Onderzoeksprojecten (1 - 500 van 989) Zoekfilter: Classificaties: Genetica, cytogenetica
ZW09-03 InfraMouse. KU Leuven Abstract: InfraMouse brings together groups with expertise in experimental mouse genetics form KULeuven and VIB that will establish shared research facilities in appropriate infrastructure in new buildings, and use sets of integrated new equipment. Organisaties: • Departement Menselijke Erfelijkheid
Onderzoekers: • An Clementine Zwijsen • Bart De Strooper • Jan Tack • Peter Carmeliet • Kristian Meurrens
Zebravis als een Model voor Glycosylatiedefecten. Vissen achter de Rol van TMEM165 KU Leuven Abstract: Aangeboren glycosylatiedefecten (CDG) vertegenwoordigen een heterogene groep van erfelijke ziekten gekenmerkt door foutieve N- en O-glycosylering, en lipidenglycosylering. Defecten in eiwit N-glycosylering, die variëren in ernst en systemische presentatie, worden traditioneel verdeeld in twee groepen. De grootste groep, type I CDG (CDG-I), is het gevolg vandefecten in enzymen die betrokken zijn in de biosynthese van de lipide-gekoppelde oligosaccharide precursor Glc3Man9GlcNAc2-PP-dolichol (G3M9Gn2-PP-Dol) of in de overdracht naar de pas gevormde eiwitketen in het endoplasmatisch reticulum (ER). De tweede groep, type II CDG (CDG - II), ontstaat uit een verstoring van het knippen en plakken van suikers aan de N-glycaanketen in het ER/intermediair compartiment of in de cis-/trans-Golgi cisternen. Bovendien, en in tegenstelling tot CDGI, blijken deze defecten niet enkel geassocieerd te zijn met glycosylatie-enzymen maar ook met defecten in ER-Golgi of intra-Golgi transport. Als gevolg va Organisaties: • Departement Menselijke Erfelijkheid
Onderzoekers: • Gert Matthijs • Riet Bammens
Yeast Systems Biology and Genetics KU Leuven Abstract: Geen Nederlandstalig Abstract Organisaties: • Centr. Microbiële en Plantengenetica
Onderzoekers: • Kevin Verstrepen • Abbas Jariani
Wordkstation for high speed and resolution imaging of living animals byconfocal multiphoton laser scanning microscopy. KU Leuven Abstract: Intravitale microscopie met behulp van multifoton laserscanning is een nieuw en opwindend veld binnen de biologische beeldvorming. Dankzij de mogelijkheid om levende weefsels te doordringen, laat deze techniek toe om biologische processen te bestuderen in de complexe omgeving die levende wezens vormen, een actuele uitdaging voor vele biologische studies. Een voorbeeld is de studie van het vasculair system, de onderzoeksfocus van VRC en CMVB: door de afhankelijkheid van meerdere factoren (bloedstroom, oxygenatie, rol van meerdere celtypes van het immuunsysteem en omgevende weefsels), moet de functie van de bloedvaten bestudeerd worden in fysiologische omstandigheden die slechts deels reproduceerbaar zijn in in vitro of ex vivo modellen. Recente vooruitgang in optica en laserwetenschappen opent de mogelijkheid om beeldvorming via multifoton laserscanning microscopie toe te passen met ongekende resolutie en gevoeligheid. De creatie van dit beeldvormingswerkstation zal toelaten om hoge-res Organisaties: • Labo voor Vasculaire Patroonontwikkeling
Onderzoekers: • Henri Lijnen • Ludo Van Den Bosch • Wim Robberecht • Peter Carmeliet • Massimiliano Mazzone • Holger Gerhardt
Wnt signaaltransductie en aggressie in Drosophila melanogaster van neurogenetica tot kandidaat-drugtargets. KU Leuven Abstract: Buitensporig agressief gedrag vormt een groeiend sociaal en medisch probleem en is frequent geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Agressie wordt beïnvloed door zowel genetische- als omgevingsfactoren. Recente studies toonden aan dat agressie op een kwantitatieve manier beïnvloed wordt door tientallen epistatisch interagerende genen. Vaak gaat het om pleiotrope genen waarvan de eigenlijke functie veelal ongekend is.Om inzicht te verwerven in de rol van pleiotrope genen in agressie maken we gebruik van Drosophila melanogaster, een genetisch modelsysteem dattoegangelijk is voor genetische manipulatie en kwantificering van agressie. Het hier voorgestelde project heeft als doelstelling om de onderdelen van het zenuwstelsel die tussenkomen bij agressie in kaart te brengenen de rol van individuele genen daarin te bestuderen. De specifieke doelstellingen beogen (i) de rol van de Wnt signaaltransductieweg in agressie en afwijkende agressie in kaart te brengen, (ii) het spatiotempor Organisaties: • Departement Menselijke Erfelijkheid
Onderzoekers: • Patrick Callaerts • Rudi D'Hooge • Marijke Versteven
Werkingskrediet FWO aspirantschap Pattyn Filip (Identificatie en functionele analyse van kandidaat MYCN transcriptionele doelwitgenen en moleculaire afbakening van het 11q13 amplicon in neuroblastoom) Universiteit Gent Abstract: Neuroblastoom is de meest voorkomende extracraniale vaste tumor bij kinderen. Ondanks multimodale behandeling blijft de prognose voor de meeste patiënten zeer ongunstig. Een subgroep van agressieve neuroblastoomtumoren wordt gekenmerkt door amplificatie van de MYCN transcriptiefactor. De identificatie van nieuwe MYCN-doelwitgenen kan resulteren in betere behandelingsstrategieën. Organisaties: • Vakgroep Pediatrie en genetica
Onderzoekers: • Franki Speleman
VUB Onderzoekscontingent Sabbatical Leave 2014 (Call 2013). Toekenning aan Prof. dr. Karen Sermon: Human pluripotent stem cells as models for disease. Vrije Universiteit Brussel Abstract: Humane pluripotente stamcellen (hPSC) zoals humane embryonale stamcellen (hESC) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) worden meer en meer gebruikt in het modelleren van genetische ziekten omdat ze kunnen bekomen worden van patiënten en omdat ze kunnen gedifferentieerd worden in elk weefseltype van het menselijk lichaam. Men bekomt ofwel hESC na preimplantatie genetische diagnose, of iPSC van bv een huidbiopt van een patiënt. Deze hPSC kunnen in vitro worden gedifferentieerd naar om het even welk weefsel aangetast door de ziekte. Wij willen een platform ontwikkelen voor ziektemodellering voor monogene aandoeningen. Door onze uitgebreide PGD activiteit en patiëntencontacten kunnen wij onze reeds grote collectie aan hPSC dragers van een monogene ziekte uitbreiden. Bovendien willen we bestaande protocols voor differentiatie van HPSC implementeren en verbeteren. Wij zullen starten met myotone dystrophie type 1, een ziekte waar we reeds lang op werken en waarvoor we een samenwerking hebben met Prof. C. Pearson, een erkend expert op dit gebied. We zullen onze hPSC differentiëren in neuronen en cardiomyocyten om de mutatie en het effect van de mutatie op deze cellen in vitro te kunnen bestuderen. Dit type modellering kan ook een platform zijn voor ontwikkeling van behandelingen, zonder dat hiervoor proefdieren moeten gebruikt worden. Organisaties: • Embryologie en Menselijke Genetica
Onderzoekers: • KAREN SERMON
Vlinders in gefragmenteerde bossen als modelorganismen voor de studie van de relatie tussen ontwikkelingsinstabiliteit en genetische variatie. Universiteit Antwerpen Abstract: Fluctuerende asymmetrie (FA) -kleine verschillen tussen de linker en rechter zijde van een bilateraal symmetrisch kenmerk die het resultaat zijn van 'developmental noise' en 'developmental stability' -is een potentieel interessante indicator van stress. Tal van studies hebben aangetoond dat zowel omgevings- (parasieten, abiotische tactoren) als genetische stress (inbreeding, breakup van co-adapted gene complexes) gepaard gaan met een taename in FA op zowel individueel als populatie niveau (Polak, 2003). FA wordt verondersteld een maat te zijn vaor ontwikkelingsinstabiliteit, waarbij deze laatste gekarakteriseerd wardt daor ontwikkelings ruis (waardaor een ontwikkelend kenmerk gaat afwijken van zijn ontwikkelingsschema) en antwikkelingsstabiliteit (die de gevolgen van ruis verkleint) (Van Dongen & Lens, 2002). Belangrijk is op te merken dat ontwikkelingsinstabiliteit niet direct meetbaar is en dat FA als surrogaat gebruikt wardt. De hypothese dat de toename in FA ten gevalge van stress reeds Qptreedt bij relatiet lage stress in vergelijking met de niveaus waarbij er zich een belangrijke reductie in fitness manitesteert, heeft ertoe geleid te veranderstellen dat FA a's zgn. 'early warning system' een belangrijk instrument kan vormen bij de identificatie van soorten en populaties die natuurbeschermende maatregelingen nodig hebben (Clarke, 1995). Het systematisch gebruik van FA als biomanitoring tool wordt echter bemoeilijkt door heterogeniteit in verbanden tussen FA en stress. Vooral het gebrek aan algemene richtlijnen die voorspellen wanneer -voor welke soarten(-groepen), vormen van stress en kenmerken -FA toeneemt met stress, maakt het algemeen gebruik onmogelijk. Het onderzoek voargeste'd in deze projectaanvraag beaogt onderzoek naar de bruikbaarheid van FA als bio-indicatar voor mogelijk negatieve gevolgen van inteelt bij twee relatiet nauw verwante dagvlindersoorten (P. aegeria en Cymothae teita). P. aegeria is een vrij algemene Europese dagvlinder en C. teita een bedreigde en endemische vlindersoort van de Taita Hills, Kenia. Beide soorten komen voor in boshabitaten die wereldwijd sterk onderhevig zijn aan versnippering en degradatie. P. aegeria zal intensiet bestudeerd worden onder zawellaba- als veldcondities. Dit luik van het anderzaek zal ons toelaten om een aantal tundamentele aspecten van de FA-heterozygositeits relatie te bestuderen (voor details zie verder). Hiervoar wordt (i) een kweek-experiment onder gecontroleerde condities opgestart waarbij inbreeding experimenteel gemanipuleerd zal worden, (ii) de FA-inteelt relatie onder natuurlijke omstandigheden bestudeerd, (iii) FA gemeten bij een ruime waaier van kenmerken met verschillend tunctianeel belang en (iv) genetische variatie geschat a.d.h.v. verschillende genetische merkers waarvan de selectieve neutraliteit varieert (microsatelliet vs. allozymes, waarbij deze laatste enkel bestudeerd kunnen warden door de vlinder te doden). Dit type van onderzoek kan uitgevaerd worden bij een soort zoals P. aegeria die vrij algemeen is en relatiet eenvoudig artificieel gekweekt en gemanipuleerd kan worden. Bij onderzoek op bedreigde argansimen, zoals C. teita, moet getracht warden om de impact van het onderzoek op het organisme te minimalizeren. Daarom zal het onderzaek op C. teita zich beperken tot het meten van FA a.d.h.v. digitale toto's en het schatten van genetische variatie m.b.v. microsatelliet merkers op basis van DNA uit kleine weetselstalen. Deze niet-invasieve methades zullen ap punt gesteld en gevalideerd worden bij P. aegeria. De tundamentele inzichten die voortvloeien uit het onderzoek ap P. aegeria om trend de cantroversie rand de relatie tussen FA en inbreeding, zullen verder gebruikt worden om patronen bij C. teita te evalueren en de bruikbaarheid van FA als monitoring tool in te schatten. Organisaties: • Evolutionaire ecologie (EVECO)
Onderzoekers: • Stefan Van Dongen
