kleine gestalte
OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % * 10% * 6% * 5% * 1-2% * 1% * 1%
familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit chronische ziekten syndromen chromosomale afwijkingen GH deficientie/ receptor insensitiviteit skeletdysplasies rest : (deprivatie, psycholog.)
OORZAKEN VAN KLEINE GESTALTE * 75 % * 10% * 6% * 5% * 1-2% * 1% * 1%
familiale kleine gestalte constitutionele trage groei & late puberteit chronische ziekten syndromen chromosomale afwijkingen GH deficientie/ receptor insensitiviteit skeletdysplasies rest : (deprivatie, psycholog.)
London Dysmorphology database
1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen Meestal : * majeure aangeboren afwijkingen * en/of dysmorfie * en/of mentale handicap = evident : kleine gestalte is niet de primaire reden tot doorverwijzing !
London Dysmorphology database
597 normale intelligentie
niet steeds mentale retardatie
1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs
A. “milde” syndromen B. skeletdysplasies
“syndromen” * kleine gestalte + soms ENKEL mineure kenmerken
TURNER SYNDROOM (45,X) Studie 532 patiënten
Mentale handicap Hartafwijking Nierafwijking Kleine gestalte Mineure kenmerken -Oedeem -Hoog verhemelte -Cubitus valgus
11% 53% 39% hoog
brede hals & lage haargrens brede thorax ver uiteenstaande tepels ptose veel nevi cubitus valgus
Leeftijd van diagnose van Turner syndroom. 1972-1988 n = 100 gemiddeld 11.2 jaar
1991-2002 N = 242 (R/ GH) gemiddelde leeftijd 6.6 j
G. Massa et al. 1991
G. Massa et al. 2003
Verklaring voor late diagnose ? Verschillende vormen van Turner syndroom a.
50% : 45,X
b.
20 % : mosaicisme
c.
20% : X en structureel afwijkende X
d.
10% : XX en mosaicisme voor (c)
meestal milder
(a) (c,d) (b)
“klassiek”
N
(a) (b,c,d)
Leeftijd diagnose
Indicatie voor karyotypering?
=> Groei als ingangspoort voor vroegere diagnose ?
95
normaal
50 5
Turner bij eerste/tweede onderzoek > 25% normale gestalte
pas vanaf adolescentie : +/- allemaal -2.5SD
Groeisnelheid bij Turner & controles
Even et al. J Pediatrics 2000
Besluit : Turner syndroom Vroege diagnostiek blijft uitdaging ! • Te kleine gestalte : soms pas laattijdig • Groeisnelheid : herhaaldelijk meten • Mineure tekens : vaak subtiel
wat gebeurt er ? (wat zou er moeten gebeuren ?)
Bij verwijzing : altijd karyotype ? 8% meisjes : JA
2 % - 0.3%
jongens : NEEN
972 patienten verwezen omwille van kleine gestalte meisjes 719 jongens 253 Moreno-Garcia 2005
Welk genetisch onderzoek ? 1. Gewoon karyotype * witte bloedcellen 2. Mosaicisme opsporen : * karyotype op fibroblasten (huidbiopsie !) * directe FISH voor X & Y - op witte bloedcellen - op wang-slijmvlies - op fibroblasten
Noonan syndroom
• hartafwijking (pulmonaal stenose) • kleine gestalte • cryptorchidie • soms milde leerproblemen • dysmorfie
Groei & Noonan
Altijd genetisch onderzoek voor Noonan syndroom ? • DNA onderzoek • mutaties in 4 verschillende genen mogelijk • +/ 30% : nog géén mutatie aantoonbaar …
Aarskog syndroom kleine gestalte ADHD normaal begaafd bijzondere fysionomie
Klein (rond de p3) Puberteit normaal Finale gestalte meestal normaal
DNA ONDERZOEK ? * Mutaties in het FGD1-gen op het X-chromosoom * Routinegewijs niet beschikbaar … * Groot percentage géén mutatie gevonden …
Velo-cardio-faciaal syndroom
• Cardiopathie (50%) • Velopharyngeale insufficientie (100%) • Leer- en gedragsproblemen (100%) • Kleine gestalte 1/4000
GEWICHT 35 30 25 0-4 jr
20
5-10j 15
11-16j
10 5 0 < p3
p3
p10
p25
p50
p75
p90
Adolescentie : obesitas dreigt !
