léčiva.
Závěr Olopatadin je účinné antialergikum s duálním mechanismem účinku stabilizátoru žírných buněk a antihistaminika. Efektivně potlačil příznaky sezónní alergické konjunktivitidy, a to při dávkování pouze dvakrát denně. Jeho účinnost byla prokázána rovněž v terapii dalších alergických onemocnění oka, jako jsou alergická konjunktivitida vyvolaná aplikací kontaktních čoček, vernální či atopická keratokonjunktivitida. Zavedení olopatadinu do klinické praxe lze hodnotit jako jednoznačný přínos v léčbě výše uvedených stavů.
Alergie 2/2008
LITERATURA 1. Abelson MB, Schaefer K., Wun P. Antihistamines and Antihistamine/Vasoconstrictor combinations. In: Abelson MB (Ed.) Allergic Diseases of the eye. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001; 206–214. 2. Aguilar AJ. Comparative study of clinical efficacy and tolerance in seasonal allergic conjunctivitis management with 0.1% olopatadine hydrochloride versus 0.05% ketotifen fumarate. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2000; 78: 52–55. 3. Artal MN, Luna JD, Discepola M. A forced choice comfort study of olopatadine hydrochloride 0.1% versus ketotifen fumarate 0.05%. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2000; 78: 64–65. 4. BenEzra D. Blepharitis and conjunctivitis, guidelines for diagnosis and treatment, Barcelona, Editorial Glosa, 2006; 245. 5. Bonini S, Lambiase A, Bonini S. Genetic and environmental factors in ocular allergy. In: Abelson MB (Ed.) Allergic Diseases of the eye. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001; 1–12. 6. Brodsky M.: Allergic conjunctivitis and contact lenses: experience with olopatadine hydrochloride 0.1% therapy. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2000; 78: 56–59. 7. Collum LMT, Kilmartin DJ. Acute allergic Conjunctivitis. In: Abelson MB (Ed.) Allergic Diseases of the eye. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 2001; 112–136. 8. Dassanayake NL, Carey TC, Owen GR. A laboratory model to determine the uptake and release of olopatadine by soft contact lenses. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2000; 78: 16–17. 9. Deschenes J, Discepola M, Abelson M. Comparative evaluation of olopatadine ophthalmic solution (0.1%) versus ketorolac ophthalmic solution (0.5%) using the provocative antigen challenge model. Acta Ophthalmol. Scand Suppl. 1999; 77: 47–52. 10. Haicl R, Černá H. Zaditen oční kapky v léčbě sezonních alergických konjunktivitid. Čes. a slov. Oftal., 60, 2004; 5: 362–367. 11. Leonardi A., Abelson MB.: Double-masked, randomized, placebo-controlled clinical study of the mast cell-stabilizing effects of treatment with olopatadine in the conjunctival allergen challenge model in humans. Clin Ther. 2003; 25: 2539–2552. 12. Vlková E, Horáčková M. Alergické konjunktivitidy. In: Kuchynka P. (Ed.) Oční lékařství. Praha, Grada Publishing, 2007; 191–193. 13. Yanni JM, Sharif NA, Gamache DA, Miller ST, Weimer LK, Spellman JM. A current appreciation of sites for pharmacological intervention in allergic conjunctivitis: Effects of new topical ocular drugs. Acta Ophthalmol. Scand. Suppl. 1999; 77: 33–37.
MUDr. Tomáš Jurečka, Ph.D. Klinika nemocí očních a optometrie, FN u sv. Anny Pekařská 53 656 91 Brno e-mail:
[email protected]
145