Visualisering van GABAa Receptor deficiënties bij patiënten met het fragiele-X-syndroom door middel van PET-scans. Universiteit Antwerpen Abstract: De laatste jaren zijn onze inzichten in de pathosfysiologie van het fragiele X syndroom enorm toegenomen. Echter, een gerichte behandeling is nog niet mogelijk. In eerdere studies toonden wij aan dat de hoeveelheid GABA(A) receptoren significant is verminderd bij in diermodellen van het fragiele X syndroom. De GABA(A) receptor is een uitermate geschikte target voor drug therapie. Echter, voor we drug trials kunnen initiëren op patiënten met het fragiele X syndroom, moeten we de bevindingen van diermodellen bevestigen op patiënten. Metingen van de GABA(A) receptor in patiënten kunnen op een non-invasieve manier door middel van project position emission tomography (PET) scan na toediening van gelabeld flumazenil. In dit project stellen wij voor om PET scans van een aantal patiënten te vergelijken met die van een aantal controles. Op deze manier willen wij onze hypothese versterken en drug trials op patiënten stimuleren. Organisaties: • Cognitieve Genetica (COGNET)
Onderzoekers: • Frank Kooy
Visualisering van de GABA (A) receptor deficiënties bij fragiele X patiënten met behulp van PET-scans. Universiteit Antwerpen Abstract: Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke mentale retardatie, met een incidentie van 1:2500. Ondanks het dat het causatieve FMR1 gen gekloneerd werd in 1991, is weinig bekend over de precieze functie van het FMR1 eiwit, FMRP en de rol daarvan in de pathophysiologie van het ziektebeeld. Er is geen gerichte behandeling van dit syndroom mogelijk. In de afgelopen periode hebben wij en anderen een afwijking aan het GABAerge systeem is in diermodellen van het fragiele X syndroom vastgesteld. Het GABAerge systeem is het voornaaste indicerende systeem in de hersenen en een verminderde functie hiervan is compatibel met de klinische symptomen waargenomen bij patiënten, inclusief hyperactiviteit, anxiety en epilepsie. Er zijn diverse drugs op de markt die aan de GABA(A) receptor binden. Dergelijke drugs zijn dus kandidaat-drugs voor behandeling van het fragiele X syndroom. Echter, voor we dergelijke trials kunnen initiëren, moeten de observaties in diermodellen gevalideerd worden op humane patiënten. Daar autopsie materiaal van patiënten niet voorhanden is, willen wij de hoeveelheid GABA(A) receptor in fragiele X patiënten meten met Positron Emission Tomografie (PET) met [11C]flumazenil. Wij zullen de hoeveelheid GABA(A) receptoren tussen fragiele X patiënten en controles vergelijken. Organisaties: • Cognitieve Genetica (COGNET)
Onderzoekers: • Frank Kooy
Virus host interplay at the early stages of infection. KU Leuven Abstract: Geen Nederlandstalig Abstract Organisaties: • Moleculaire Virologie en Gentherapie
Onderzoekers: • Zeger Debyser
VIND: Vlaamse Impulsfinanciering voor Netwerken voor Dementie-onderzoek. Universiteit Antwerpen Abstract: In het kader van het project wil men aan de hand van een multidimensionale aanpak nieuwe therapeutica voor ND aandoeningen (e.g. AD en FTLD) creëren. Het consortium wenst via de transformatie van basisonderzoek naar translationeel-gefocuste pijpleidingen en het genereren van nieuwe strategieën voor een verbeterde identificatie en zorg een translationele focus creëren. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven • Stuart Maudsley
VIB-Validatie en prognostische waarde van biomerkers voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth 1A (CMTA1). Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica
Onderzoekers: • Peter De Jonghe
VIB-Transcriptoom genetica van Alzheimer dementie. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Kristel Sleegers
VIB-Toepassing van 'next generation sequencing' om de genetische architectuur van erfelijke sensorische en autonome neuropathieën te ontrafelen. Universiteit Antwerpen Abstract: Erfelijke perifere neuropatieën zijn klinisch en genetisch heterogenen aandoeningen die bij 1 op 2500 personen voorkomen. Het gemeenschappelijke kenmerk is een progressieve lengte-afhankelijke axonal degeneratie in het perifere zenuwstelsel resulterend in gangmoeilijkheden en distaal gevoelsverlies. In het huidige project focussen we op een minder gekarakteriseerde subgroep namelijk de hereditaire sensorische en autonome neuropathieën (HSAN). Deze aandoeningen zijn zeer heterogeen en de meeste patiënten hebben de dag van vandaag geen moleculaire diagnose. In dit project zullen we exoomwijde sequencing technologie toepassen op een cohorte van 20 patiënten uit 10 families met HSAN met als doel een majeure doorbraak te maken in onze kennis van de genetische oorzaken van HSAN. Zodoende kunnen we de genetische diagnose bij patiënten verbeteren, nieuw licht werpen op de onderliggende ziektemechanismen om uiteindelijk doelwitten te vinden voor toekomstige therapeutische strategieën. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica
Onderzoekers: • Jonathan Baets
VIB-Systeembiologie van signaalpaden betreffende de veroudering van hersenen (AgedBrainSYSBIO). Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven • Kristel Sleegers
VIB-Serum progranuline is een nieuwe diagnostische test voor neurodegeneratie: gepersonaliseerde gezondheidszorg. Universiteit Antwerpen Abstract: In 2006 ontdekten we een nieuwe oorzaak voor frontaalkwabdementie. Mutaties in het gen progranuline bleken bij 1 op 10 patiënten de ziekte te verklaren, en ook een rol te spelen bij andere neurodegeneratieve hersenziekten. Deze oorzaak van neurodegeneratie verschilt in belangrijke mate van de andere gekende oorzaken van dementie, zoals de neerslag van het amyloïde eiwit in de hersenen. Maar op basis van de klachten en symptomen van de patiënten is geen onderscheid te maken. Toch is het belangrijk om de onderliggende oorzaak aan te kunnen tonen, met name vanaf het moment dat er een medicijn of behandeling beschikbaar is die deze specifieke oorzaak kan aanpakken. Daarom ontwikkelden we een ELISA die deze vorm van neurodegeneratie op eenvoudige wijze kan opsporen, door de hoeveelheid progranuline in het bloed te meten. Mensen met een nulmutatie in progranuline die dementie veroorzaakt hebben de helft minder progranuline dan anderen, en met deze test kunnen we dit met 100% betrouwbaarheid in het bloed aantonen. Het blijkt bovendien al aantoonbaar voor de eerste klachten zich openbaren, dus de ELISA is ook in staat te voorspellen wat de kans is op het krijgen van dementie door een tekort aan progranuline. In 2009 ontvingen we de Santkin Prijs van de Nationale Alzheimer Liga voor dit werk. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Kristel Sleegers
VIB-Rol van het RNA metabolisme in de ziekte Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in HSPB1. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds ABMM. UA levert aan ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Delphine Bouhy
VIB-Rol van de AMPA sub-eenheid GluR2 in de pathogenese van ALS. Universiteit Antwerpen Abstract: Er zijn resultaten die aantonen dat excitotoxiciteit een rol speelt in de pathogenese van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Excitotoxische dood van motorische neuronen wordt gemedieerd door de influx van Ca2+ via het AMPA-type van de glutamaat (Glu) receptor. De Ca2+ permeabiliteit van het AMPA receptor ionenkanaal wordt bepaald door de aanwezigheid van de GluR2 subeenheid: hoe meer GluR2 aanwezig is in het complex hoe lager de Ca2+ permeabiliteit is. Men kan dan ook verwachten dat hoe beter we de regulatie van de expressie van GluR2 begrijpen, hoe meer we weten van de pathogenese van ALS, en in het bijzonder over de oorzaak van de selectieve dood van de motorische neuronen in ALS. In dit project bestuderen we drie aspecten van de regulatie van GluR2 expressie. We onderzoeken het mechanisme van de gliale-neuronale regulatorische interactie. We onderzoeken de rol van VEGF in de GluR2 expressie in vitro en in vivo. En we evalueren de potentiële rol van GluR2 expressie niveaus in sporadische ALS door middel van genetische associatie studies met GluR2 promotor polymorfismen. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven
VIB-Opheldering van het pathologisch mechanisme voor DI-CMTC. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds NIH. UA levert aan NIH de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Ophelderen van de causale SORL1 varianten en hun bijdrage aan de ziekte van Alzheimer bij de Vlaams-Belgische bevolking. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Deze ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte heeft een genetisch complex overervingspatroon. Variaties in het SORL1 gen zijn een belangrijke risicofactor voor AD. Eerder konden wij een genetische associatie aantonen met veel voorkomende SORL1 variaties (SNPs) in een Vlaams-Belgische studie populatie. In dit onderzoeksproject willen we deze genetische risicofactor verder in kaart brengen door de ziekteveroorzakende variaties te identificeren. We beogen om de juiste bijdrage, effect grootte en functionele rol van veel voorkomende en minder voorkomende genetische SORL1 variaties in AD te ontrafelen. Dit zullen we doen door eerst de SNP associatie uit te breiden a.d.h.v. het genotyperen van meerdere genetische variaties in een uitgebreide Vlaams-Belgische populatie van Alzheimer patiënten en neurologisch gezonde individuen. We zullen de variaties, die beschreven zijn in de replicatie fase van het grootschalige IGAP (International Genomics of Alzheimer's) Project, verder uitbreiden. Ten tweede zullen we een hoog technologische re-sequenerings assay ontwikkelen om het volledige allelische spectrum aan variaties in dit gen te ontdekken. Alzheimer patiënten die drager zijn van de geassocieerde SORL1 haplotypes (zowel patiënten met latere aanvangsleeftijd als familiale patiënten met een vroege aanvang voor 65 jaar) zullen hierbij gesequeneerd worden met deze assay. Ten derde zullen we het actiemechanisme van nieuwe genetische SORL1 variaties in AD onderzoeken, door het effect te bepalen op SORL1 transport en verdere verwerking van het amyloide eiwit in celsystemen. Dit project zal bijdragen tot onze kennis van de AD pathogenese en verdere aangrijpingspunten vormen voor vroege biomerkers en gerichte therapeutische strategieën. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Karolien Bettens
VIB-Op biomarker gebaseerd adaptief ontwikkelingsprogramma in de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer (BioAdaptAD). Universiteit Antwerpen
Abstract: Het project focust op de klinische ontwikkeling van een beta-secretase (BASE)-inhibitor voor ziektemodificatie bij de ziekte van Alzheimer (AD) en het verkennen van de ontwikkeling van een vroege prodromale AD populatie, waar nog geen specifieke therapieën of diagnoses voor bestaan. Er worden tevens nieuwe methodes en instrumenten ontwikkeld voor klinische proeven. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven • Kristel Sleegers
VIB-Ontrafelen van de moleculaire basis van erfelijke spasmodische paraplegieën - bijdrage van Europese zigeuners. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds TWS. UA levert aan TWS de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Ontrafelen van de genomische complexiteit van herhalingssequentie expansies in C9orf72 geassocieerd met FTLD. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck
VIB-Ontcijfering van de moleculaire mechanismen van neuronale dysfunctie veroorzaakt door DI-CMTC geassocieerde mutaties in YARS met behulp van een Drosophila DI-CMTC model. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Ontcijfering van de moleculaire mechanismen van neuronale dysfunctie veroorzaakt door DI-CMTC geassocieerde mutaties in YARS met behulp van een Drosophila DI-CMTC model. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Onderzoek naar de genen die van invloed zijn op progranulin-gemedieerde neurodegeneratie. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Onderzoek naar de genen die van invloed zijn op progranulin-gemedieerde neurodegeneratie. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Nieuwe genomische technologieën om de etiologie van de ziekte van Alzheimer met vroege aanvangsleeftijd te ontrafelen. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de USAMRAA. UA levert aan de USAMRAA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven • Kristel Sleegers
VIB-Neurotropische factoren in de pathofysiologie van depressie: focus op VEGF (DEPVEGF). Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica
Onderzoekers: • Joy Ijeoma Irobi-Devolder • Vincent Timmerman
VIB-Moleculaire genetica van tau-negatieve dementie gekoppeld met chromosoom 17. Universiteit Antwerpen Abstract: Gelieve aan te vullen a.u.b. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Rosa Rademakers
VIB-Moleculaire genetica van perifere neuropathieën. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Moleculaire genetica van perifere neuropathieën. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman
VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body hersenziekten. Universiteit Antwerpen Abstract: 'Lewy body' pathologie is aanwezig in meer dan 40% van de onderzochte Alzheimer hersenen en vice versa, Alzheimer pathologie wordt in verschillende gradaties gedetecteerd in DLB hersenen. Dit suggereert overlappende of interagerende pathogene mechanismen. DLB is een autosomaal dominante vorm van dementie met een tot nog toe ongekende oorzaak en is de tweede meest frequente vorm van dementie bij ouderen. Het doel van deze studie is de identificatie van het genetisch defect dat leidt tot DLB in de Belgische familie DR246 via het gebruik van een positionele kloneringstrategie. Deze bevindingen zullen onze kennis over het onderliggende pathophysiologisch proces van DLB en andere neurodegeneratieve hersenziekten met klinische en pathologische overlap verder verbeteren. Er wordt verwacht dat de nieuwe (aspecten van) pathways ook een rol kunnen spelen in de genetische susceptibiliteit voor andere dementies zoals de ziekte van Alzheimer. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns
VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body dementies. Universiteit Antwerpen Abstract: De 'Lewy body' hersenziekten vormen een spectrum gaande van de ziekte van Alzheimer (AD) tot de ziekte van Parkinson (PD). Centraal binnen dit spectrum situeert zich dementie met Lewy bodies (DLB), de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Ondanks de hoge prevalentie blijft de moleculair genetische etiologie van deze aandoening tot op heden onbekend. We identificeerden recent een nieuwe locus voor DLB op chromosoom 2q35-q36 in een Belgische autosomaal dominante DLB familie. In deze studie zullen we met behulp van 'state of the art' sequencing technologieën het causale gendefect in deze familie identificeren. Dit zal leiden tot de identificatie van het eerste DLB gen en een toegangspoort vormen tot het ontrafelen van onderliggende ziektemechanismen, niet alleen voor DLB maar ook voor overlappende hersenziekten zoals AD. Deze studie zal op lange termijn dus ook nieuwe targets en aangrijpingspunten opleveren voor diagnostiek en therapie. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns
VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body dementie. Universiteit Antwerpen Abstract: Via erfelijkheidsonderzoek in zeldzame families waarin hersenziekten worden doorgegeven van de ene generatie naar de volgende heeft men ontdekt dat veranderingen in specifieke eenheden (genen) van het erfelijk materiaal kunnen leiden tot het ontstaan van deze ziekten. Onze huidige kennis over de mechanismen die aan de basis liggen van hersenziekten komt voornamelijk voort uit de studie van deze veranderingen en hun effect op de bijhorende eiwitten. De zeldzame families waarbinnen deze hersenziekten worden overgeërfd zijn dus cruciaal voor het vergaren van deze kennis. 'Lewy body' dementie behoort tot een groep van hersenziekten die gekenmerkt worden door specifieke letsels in de hersenen, 'Lewy bodies' genaamd. Deze hersenletsels komen ook frequent voor in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Dit doet vermoeden dat de onderliggende ziektemechanismen gelijkenissen vertonen of gedeeltelijk overlappen. Momenteel zijn wij op zoek naar het gendefect dat leidt tot een gemengd ziektebeeld van dementie en parkinsonisme in een grote Belgische familie met een erfelijke vorm van 'Lewy body' dementie. We gaan hierbij op zoek naar veranderingen in het erfelijk materiaal die de functie, activiteit of hoeveelheid van belangrijke eiwitten beïnvloeden maar. De identificatie van de erfelijke drager van deze aandoening in deze Belgische familie zal in de toekomst leiden tot een snellere en meer accurate diagnose van 'Lewy body' dementie. Dit onderzoek zal tevens bijdragen tot onze kennis van de mechanismen die aan de basis liggen van deze vorm van dementie alsook van deze van overlappende hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns
VIB-Moleculaire genetica van het geheugen en AD. Universiteit Antwerpen Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door een toenemende verslechtering van het kenvermogen, waarbij geheugenverlies met betrekking tot specifieke persoonlijke gebeurtenissen het meest opvallend is. Het pathologische proces dat tot de ziekte van Alzheimer leidt, vindt al jaren voor de ziekte zich duidelijk manifesteert, plaats. In dat stadium kunnen er zich tekenen van matige cognitieve beperking voordoen. Wij trachten genetische factoren te vinden die het risico om de ziekte van Alzheimer te krijgen kunnen beïnvloeden en wij willen nagaan of die genetische risicofactoren al een onderscheid maken tussen goede en slechte geheugenprestaties voordat de ziekte zich duidelijk manifesteert. Kennis over genen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en het geheugen zal duidelijk maken welke moleculaire processen cruciaal zijn bij
de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, wat de aangrijpingspunten voor de toekomstige ontwikkeling van medicijnen zal helpen definiëren. Bovendien willen wij correlaties onderzoeken tussen geïdentificeerde genetische risicofactoren, slechte geheugenprestaties of de ziekte van Alzheimer en wijzigingen in biomerkers, zoals het hersenvolume of de activiteit op MRI-scans, of de samenstelling van de cerebrospinale vloeistof. Als wij in staat zijn om genetische factoren te identificeren die de ziekte van Alzheimer veroorzaken en die correleren met specifieke biomerker profielen, kan dat helpen bij toekomstig onderzoek om risicoprofielen te bepalen voor preventiestrategieën Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Vincent Timmerman • Albena Jordanova
VIB-Moleculaire genetica en functionele analyse van HSP22/HSP27 mutaties in relatie tot motorische neuropathieën. Universiteit Antwerpen Abstract: Ons project heeft al doel een moleculaire genetische en functionele studie van 2 kleine heat shock proteïnes (HSP22, HSP27) in dewelke mutaties geassocieerd zijn met erfelijke distale motorische zenuwaandoeningen. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman • Peter De Jonghe
VIB-Karakterisering van het risicoverhogende effect van progranuline missense mutaties: aanmaak van een Grn knock-in muismodel. Universiteit Antwerpen Abstract: Recent werden nulmutaties, die resulteren in haploïsufficientie, in het progranuline gen (GRN) geïdentificeerd als oorzaak van autosomaal dominante frontaalkwabdegeneratie (FTLD). Naast nulmutaties werden ook verscheidene missense mutaties gevonden in FTLD, maar ook in aanverwante neurodegeneratieve dementies zoals de ziekte van Alzheimer (AD). De bijdrage van GRN missense mutaties tot het risico op neurodegeneratie blijft tot op heden echter onduidelijk. In dit project zullen we het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties in vivo onderzoeken aan de hand van een Grn knock-in muismodel voor een geselecteerde missense mutatie. Het effect van de Grn missense mutatie zal gestaafd worden door de knock-in muizen te onderwerpen aan een batterij van gedrags- en cognitieve testen. Voorts zullen we, omdat het verwachte effect van GRN missense mutaties eerder mild is, het gegenereerde muismodel kruisen met bestaande muismodellen voor AD of FTLD om zo na te gaan of GRN missense mutaties het neurodegeneratie fenotype beïnvloeden. Deze analyses zullen in belangrijke mate bijdragen aan het ophelderen van de mechanismen betrokken in GRN gerelateerde neurodegeneratie, en kunnen nieuwe aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën opleveren. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Nathalie Brouwers
VIB-Karakterisering van het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties aan de hand van een knock-in muismodel. Universiteit Antwerpen Abstract: Dementie is een ernstige neurodegeneratieve aandoening van het centrale zenuwstelsel en wordt gekarakteriseerd door een progressieve achteruitgang in het geheugen en het functioneren van de patiënt. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie, nl. 50 tot 70 % van alle dementie patiënten. Naast AD komen nog andere subtypen dementie voor, zoals bijv. frontaalkwabdementie (FTLD). Onderzoek heeft aangetoond dat genetische factoren betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze ziekten. Zo werden gendefecten gevonden in het gen coderend voor een groeifactoreiwit, nl. granuline, als oorzaak van FTLD. Daarnaast blijken veranderingen in het granuline gen ook een rol te spelen bij de AD. Omdat dit groeifactoreiwit in staat is de groei en zelfs de overleving van cellen te stimuleren, en omdat genetische veranderingen resulteren in een verminderde productie of de productie van een minder functioneel eiwit, wordt aangenomen dat verlies van granuline eiwit het risico op het ontwikkelen van dementie verhoogd. Dit project heeft als doel om het risicoverhogend effect van een specifiek type mutatie in het granuline gen na te gaan. Het gaat hierbij om mutaties die slecht één aminozuur in het eiwit wijzigen (missense mutatie). Om het effect van deze mutaties na te gaan zal in dit project een diermodel aangemaakt worden, nl. één geselecteerde mutatie zal aangebracht worden in het progranuline gen van de muis. Dit diermodel kan dan als basis dienen voor het in kaart brengen van het risicoverhogend effect van dit type granuline mutaties en zal bijdragen tot een beter inzicht in de processen die plaatsvinden in de hersenen van dementiepatiënten.