p97
>p97
LENGTE 35 30 25 0-4 jr
20
5-10j
15
11-16j
10 5 0 < p3
p3
p10
p25
p50
p75
Frequenter kleine gestalte
p90
p97
>p97
Diagnose ? +/- 100% del22q11
normal del22q11.2
lage drempel om VCFS UIT TE SLUITEN - frequenter dan fragiel-x
1. Genetische syndromen / chromosomale afwijkingen 2. Te kleine maar gezonde kinderen in het normale onderwijs
A. “milde” syndromen B. skeletdysplasies
GROEI = veranderende lichaamsverhoudingen
1.Benen : x 4 in lengte 30% 50%
2. Wervelzuil in mindere mate groeit iets langer
SPAN
Lower segment/ Upper segment
10 jaar <
Span = lengte Lower = upper segment
>
rhizo meso acro
3. Te kleine kinderen - geen medische problemen toch een milde skeletdysplasie
• Hypochondroplasie • Leri-Weill dyschondrosteosis : shox mutatie
Vaak familiaal !
hypochondroplasie 1. Dysproportie : lange pijpbeenderen te kort * normale romp, korte ledematen * kleiner lower segment 2. absolutie (of relatieve) macrocefalie :
Gestalte : gemiddeld -2.7 SD (+/- 0.7) Finale lengte :
jongens : 145-165 cm meisjes : 133-151 cm
Bevestiging diagnose : 1. Karakteristiek afwijkingen op radiografies (heupen, wervelzuil) 2. DNA onderzoek : FGFR3 gene * niet 100%
Leri-Weill dyschondrosteosis “Madelung” misvorming van de pols
Spontane groei meisjes met Leri-Weill
• kleine gestalte • korte (voor) armen • Madelung (vaak pas laat !)
Binder 2004
Oorzaak : Deletie /mutatie in het SHOX –gen
Paren van X en Y-chromosoom tijdens de meiose : met de pseudo-autosomale regio’s.
PAR = pseudo-autosomale regio op het Y- en X-chromosoom
Y SHOX: short stature homeobox - gen * gelegen in de PAR * mutatie --> kleine gestalte
X
Gestalte en aantal SHOX-genen
Mutatie in SHOX
Y
Y
X MAN
1 X-chr.
X
X
X
X X
VROUW
X Turner
Kleine gestalte
Kleine gestalte
3 genen
Y
X
X X X
Turner
47,XXX
Kleine gestalte
X X Klinefelter
GROTERE GESTALTE
Y
47,XYY
Y
Te klein 1. MCA-MR = evident 2. “normale kinderen”
* syndromen * skeletdysplasies
3. Valkuilen * familiale kleine gestalte * prenatale groeirestrictie als oorzaak * asymmetrie : Silver-Russel syndroom * syndroom + endocrinologische problematiek
Interactie tussen vele genetische en omgevingsinvloeden
kleine gestalte : * meestal multifactorieel & dus familiaal * soms enkelvoudige erfelijke factor (kan familiaal !)
Normale variatie • 2-lingsstudies : heritabiliteit van 90% • Welke genen ? HMGA2 : C-allel versus T-allel TT -
CT + 0.4 cm
CC + 0.8 cm
verklaart slechts 0.3% van de variantie !
Transgenerationele effecten?
grootvader
Voeding tijdens prepubertaire trage groeifase
vader
zoon
Risico op – diabetes - cardiovasc. ziekten
Epigenetische veranderingen
Transgenerationele “erfelijke” effecten omgeving ⇒epigenetische veranderingen in
gameten
⇒Wijzigingen in gen expressie bij
(klein)kinderen
“Kleine gestalte door IUGR” * Is een uitsluitingsdiagnose ! meeste syndromen met kleine gestalte : = al klein bij de geboorte * Is géén synoniem van Silver-Russel syndroom !
Silver-Russel syndroom •Pre- en postnatale groeiretardatie • relatief normaal hoofdomtrek •Triangulair gezichtje •Clinodactylie V •lichaamsasymmetrie
Diagnose : Imprinting mutaties : 1. Uniparentele maternele disomie chromosoom 7 = paterneel chr. = materneel chr.
normaal
m p
Silver-Russel (10%)
m m
Diagnose : Imprinting mutaties : 2. Chromosoom 11p : IGF2 = groeifactor normaal
-
+
enkel actief op paternele chromosoom
-
niet actief op beide chromosomen
m p
Silver-Russel (30%)
-
m p
Kind met syndroom van Down en • méér problemen in de klas : • groei vertraagt • obstipatie • gewichtstoename
prospectief onderzoek schildklierfunctie 85 personen Down syndroom Karlsson Arch Dis Childh 1998