VIB-Karakterisatie van een nieuw APPT714I muismodel. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Karakterisatie van een nieuw APPT714I muismodel. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns • Samir Kumar-Singh
VIB-Identificatie van ziekte mechanismen en therapeutische doelstellingen voor CMT neuropathie in Drosophila. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds AFM. UA levert aan AFM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Identificatie van nieuwe genen voor frontotemporale kwabdegeneratie door een geïntegreerde strategie (CoEN). Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Christine Van Broeckhoven
VIB-Identificatie van nieuwe gendefecten en post-genomische consequenties die leiden tot Lewy Body hersenziekten. Universiteit Antwerpen Abstract: De ziekte van Parkinson, Lewy body dementie en de Lewy body variant van Alzheimer dementie behoren tot de groep van de Lewy body hersenziekten. Door de vergrijzing stijgt het aantal patiënten elk jaar substantieel en we hebben dringend nood aan testen om de ziekte vroeg in het proces te diagnosticeren en therapieën die het ziekteproces vertragen of tegenhouden. Om dat doel te bereiken hebben we een diepgaande kennis nodig van de actoren en mechanismen die aan de basis liggen van deze hersenziekten. Moleculair genetische studies hebben substantieel bijgedragen tot onze huidige kennis van de ziekteprocessen maar slechts een klein percentage van de patiënten kan op dit ogenblik verklaard worden door de gekende genen wat doet vermoeden dat er nog andere genen betrokken zijn bij het ontstaan. Door de recente technologische ontwikkelingen, meer bepaald de 'Massive parallel sequencing', hebben we nu de mogelijkheid om de identificatie van nieuwe genetische alteraties te versnellen maar het vaststellen van de causaliteit van de geïdentificeerde genetische alteraties blijft een uitdaging. Hete belangrijkste doel van dit project is om de efficiëntie van het ontrafelen van de onderliggende ziekteprocessen te verhogen door meerdere bronnen van biologische evidentie te integreren, inclusief deze die het biologische effect van genetische variaties weerspiegelen. De gecombineerde informatie zal ons helpen om de ziekteprocessen beter te begrijpen, vroegdiagnostische testen te ontwikkelen obv de onderliggende genetische actoren en ziektemodellen te genereren die helpen bij de ontwikkeling en opvolging van nieuwe doelgerichte therapieën. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns
VIB-Identificatie van nieuwe FTLD-TDP genen door moleculaire genomische analyse van een 9p-gekoppelde FTLD-TDP familie. Universiteit Antwerpen Abstract: Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) is een ernstige neurodegeneratieve hersenziekte met een gelijkaardige prevalentie als de ziekte van Alzheimer in patiënten met een vroege aanvang van de ziekte. Een therapie is echte nog niet beschikbaar. Klinische kenmerken van FTLD gaan dikwijls gepaard met symptomen van amyotrofe lateraal sclerose (ALS). Pathologisch vertonen de meeste patiënten TDP-43-positieve inclusies in de hersenen (FTLD-TDP). Genetische factoren spelen een essentiële rol in the etiologie van de ziekte aangezien mutaties geïdentificeerd werden in verschillende sleutelgenen MAPT, GRN, VCP en CHMP2B en koppeling gevonden werd met een regio op chromosoom 9p13-p21 in verschillende FTLD-ALS families wereldwijd. FTLD-TDP neuropathologie werd beschreven in GRN en VCP mutatie dragers en in 9p13-p21 gekoppelde families. Daarom zijn deze genen waarschijnlijk betrokken in gemeenschappelijke ziektemechanismen. Verder worden niet alle patiënten met TDP-43 inclusies verklaard door mutaties in één van de gekende genen wat er op wijst dat er nog andere ongekende genen moeten betrokken zijn in de pathway(s) die tot TDP-43 pathologie leiden. Het doel van dit project is om een nieuw FTLD-TDP gen te identificeren als een belangrijke factor van de FTLD-TDP pathway(s). Dit zal bekomen worden via de identificatie van het genetisch defect in een FTLD-ALS familie met FTLD-TDP pathologie, gekoppeld met de gekende FTLD-ALS locus op chromosoom 9p, door middel van een moleculair genomische aanpak. Dit onderzoek zal sterk bijdragen tot de opheldering van biologische processen en ziektemechanismen betrokken in FTLD, ALS en aanverwante neurodegeneratieve aandoeningen. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck
VIB-Identificatie van nieuwe frontotemporale kwabdegeneratie genen met massale parallel sequenering. Universiteit Antwerpen Abstract: Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een klinisch heterogene groep van aandoeningen die worden veroorzaakt door degeneratie van de frontale en temporale hersenkwabben. De klinische kenmerken waaronder veranderingen in persoonlijkheid en gedrag en taalstoornissen verschijnen op volwassen leeftijd, gemiddeld rond 60 jaar. In de gevorderde stadia van FTLD kan dementie deel uitmaken van het ziektebeeld.
FTLD treft ongeveer 10 op de 100.000 mensen over de hele wereld, maar in de leeftijdsgroep < 65 jaar is het de tweede meest voorkomende oorzaak van dementie, na de ziekte van Alzheimer (AD). Er is weinig bekend over de ziektemechanismen. Het identificeren van ziektegenen is een efficiënte eerste stap in de richting van het karakteriseren van betrokken moleculaire pathways en het begrijpen van de biologie van de ziekte. We hopen dat een beter begrip van de ziektemechanismen indicaties zal bijdragen tot de ontwikkeling van op dit moment ontbrekende effectieve therapieën . Tot 50% van de patiënten met FTLD hebben een erfelijke afwijking en in de meeste FTLD families is het overervingspatroon in overeenstemming met een autosomaal dominant gendefect. in ongeveer de helft van FTLD families is dit genetisch defect gekend, maar nog andere, ongekende genen met sterk penetrante mutaties moeten bestaan. Identificatie van zeldzame mutaties in kleine, nucleaire families of zelfs onverwante patiënten is in de afgelopen jaren nieuw leven ingeblazen dankzij de technologische vooruitgang van de moleculaire genetica en genomica. Vooral exoom- en genoomsequencing hebben de mogelijkheid gecreëerd om Mendeliaanse mutaties te identificeren in nucleaire families of onverwante patiënten. In dit project zullen we nieuwe FTLD-genen identificeren met behulp van genoomsequencing. De ontdekking van nieuwe FTLD genen zal leiden tot een betere diagnostiek van en potentiële biomarkers voor FTLD en zal door opvolging in celbiologische studies ziektemechanismen blootleggen die de gerichte ontwikkeling van efficiënte therapieën zal vergemakkelijken. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Identificatie van moleculaire spelers en drug targets voor Charcot-Marie-Tooth neuropathieën. . Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds MDA. UA levert aan MDA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Identificatie van het gendefect in een FTD-MND pathologie op chromosoom 9p door middel van "next generation" genomica. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de SAO. UA levert aan de SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Identificatie van het eerste familiale DLB gen en dissectie van het mutatie-spectrum in Lewy body hersenziekten. Universiteit Antwerpen Abstract: Lewy body ziekten (LBD) zijn hersenziekten die zowel klinische symptomen als specifieke hersenletsels delen. Om vroeg-diagnostische tests te ontwikkelen en therapie die interventie toelaat in vroege ziektestadia hebben we een grondige kennis nodig van de onderliggende ziekteprocessen en efficiënte vertaling ervan naar verbeterde patiëntenzorg. Gezien de overlap in kliniek en hersenletsels postuleren we dat de ziekteprocessen overlappen en dat gemeenschappelijke erfelijke factoren het risico op de verschillende manifestaties kunnen beïnvloeden. Onze huidige kennis is beperkt en grotendeels gebaseerd op de identificatie van gendefecten die leiden tot het ontstaan van familiale vormen van LBD. De identificatie van nieuwe genen zal dan ook leiden tot nieuwe inzichten in de ziekteprocessen. Een interessante plaats om dit onderzoek te starten is dan ook het centrum van dit ziektespectrum, Dementie met Lewy bodies (DLB), met een gecombineerd ziektebeeld van cognitieve en motorische defecten. DLB is de tweede meest voorkomende vorm van dementie en de primaire oorzaak is tot op heden onbekend. We zullen gebruik maken van geavanceerde technologieën om het eerste DLB gen te identificeren en om de impact ervan op het ontstaan van andere LBD in de Belgische populatie te bestuderen. Dit zal leiden tot een verbeterd inzicht in het ontstaan van DLB maar ook inzicht geven in hoe deze defecten leiden tot de verschillende manifestaties van deze ziekte. We zullen ook het potentieel van dit nieuwe gen als kwantitatieve en specifieke biomerker exploreren om een vroege diagnose mogelijk te maken en om effecten van nieuwe therapieën op te volgen. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jessie Theuns
VIB-Identificatie van genen voor dominante intermediaire CMT neuropathie. Universiteit Antwerpen Abstract: Dominant Intermediaire Charcot-Marie-Tooth (DI-CMT) is een genetische en fenotypische variant van de ziekte van CMT gekarakteriseerd door intermediaire zenuwgeleidingen en histologische evidentie voor zowel axonale als demyeliniserende kenmerken. De eerste locus voor DI-CMT werd gelokaliseerd op chromosoom 10q24.1-q25.1 in een Italiaanse familie (DI-CMTA) en de tweede locus werd gelokaliseerd op 19p12-p13.2 in een Australische familie (DI-CMTB). Tot op heden werden er nog geen genen voor DI-CMT gevonden. Wij lokaliseerden een nieuwe en derde DI-CMTC locus op 1p34-p35 in twee niet-verwante families uit Bulgarije en de USA. Haplotype analyse in beide families liet toe het DI-CMTC gen binnen een 6.3 cM koppelingsinterval te lokaliseren op de korte arm van chromosoom 1. Dit project heeft als doel het gen voor DI-CMTC te vinden. Door genetische analyse van deze twee families zullen we het gebied fijnlokaliseren via in silico kloneringstechnieken. Bijkomende families zullen onderzocht worden op koppeling met DI-CMTC. Positionele en functionele kandidaatgenen zullen onderzocht worden via DNA sequentiebepaling. Nucleaire families en geïsoleerde patiënten met een vergelijkbaar fenotype zullen onderzocht worden op pathogene mutaties. Gedetailleerde klinische en electrofysiologische data zijn reeds ter beschikking van beide families en worden gebruikt voor de genotypefenotype correlaties. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman • Peter De Jonghe • Albena Jordanova
VIB-Identificatie van gemeenschappelijke moleculaire mechanismen in erfelijke sensorische zenuwaandoeningen. Universiteit Antwerpen
Abstract: Dit project heeft als doel een Drosophila model te ontwikkelen voor Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) en erfelijke sensorische neuropathie type I (HSAN-I). Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Katrien Janssens • Vincent Timmerman
VIB-Identificatie van een nieuw gen betrokken in Charcot-Marie-Tooth neuropathie dmv massale parallele transcriptoom sequenering. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Identificatie van een nieuw gen betrokken bij Charcot-Marie-Tooth neuropathieën gebruik makend van massieve parallelle sequentiebepaling van het volledige genoom. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Identificatie van differentiële eiwit-eiwit interactie netwerken in CMT. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Identificatie van differentiële eiwit-eiwit interactie netwerken in CMT. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman
VIB-Identificatie van de moleculaire signaalwegen van mutant YARS-gerelateerde DI-CMTC in Drosophila. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-High-profile translationeel genetisch onderzoek van dementie met vroege aanvangsleeftijd. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor tot hoogstaand translationeel genetisch onderzoek naar jongdementie. Het steunt hierbij op twee onderzoeksstrategieën: genetische onderzoek naar jongedementie, en translationele biobanking. Met ons jongedementie onderzoek trachten we de nog ongekende genetische oorzaken van dementie in kaart te brengen door te focussen op patiënten met een extreme fenotype in termen van jonge aanvangsleeftijd of zware familiale belasting. Onderzoek van deze genetisch zwaar belaste patiënten gecombineerd met de nieuwste technologieën voor massieve parallelle sequentiebepaling (next-generation sequencing, NGS)) zal leiden tot de ontdekking van nieuwe genetische oorzaken van dementie. Met translationele biobanking, bouwen we op onze bestaande humane weefselbank (biobank) van de VIB-Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep. We zullen verder investeren in het systematische verzamelen van biosamples van uitgebreid gekarakteriseerde jongdementie patiënten via nationale en internationale samenwerkingen. Dit zal toelaten om genetische ontdekkingen verder te onderzoeken in biomaterialen afkomstig van patiënten. Dit is een essentiële stap om te zorgen voor een snellere vertaling van doorbraken in het genetisch basis onderzoek naar een verbeterde diagnose, en behandeling van de patiënten, zowel voor jongedementie als voor ouderdomsdementie. Specifiek zullen we met het budget van deze Pilot Grant een diep-genetische screening uitvoeren van 250 jongdementie patiënten aan de hand van de NBD MASTR assay. We hebben hiervoor een nieuwe diagnostische screening tool ontwikkeld voor de snelle en kost-effectieve genetische screening van alle genen geassocieerd met neurodegeneratieve hersenziekten (neurodegenerative brain diseases, NBD) in één enkele assay. Deze NGS-gebaseerde resequencing assay, de NBD MASTR assay genaamd, zal gebruikt worden voor de diep-genetische screening van jongdementie patiënten die worden opgenomen in onze translationele biobank. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Julie van der Zee
VIB-Het ophelderen van het allelische spectrum van risico genen bij de ziekte van Alzheimer. Universiteit Antwerpen Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) is een ongeneeslijke neurodegeneratieve vorm van dementie met een complex overervingpatroon. Recente genoom wijde associatie (GWA) studies hebben nieuwe genetische genen ontrafeld die het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen. Toch blijven de onderliggende risico varianten die de GWA associatie verklaren en hun precieze bijdrage tot de ziekte grotendeels onverklaard. In dit project, zullen we nieuwe risico varianten, die delen van de ontbrekende heritabiliteit van AD kunnen verklaren, identificeren en in detail bestuderen.
Doordat we deel uitmaken van het internationaal globaal AD project (IGAP), waarin een mega meta-analyse van de GWA SNP data van 4 grootschalige AD consortia gaande is, hebben we een snelle toegang hebben tot associatie data met nieuwe AD genen. Ons doel is dan ook om IGAP SNPs die geassocieerd zijn met het risico op AD en/of aanvangsleeftijd van de ziekte, verder te onderzoeken in een uitgebreide, goed gekarakteriseerde Vlaams-Belgische AD patiënten/controle populatie. Deze populatie bestaat uit 1100 AD patiënten en 1000 cognitief gezonde controle individuen. Naast de associatie analyse met 'common' of veel voorkomende risico varianten voor AD, beogen we ook om de onderliggende genetische varianten te identificeren met 'deep-sequencing' technieken van significant geassocieerde risico genen. Voor dit doeleinde, zullen we MASTR assay(s) ontwikkelen die een 'high-throughput' multiplexing en parallele resequencing van coderende en regulatorische delen van risico genen toestaan.Het integreren van de informatie van 'common' en 'rare' AD varianten, zal leiden tot betere inzichten in de etiologie van de ziekte van Alzheimer. Bovendien zal dit leiden tot een betere voorspelling van het risico op de ziekte. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Karolien Bettens
VIB-Grootschalige genetische benadering voor moleculaire karakterisering van autosomaal recessief-Charcot-MarieTooth ziekte. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Grootschalige genetische benadering voor moleculaire karakterisering van autosomaal recessief-Charcot-Marie-Tooth ziekte. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Genotyperingen van polymorphismes (SNPs) geassocieerd met de ziekte van Parkinson - Michael J.F. Fox Validatie studie. Universiteit Antwerpen Abstract: Het doel van de MJFF Validatie studie is om na te gaan of de 13 SNPs die eerder werden geïdentificeerd in een MJFF gefinancierde genomische associatie studie ("Perlegen/Mayo Studie") geassocieerd zijn met de ziekte van Parkinson. De kracht van deze validatie studie is gelegen in het gebruik van meerdere onafhankelijke patiënt/controle groepen die beschikbaar zijn via de door MJFF gefinancierde Edmond J. Safra Genetische Consortia of via andere bronnen. De resultaten (positieve of negatieve) van deze collaboratieve studie zullen gepubliceerd worden in een groepspublicatie. Door de bundeling van krachten, hoopt de MJFF een wetenschappelijk aanvaardbare test te voorzien van de originele resultaten verkregen in de Perlegen/Mayo studie om op die manier klaarheid en inzicht te verkrijgen in de genetische etiologie van de ziekte van Parkinson. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven
VIB-Genotype-fenotype correlaties en identificaties van het gen voor dominante intermediaire CMT neuropathie type C. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Genotype-fenotype correlaties en identificaties van het gen voor dominante intermediaire CMT neuropathie type C. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman
VIB-Genidentificatie in een nieuwe Mendeliaanse FTLD-MND locus. Universiteit Antwerpen Abstract: Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een neurodegeneratieve hersenziekte met een prevalentie die in de leeftijdsgroep beneden de 65 jaar vergelijkbaar is met die van de ziekte Alzheimer. FTLD-patiënten lijden aan een progressieve degeneratie van gedrag, persoonlijkheid en taal met initieel een relatief goed behoud van geheugenfuncties. In sommige patiënten komt FTLD samen voor met tekenen van parkinsonisme of motorneuronziekte (MND). De klinische symptomen komen voort uit de degeneratie van de frontale en/of anterieure temporale neocortex. Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de etiologie van de ziekte gezien familiehistoriek werd waargenomen in 40 tot 50% van de patiënten. Vandaag zijn mutaties gekend in de genen die coderen voor het met microtubuli geassocieerde proteïne tau (MAPT), progranuline (PGRN), 'charged multivesicular body' proteïne 2B (CHMP2B) en het valosine bevattende proteïne (VCP). Verder zijn twee loci op chromosoom 9q21-q22 en 9p13-21 gekoppeld met FTLD met motorneuronziekte (FTLD-MND). Over verschillende studies onderzochten we mutaties in de FTLD-genen in 49 familiale, Belgische FTLD patiënten en identificeerden een mutatie in 17 patiënten (17/49=35%). Deze data impliceren dat 65% familiale FTLD patiënten onverklaard blijven door mutaties in deze genen. We hebben DNA van familieleden van 1 van deze patiënten verzameld voor genetische studies. Deze patiënt kreeg een diagnose van FTLD-MND. In een genomische koppelingsstudie identificeerden we een nieuwe locus die voor zover bekend niet gekoppeld werd met FTLD of MND. In deze studie zullen we het gekoppelde gebied verkleinen door segregatieanalyses en mutaties zoeken in positionele en functionele kandidaatgenen. Identificatie van dit gen zal directe toepassing hebben in moleculaire diagnose van FTLD. Vervolgstudies van de functies en disfuncties van dit nieuwe FTLD-gen in cellulaire en diermodellen zal toelaten verder bij te dragen tot de kennis van neurodegeneratieve mechanismen in FTLD. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Genetische Service Faciliteit: Ondersteuning Centrale Service Faciliteiten. Universiteit Antwerpen Abstract: De Genetische Service Faciliteit (GSF) werd opgericht als centrale faciliteit in het VIB - Departement voor Moleculaire Genetica om aan de onderzoekers verschillende genetische analyses aan te bieden via een robotica platform zoals DNA/RNA extracties, DNA sequentieanalyses, STR en SNP genotyperingen. Hiertoe beschikt de genetische faciliteit over Biomek FX en Biomek NX robotplatformen (Beckman) voor de automatisering van het samenstellen van PCR - reacties, drie "3730xl DNA analyzers" (Applied Biosystems) voor DNA sequentiebepaling en de analyse van microsatellieten, een SEQUENOM platform voor high throughput mass array spectrometrische SNP bepaling. De GSF beschikt eveneens over een 454 Life Sciences Genome Sequencer FLX voor ultra hoge doorvoer genoom sequentie analyses. Ook de isolatie van DNA en RNA uit verschillende bronnen en de aanmaak van EBV-getransformeerde cellijnen zijn gecentraliseerd in de GSF. Dankzij een geoptimaliseerd databanksysteem LIMS (Laboratory Information Management System) en GLP ("good laboratory practice") omgeving gebeurt de dataverwerking grotendeels automatisch en in optimale condities. De GSF voorziet eveneens capaciteit voor genetische services aan derden binnen de Universiteit
van Antwerpen, maar ook binnen het VIB en extern. Gebruikers van binnen het VIB instituut krijgen via de financiële ondersteuning van de GSF als VIB GSF, DNA sequentie analyses aangeboden tegen marginale prijzen. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Jurgen Del-Favero • Christine Van Broeckhoven
VIB-Genetische en genomische studies van progranuline in FTD. Universiteit Antwerpen Abstract: Frontotemporale dementie (FTD) is een degeneratieve aandoening van het voorste deel van de hersenen die klinisch gekenmerkt wordt door ingrijpende wijzigingen in persoonlijkheid, gedrag en sommige denkprocessen. Neuropathologisch worden sommige FTD-patiënten gekenmerkt door ophoping van tau-proteïnen in hun hersenen. Bij die patiënten zijn mutaties in het tau-gen (MAPT) verantwoordelijk voor de ziekte. Sommige FTD-patiënten hebben echter geen tau-ophopingen in hun hersenen en die patiënten hebben ook geen mutaties in het MAPT-gen. In twee families met tau-negatieve FTD identificeerden we een regio op chromosoom 17 die de ziekteveroorzakende mutatie herbergt, maar we hebben die mutatie nog niet geïdentificeerd. Onze recente onderzoeken tonen aan dat dat type van FTD een veel voorkomende oorzaak van dementie is. In dit project trachten wij die tau-negatieve FTD-mutatie te identificeren. Aangezien de kandidaat-regio groot is en ongeveer 250 genen bevat, zullen we die regio eerst reduceren door de identificatie van kleinere regio's die een groep van niet-verwante Belgische FTD-patiënten gemeenschappelijk heeft. Vervolgens zullen wij het genetische defect dat zich in die regio bevindt, identificeren. De identificatie van het defect zal onze kennis van de neurodegeneratieve processen die FTD veroorzaken, vergroten. Bovendien verwachten wij dat die kennis zal bijdragen tot ons inzicht in ziekteprocessen die andere typen van dementie veroorzaken, onder meer de ziekte van Alzheimer. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Genetica van de neuromusculaire junctie: mechanismen en ziektemodellen. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-geïntegreerd Europees omics-onderzoeksproject voor de diagnose en therapie van zeldzame neuromusculaire en neurodegeneratieve ziekten (NEUROMICS) . Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Neuromics (FP7 kaderprogramma) onderzoekt 10 zeldzame neurodegeneratieve en neuromusculaire aandoeningen met als doel: 1. identificatie van met ziekte geassocieerde genen, 2. verbetering van diagnostiek, en 3. ontwikkeling van nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze aandoeningen. Bijkomende gegevens zijn te vinden op de www-site: http://rd-neuromics.eu Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Vincent Timmerman
VIB-Geïntegreerde studies van progranuline en TDP-43 in neurodegeneratieve ziekten. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Geïntegreerde studies van progranuline en TDP-43 in neurodegeneratieve ziekten. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Samir Kumar-Singh
VIB-Geïntegreerde moleculaire studie van het spectrum van Lewy Body aandoeningen Universiteit Antwerpen Abstract: 'Lewy body hersenziekten' is een verzamelnaam voor aandoeningen met specifieke hersenletsels, Lewy bodies genaamd. De ziekte van Parkinson, Parkinson dementie en Lewy body dementie zijn belangrijk spelers in dit ziektespectrum en vertonen sterk overlappende klinische kenmerken die leiden tot een significante invaliditeit en beperking van de levenskwaliteit. Een accurate differentiële diagnose in de vroegste stadia van de ziekte is belangrijk voor prognose en behandeling, maar wordt bemoeilijkt door de klinische overlap. Lewy body hersenziekten vormen dus een belangrijk sociaal-economisch probleem in afwezigheid van vroeg-diagnostische hulpmiddelen en therapieën die gericht zijn op de bescherming van hersencellen. Om deze ontwikkelingen te bespoedigen is een grondige kennis nodig van de oorzaken en mechanismen van de Lewy boy hersenziekten. Onze huidige kennis vloeit voornamelijk voort uit de identificatie en studie van defecten in erfelijke dragers die leiden tot familiale vormen van de ziekte van Parkinson. Ongeveer 80% van de erfelijke factoren die een rol spelen in het ontstaan van Lewy body hersenziekten is momenteel nog niet gekend en het is dus van groot belang dat we gebruik maken van de allernieuwste technologieën en onze jarenlange ervaring om nieuwe factoren, genen genaamd, te identificeren. We beginnen onze zoektocht met de identificatie van nieuwe genen in Belgische families en zullen verder het spectrum van erfelijke variaties bestuderen in een uitgebreide groep patiënten met Lewy body hersenziekten. We zullen ook de effecten van de erfelijke defecten op de functie van hersencellen verder onderzoeken omdat dit zeer belangrijk is in de verdere dissectie van de onderliggende ziektemechanismen. De combinatie van erfelijke, klinische en functionele informatie zal leiden tot het ontdekken van gelijkenissen en verschillen tussen de verschillende ziekten van het spectrum wat zal bijdragen aan een meer accurate diagnose en gepersonaliseerde behandelingen. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers:
• Jessie Theuns
VIB-Gebruik van transgene muismodellen voor de studie van pathomechanismen in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in de HSPB1 en HSPB8 genen. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de ABMM. UA levert aan de ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Delphine Bouhy
VIB-Functionele karakterisatie van progranuline missense mutaties. Universiteit Antwerpen Abstract: We trachten de pathogeniciteit te bepalen van drie patiënt-specifieke progranuline (GRN) missense mutaties (V514M, D33E/G35R en C105R). Meer bepaald willen we het effect van de mutatie nagaan op de gekende GRN eigenschappen zoals secretie, proteolytische verwerking en neurotrofische eigenschappen van het eiwit. Daarom hebben we isogene cellijnen gegenereerd die het wild-type of mutante vormen van mens GRN stabiel tot expressie brengen onder controle van een induceerbare promoter. In eerste instantie zullen we de cellijnen gebruiken om secretie van mutant GRN te analyseren door gebruik te maken van zowel klassieke pulse-chase experimenten als een voordien ontwikkelde ELISA. De resultaten zullen verder bevestigd worden door de GRN secretie in geïmmortaliseerde lymfoblasten van patiënten te onderzoeken. Aangezien de balans tussen progranuline en zijn proteolytische klievingsproducten (6kDa granulines) belangrijk lijkt te zijn voor neuronale homeostase, zullen we het effect van mutant GRN op de proteolytische verwerking door neutrofiel elastase analyseren met behulp van immunoblotting. Tenslotte zal het effect van mutant GRN op neuronale overleving en neuriet uitlopers bestudeerd worden met behulp van corticale neuronen die afgezonderd zijn uit een door ons ontwikkeld GRN knock-out muismodel. De resultaten van deze studie zullen cruciaal zijn om de pathogeniciteit van de onderzochte missense mutaties en zouden de causale link ervan met neurodegeneratie kunnen versterken. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Gernot Kleinberger
VIB-Functionele implicaties van RAB7-mutaties in de pathogenese van een ulcero-mutilerende neuropathie Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-Functionele implicaties van RAB7-mutaties in de pathogenese van een ulcero-mutilerende neuropathie Organisaties: • VIB DMG - Perifere Neuropathieën
Onderzoekers: • Katrien Janssens • Vincent Timmerman
VIB-Frontotemporale dementie met ubiquitine-positieve neuronale inclusies. Universiteit Antwerpen Abstract: In dit project ligt de nadruk op het identificeren en karakteriseren van genetische defecten die depositie van tau-negatieve, ubiquitinepositieve neuronale inclusie pathologie veroorzaken in frontotemporale dementia gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). Frontotemporale vormen van dementie vormen met Alzheimer dementie (AD) de meest frequent voorkomende types van neurodegeneratieve dementies. Om de pathofysiologie in cellen en diermodellen te modelleren is een betere kennis van de moleculaire oorzaken van neurodegeneratie in FTDU noodzakelijk. Deze modellen vormen de basis voor onderzoek naar de biologie van neurodegeneratie en de ontwikkeling van afdoende therapieën. Ongeveer 5% van patiënten met dementie lijdt aan FTD. Bij patiënten met een aanvangsleeftijd beneden 65 jaar is dit 10-20%. FTD-patiënten presenteren persoonlijkheidstoornissen en disinhibitie, vaak met graduele en progressieve taalstoornissen. Neuropathologisch onderscheidt men 3 types van FTD: patiënten met tau-positieve pathologie of FTD¿, patiënten met tau-negatieve, ubiquitine-positieve pathologie of FTDU en patiënten zonder typische histopathologische kenmerken of DLDH. Ongeveer 1/3de van alle FTD-patiënten heeft FTD¿. De relatieve frequenties van FTDU en DLDH variëren significant in verschillende studies. Ongeveer 40% van FTD-patiënten heeft een positieve familiegeschiedenis van dementie en in de meeste families wordt de ziekte autosomaal dominant overgedragen. Recente studies toonden aan dat 10-43% van alle familiale FTDpatiënten geassocieerd zijn met mutaties in het gen dat codeert voor het tau-eiwit (MAPT), gelegen op chromosoom 17q21. Wereldwijd zijn er zijn 36 verschillende MAPT mutaties gevonden in 106 dementie families. In ten minste 4 autosomaal-dominante FTD-families gekoppeld aan 17q21 werd geen MAPT-mutatie gevonden. Dat stimuleerde veel onderzoekers om grote FTD-families met ongekende genetische oorzaak te onderzoeken, wat leidde tot een groeiend aantal FTDU-17 families. Dit was suggestief voor een hogere frequentie van FTDU-17 dan oorspronkelijk voorspeld. Ook uitgebreide neuropathologische studies toonden aan dat de meeste, zoniet alle tau-negatieve families tot het FTDU type behoren. De identificatie van het gendefect in FTDU-17 kan dus significant bijdragen tot onze begrip van het pathomechanisme dat leidt tot neurodegeneratie in dit type van dementie. Wij zullen moleculair genetische en neuropathologische studies ondernemen om het defect in FTDU-17 te identificeren. Eerder definieerden we het kleinste kandidaatgebied van 4.8 cM in de Nederlandse FTDU-17 familie 1083. Recent identificeerden we 3 Belgische FTDU-17 families en toonden door haplotype-analyse de aanwezigheid van een foundereffect aan in Vlaanderen, het Nederlands taalgebied van België. Daarnaast streven we naar de karakterisering van de inclusiepathologie en proteïnopathie door immunohistochemie en/of massaspectrometirsche analyses van door laser-dissectie aangerijkte ubiquitine-positieve aggregaten van bevroren FTDU-17 hersenen. We verwachten dat de identificatie van het moleculair defect in FTDU-17 zal bijdragen tot een betere differentiële diagnose van FTD en het ontwikkelen van cel- en diermodellen van FTDU-17. Uiteindelijk zal dit leiden tot een betere kennis van het neurodegeneratieve proces in het algemeen en zal het bijdragen tot de ontwikkeling van een meer effectieve therapie voor dementie. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Christine Van Broeckhoven • Samir Kumar-Singh
VIB-Follow-up van genoom-wijde associatiestudies in a krachtige studiepopulatie van Belgische FTLD patiënten. Universiteit Antwerpen Abstract: De voorbije jaren werd veel vooruitgang geboekt in het identificeren van causale genen en de onderliggende hersenpathologie voor Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD), één van de belangrijkste oorzaken van dementie. Echter, de genen die vandaag gekend zijn veroorzaken allemaal relatief zeldzamere autosomaal dominante vormen van de ziekte en laten een aanzienlijke fractie van de patiënten onverklaard (ongeveer 80%).Om hieraan tegemoet te komen werden de eerste genoom-wijde associatie (GWA) studies opgestart op zoek naar meer frequente genetische variaties die het risico op FTLD kunnen beïnvloeden.
Een essentieles stap in de identificatie van nieuwe genetische risicofactoren voor complexe aandoeningen is de replicatie en confirmatie van GWA associatie signalen in onafhankelijke studiepopulaties. De doelstelling van dit onderzoeksproject is een dergelijke waardevolle replicatie studie uit te voeren in een krachtige, uitgebreid-gedocumenteerde Vlaamse studiepopulatie. Recent namen we deel aan een GWA studie van FTLD met TDP43 pathologie, het meest voorkomende pathologische subtype van FTLD. De studie identificeerde frequente genetische variatie in het TMEM106B gen als potentiële risico factor voor FTLD-TDP. DNA stalen voor een tweede grootschalige internationale GWA studie van patiënten met een klinische diagnose van FTLD, waaraan wij 256 patiënten hebben bijgedragen, werden verzameld en de resultaten van deze studie worden verwacht voor eind 2010. Voor het huidige onderzoeksproject plannen we een uitgebreide follow-up studie van deze twee GWA studies. Hiertoe zullen we associatie testen van de GWA top SNPs (single nucleotide polymorphisms) in onze Vlaams-Belgische FTLD sample; kandidaatgenen sequencen in de geassocieerde regio's, de loci verzadigen met SNPs en de minimaal geassocieerde risico haplotype blokken bepalen aan de hand van allelische, genotypische, en hapoltype-gebaseerde associatie analyse; en uiteindelijk trachten de genetische varianten te isoleren die verantwoordelijk zijn voor het risico modificerende effect via genomische sequencing van de minimaal geassocieerde locus. Een betere kennis van de genen en eiwitten betrokken in de pathologische cascades die leiden tot FTLD is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van doelgerichte therapeutische strategieën om het leed van deze patiënten te verlichten. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Julie van der Zee
VIB-Europees medisch informatie raamwerk (EMIF). Universiteit Antwerpen Abstract: Voortuitgang in medisch onderzoek vraagt om een toenemende kwantiteit en kwaliteit aan gezondheidsgegevens om de steeds complexere en gedetailleerde onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden. In feite worden deze data al op grote schaal gegenereerd en bijgehouden, maar veelal gefragmenteerd en met verschillende systemen, waardoor de data geïsoleerd worden gebruikt. We kunnen dus stellen dat het potentieel van de data nog onvoldoende benut wordt. Het door IMI gefinancierde Europese Medische Informatie Framework (EMIF) project beoogt een omgeving te creëren die efficient hergebruik van bestaande data mogelijk maakt, waarbij privacy, wettelijke en ethische overwegingen op de juiste wijze in acht worden genomen. Het project bevat twee ziekte georienteerde thema's waarvan Alzheimer dementie (AD) er een is (EMIF-AD). EMIF-AD heeft als doel een informatie framework te construeren voor het ontdekken en valideren van biomerkers voor predictie en progressie van AD, om ontwikkeling van medicijnen en opzet van klinische trials in prodromale AD te faciliteren. In dit project gaan wij amplicon-gebaseerde massieve parallel sequentiebepalingen uitvoeren van causale en risicogenen voor AD op een groep van 1000 zorgvuldig geselecteerde Europese individuen in de prodromale stadia van AD (asymptomatisch met biomerker tekenen van AD, subjectieve cognitieve achteruitgang en milde cognitieve achteruitgang). We gaan de data gebruiken voor geavanceerde genetische risicoprofilering en genotype-fenotype correlatie studies. Aan de hand hiervan gaan we bepalen wat het potentieel is van genetische risicoprofilering voor de identificatie van individuen met een verhoogd risico gedurende een stadium van het ziekteproces waarin therapeutisch ingrijpen het meest efficient is. Daarnaast zal de genetische data worden gealigneerd met andere –omics data verkregen in dezelfde groep, evenals klinische, neuropsychologische, biochemische en hersenbeeldvormingsmerkers, in een geïntegreerde data analyse. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven • Kristel Sleegers
VIB-ESF/EUROCORES Programma "Functionele genoomvariatie bij epileptische aandoeningen". Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de ESF. UA levert aan de ESF de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Neurogenetica
Onderzoekers: • Peter De Jonghe
VIB-Erfelijke perifere neuropathieën en aminoacyl-tRNA synthetases- identificatie van ziekte-gerelateerde pathways en therapeutische mogelijkheden. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Een genoomwijde zoektocht naar structurele genetische variatie in de gevoeligheid voor de ziekte van Alzheimer. Universiteit Antwerpen Abstract: Het menselijke genoom kent verschillende vormen van variaties die kunnen bijdragen tot het risico op het krijgen van ziekten. Een vorm van genetische variatie is de kopij-nummer variatie (CNV). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze vorm van genetische variatie ook een rol kan spelen bij vrij veel voorkomende aandoeningen. Voor de ziekte van Alzheimer is dit nog niet systematisch onderzocht. Het doel van dit project is te onderzoeken of er CNVs zijn die het risico op Alzheimer dementie kunnen vergroten, in een geselecteerde groep van 175 Belgische Alzheimer patienten. Wanneer we aanwijzingen vinden voor een rol van CNVs in deze groep zullen we ze verder analyseren in een grotere groep patienten en controles (>1700). Het vinden van kopij-nummer variaties in het genoom die betrokken zijn bij de ziekte kan ons inzicht in de ontstaanswijze van Alzheimer dementie vergroten, en wanneer ze tot een te veel of te kort in bepaalde eiwitten leiden zou dat aanwijzingen kunnen geven voor het ontwikkelen van gerichte diagnostische tests en betere behandelingsmethoden. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Kristel Sleegers
VIB-Een genomische studie van niet coderende mutaties in frontotemporale kwab degeneratie. Universiteit Antwerpen Abstract: Frontotemporale dementie (FTLD) is een neurodegeneratieve hersenziekte die gekenmerkt wordt door een ernstige verstoring van gedrag en persoonlijkheid, en taalstoornissen. De eerste symptomen treden meestal optreden rond de leeftijd van 60 jaar. De ziekte wordt veroorzaakt
door het afsterven van neuronen in specifieke delen van de hersenen, namelijk de voorhoofds- en slaapkwabben. Waarom precies deze neuronen afsterven is slecht begrepen. De ziekte verloopt progressief en is onomkeerbaar. In een gevorderd ziektestadium kan dementie optreden. In de leeftijdsgroep beneden 65 jaar is FTLD na de ziekte van Alzheimer de tweede oorzaak van dementie. Ons onderzoek richt zich op het verwerven van nieuwe biologische inzichten in het ontstaan en het verloop van FTLD. Omdat familiale aanleg een uitgesproken rol speelt in FTLD, sporen we genetische defecten op in het erfelijk materiaal. Het spectrum van genen die een defect vertonen in FTLD zal de ziektemechanismen blootleggen. In heel wat neurologische aandoeningen, waaronder FTLD, werden de laatste jaren genetische defecten gevonden die niet zozeer leiden tot de aanmaak van een defect eiwit, maar eerder tot de aanmaak van een abnormaal kleine of grote hoeveelheid van een bepaald eiwit in het centrale zenuwstelsel. Recente technologische ontwikkelingen die de sequentiebepaling van het volledige genetisch materiaal – het genoom – van de patiënt toelaten zijn bijzonder geschikt om die genetische defecten op te sporen. In dit onderzoeksproject zullen we deze nieuwe technologie toepassen in kleine FTLD families en geïsoleerde patiënten om deze regulatorische afwijkingen op te sporen. Daarop volgend onderzoek naar de functies van de aangetaste genen zal bijdragen tot nieuwe inzichten in de biologische processen die leiden tot FTLD. Deze inzichten zullen bijdragen tot de gerichte ontwikkeling van afdoende therapieën, die vandaag niet voorhanden zijn. Daarnaast zal dit onderzoek op korte termijn ook bijdragen tot een verbeterde diagnostiek door de identificatie van specifieke genetische en biochemische merkers voor FTLD. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts
VIB-Een familie-gebaseerde genoomwijde zoektocht naar genetische factoren die de aanvangsleeftijd van frontaalkwab dementie bepalen. Universiteit Antwerpen Abstract: Mutaties in het gen progranuline (GRN) zijn een belangrijke oorzaak voor frontaalkwab dementie (FTLD). Kenmerkend is een grote variabiliteit in aanvangsleeftijd, waarbij verschillen van 40 jaar binnen 1 familie niet ongewoon zijn. Dit duidt erop dat een of meer factoren een sterke invloed hebben op het tot uiting komen van de ziekte. Kennis van deze factoren zou kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van een behandelstrategie die het optreden van de ziekte zou kunnen uitstellen of mogelijk zelfs voorkomen. In dit project zullen we een familie-gebaseerde aanpak volgen om de genetische factor(-en) te vinden die van invloed zijn op de aanvangsleeftijd. In een zeer grote Belgische FTLD stamboom identificeerden we eerder een GRN nulmutatie. Deze stamboom telt 7 generaties en 226 klinisch gedocumenteerde personen, waarvan 42 patiënten (aanvangsleeftijden variërend van 45 tot 76 jaar) en verscheidene gezonde mutatie dragers. De stamboom biedt een uitstekende situatie voor identificatie van genetische factoren die de aanvangsleeftijd beïnvloeden. Segregatie analyse gaf aanwijzing voor het bestaan van een sterke genetische locus voor aanvangsleeftijd (QTL) in deze stamboom. We zullen een combinatie van methoden gebruiken om de QTL te identificeren: een genoomwijde koppelingsanalyse, SNP fijnmappen en next generation sequencing. Transcriptoom data op hersenmateriaal en serum proteoom data zijn beschikbaar voor een aantal familieleden, en zullen bijdragen aan de identificatie van de QTL. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Kristel Sleegers
VIB-De genetische basis van psychiatrische ziekten: een multidisciplinaire benadering. Universiteit Antwerpen Abstract: VIB-De genetische basis van psychiatrische ziekten: een multidisciplinaire benadering. Organisaties: • VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica
Onderzoekers: • Jurgen Del-Favero • Diego Forero
VIB-De genetische basis van hoogbegaafdheid. Universiteit Antwerpen Abstract: De doelstelling van het project is het initiëren van moleculair genetisch/genomisch onderzoek naar hoogbegaafdheid vertrekkende van de unieke populatie aanwezig binnen het CBO. De mijlpalen van dit project zijn: - Uitbouw van biobank - Identificatie van kandidaatgenen voor hoogbegaafdheid via een genoom-wijde associatiestudie - Associatiestudies tussen hoogbegaafdheid en cognitie-gerelateerde genen - De studie van de relatie tussen "copy number variations" (CNV) en hoogbegaafdheid Organisaties: • VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica
Onderzoekers: • Jurgen Del-Favero
VIB-Decoderen van Alzheimer dementie en verwante aandoeningen Universiteit Antwerpen Abstract: Het onderzoeksproject van de MetLife Award for Medical Research is gefocust op de genetica van complexe neurologische ziekten van het centrale zenuwstelsel zoals Alzheimer dementie en aanverwante ziekten. Deze ziekten hebben gemeenschappelijk dat ze een ernstige bedreiging vormen voor de levenskwaliteit van ouderen doordat ze hun gedrag (bv. geheugen en cognitie) met inbegrip van hun persoonlijkheid, emotie en menselijke waardigheid aantasten. Pioniersonderzoek in neurodegeneratieve hersenziekten omvat meerdere belangrijke doorbraken zoals de identificatie van het amyloïde voorlopereiwit (APP) als een sleuteleiwit in het Alzheimer ziekteproces, en meer recent in frontaalkwabdegeneratie, de erkenning van een belangrijke rol voor de groeifactor progranuline en de identificatie van het C9orf72 eiwit dat een verband legt tussen frontaalkwabdegeneratie en de spierziekte ALS. Het huidige genetische onderzoek legt de focus op de zoektocht naar nieuwe causale genen voor jongdementie en de identificatie van genetische risicofactoren voor dementie met inbegrip van geslaagde samenwerkingen in genomische associatiestudies. In het onderzoek wordt gebruik gemaakt van de nieuwste genetische technologieën inclusief sequentieanalyses van ganse genomen. Verder worden door functionele genomica nieuwe muismodellen aangemaakt voor de verschillende proteinopathieën. Ook wordt er intensief geïnvesteerd in translationeel onderzoek om een beter begrip te ontwikkelen van de biologie van de verschillende neurodegeneratieve processen die we observeren in Alzheimer en in frontaalkwabdegeneratie en om deze kennis te vertalen in methoden en instrumenten voor een vroeg diagnose van deze ziekten. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Christine Van Broeckhoven
VIB-Chemisch genetische screen voor kandidaat-geneesmiddelen die CMT-geassocieerde fenotypes tenietdoen in Drosophila. Universiteit Antwerpen Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds ABMM. UA levert aan ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Organisaties: • VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica
Onderzoekers: • Albena Jordanova
VIB-Biosampling en uitgebreide fenotypering van FTLD patienten. Universiteit Antwerpen Abstract: De doelstelling van dit onderzoeksproject is het verzamelen van een uitgebreide en goed gekarakteriseerde collectie van biologisch materiaal afkomstig van patiënten met frontotemporale dementie. Frontotemporale dementie vertegenwoordigd na de ziekte van Alzheimer één van de meest frequente vormen van dementie. In het kader van dit project willen we biologisch materiaal zoals DNA, serum, plasma en hersenmateriaal verzamelen van een grote groep Belgische frontotemporale dementie patiënten samen met uitgebreide klinische en pathologische informatie. Om genetische bevindingen van deze patiënten te kunnen vergelijken met de gezonde populatie, zullen we tevens neurologisch gezonde individuen verzamelen uit dezelfde geografische regio. Dit project zal toelaten om genetische veranderingen over het hele genoom te vergelijken tussen patiënten met frontotemporale dementie en neurologisch normale individuen. Op die manier kunnen we nagaan of bepaalde veranderingen meer frequent voorkomen bij patiënten dan bij gezonde mensen. Deze aanpak wordt een genoomwijde associatiestudie genoemd. De uitgebreide klinische, pathologische en biologische informatie die we zullen verzamelen, gecombineerd met genoomwijde informatie verkregen uit genoomwijde associatiestudies zal ons meer inzicht verschaffen in de ziekteprocessen die leiden tot frontotemporale dementie. Deze inzichten zijn essentieel om vooruitgang te kunnen boeken in een verbeterde en vroege diagnose, preventie en therapie van deze dodelijke ziekte. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Julie van der Zee
VIB-Afwijkende eiwitten in de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen (APOPIS). Universiteit Antwerpen Abstract: Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren. Organisaties: • VIB DMG - Neurodegeneratieve Hersenziekten
Onderzoekers: • Marc Cruts • Christine Van Broeckhoven • Samir Kumar-Singh
Verwerven van cDNA banken voor functioneel genetisch onderzoek naar de resistentie van Mus spretus tegen LPS Universiteit Gent Abstract: Aan de basis van dit project ligt de waarneming dat SPRET/Ei muizen een extreme en dominante resistentie vertonen tegen LPSgeinduceerde shock. Door differentiele expressiestudies trachten we een aantal kandidaatgenen naar voor te schuiven. Met behulp van een SPRET/Ei cDNA library zullen we deze genen sequeneren, overexpresseren in LPS sensitieve muizen en functioneel genetisch onderzoek verrichten. Organisaties: • Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie
Onderzoekers: • Claude Libert
Verstoorde signaalwegen in kanker: van genetische inzichten tot doelgerichte therapie. KU Leuven Abstract: Normal.dotm0012011147K.U.Leuven - VIB92140812.0nbsp;nbsp;nbsp; 18pt18 pt00nbsp;nbsp;nbsp;nbsp;
