Rybí olej (omega-3 polynenasycené mastné kyseliny) úvod Počátek zájmu o rybí olej spadá do 70.let 20. století, a to díky epidemiologickým studiím v populaci inuitů . Odstartoval řadu studií v 80. a 90. letech. Zpočátku epidemiologických, následovaly prospektivní a pokračovaly klinické randomizované studie. Současně byly publikovány práce zaměřené na roli majoritních složek rybího oleje v biochemických procesech lidského organismu, to znamená na omega-3 (n-3) polynenasycené mastné kyseliny (PUFA – polyunsaturated fatty acids). Jedná se o esenciální mastné kyseliny, které živočišné druhy nejsou schopny syntetizovat. Výchozími (mateřskými) esenciálními mastnými kyselinami (které získáváme především z rostlinné stravy) jsou pro omega-3 řadu PUFA -linolenová kyselina (18:3 n-3 tzn. kyselina s 18ti atomy C se třemi dvojnými vazbami, kde první dvojná vazba je na C3) a pro omega-6 řadu PUFA to je kyselina linolová (18:2 n-6). Výchozí esenciální mastné kyseliny jsou v organismu (převážně v játrech) elongovány a desaturovány za katalytického působení příslušných enzymů na delší a vícenenasycené mastné kyseliny (PUFA) viz. obr. 1. 2)
Obr. 1 Metabolické přeměny PUFA řady n-3 a n-6 (převzato a upraveno dle 2),3)) Metabolická přeměna mezi jednotlivými řadami PUFA není v lidském organismu možná. Pouze n-3 desaturáza, vyskytující se v rostlinné říši, může přeměnit kys. linolovou na kys. -linolenovou. Uvádí se také rozdílná afinita jednotlivých řad k enzymům. Předpokládá se poměr afinit PUFA omega-3 : PUFA omega-6 v hodnotách 10 : 3, čímž lze částečně vysvětlit jejich metabolické působení v organismu. K metabolické přeměně -linolenové kyseliny na DHA dochází u člověka přibližně ze 4-5%. U žen je zvýšená konverze linolenové kyseliny na EPA (resp. DHA) způsobená vyššími koncentracemi estrogenů a dosahuje až 21%2). O esenciálním významu omega-3 a omega-6 PUFA svědčí jejich popsané karence. U omega-6 PUFA se projevuje retardací růstu, kožními lézemi, poruchami reprodukce, polydipsií nebo steatózou jater. Nedostatek omega-3 PUFA se projevuje abnormálním retinogramem nebo polydipsií2).
1
charakteristika rybího oleje Zdrojem rybího oleje jsou mořské ryby, žijící především v chladných vodách. Tyto oleje jsou bohaté na lipidy obsahující omega-3 (n-3) PUFA. Mezi nejčastěji se vyskytující PUFA, a také nejprozkoumanější, patří eikosapentaenová kyselina (EPA; C20:5n-3; se 20ti uhlíky v řetězci a 5ti dvojnými vazbami) a dokosahexaenová kyselina (DHA; C22; 6n-3; s 22 uhlíky a 6ti dvojnými vazbami). Jejich dvojné vazby jsou v all-cis konfiguraci. Jak EPA, tak DHA se vyskytují v rybím oleji ve formě triacylglycerolů. DHA se převážně váže na prostřední uhlík glycerolu (sn-2 pozice), zatímco EPA se víceméně váže nahodile a lze ji nalézt na všech třech vazebných místech glycerolu. EPA i DHA se vyskytuje i v dalších mořských živočiších jako je fytoplankton. Předpokládá se, že právě ten, jako přirozená potrava mořských ryb, je jejich původním zdrojem. Kromě rybího oleje jsou bohatým zdrojem omega-3 PUFA i oleje z krilu a mořských řas. Rybí oleje uváděné na trh se čistí molekulární destilací. EPA i DHA se zde vyskytují ve svojí přirozené formě, tzn. jako triacylglyceroly. Tomu odpovídá i složení většiny doplňků stravy. Etylestery EPA a DHA jsou připravovány tzv. superkritickou extrakcí a mohou být na trh uváděny jako doplňky stravy, ale jsou registrovány i jako léčiva. V současné době se EPA a DHA ve formě volných mastných kyselin jeví jako další potenciální léčivo, ev. doplněk stravy 1). předpokládaný účinek a farmakologie Mechanizmus působení Polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) modulují lokální signalizaci a strukturu, zejména po esterifikaci (převážně v poloze sn-2) u glycerofosfolipidů a po začlenění do buněčných membrán. Existují tři hlavní kategorie mechanizmu biologických účinků: 1) ty, které zprostředkovaně uvolňují biologicky aktivní mediátory (eikosanoidy, tromboxany, leukotrieny…) 2) přímé účinky na iontových kanálech, které modulují řadu akcí (např. reakce na arytmogenní podněty) 3) další přímé účinky na buněčných membránách, které vyžadují zabudování do buněk fosfolipidů 2,3). Metabolizmus omega-3 a omega-6 PUFA souvisí s biochemií a fyziologií eikosanoidů. Metabolické cesty představují reakce katalyzované prostřednictvím cyklooxygenázy-1 (COX-1), cyklooxygenázy-2 (COX-2) a lipoxygenázy. Zejména se jedná o PUFA s 20ti uhlíky jako je EPA (20:5 n-3) nebo kyselina arachidonová (20:4 n-6). Vznikající eikosanoidy zahrnují prostaglandiny, tromboxany a leukotrieny. Kyselina arachidonová je prekursorem prostanoidů série 2 (včetně prostacyklinu [PGI 2] a tromboxanu A2 [TXA2]), zatímco eikosapentaenová kyselina (EPA) je prekursorem prostanoidů série 3 (prostaglandinu I 3 [PGI3] a tromboxanu A3 [ TXA3]).Zvýšení obsahu omega-3 PUFA v membránách buněk snižuje produkci prostanoidů obecně, ale také podporuje syntézu TXA3 v krevních destičkách. TXA3, na rozdíl od TXA2 odvozeného od kyseliny arachidonové, vykazuje slabší agregační aktivity krevních destiček a slabší aktivity vasokonstrikční. V endotelových buňkách se prostaglandiny PGI2 a PGI3 ukázaly jako prakticky ekvivalentní v jejich antiagregačních a vasodilatačních vlastnostech. V leukocytech a monocytech jsou kyselina arachidonová a EPA substráty 5-lipoxygenázy pro syntézu leukotrienů. Leukotrien B4 (LTB4), odvozený od kyseliny arachidonové, má silné chemotaktické a leukocyty aktivující vlastnosti. Zatímco leukotrieny C4, D4 a E4 (LTC4, LTD4, a LTE4) mají vazokonstrikční účinek a zvyšují vaskulární permeabilitu. EPA přes 5-lipoxy-genázu, vede k leukotrienům řady 5. Ty mají slabší pro inflamatorní a vasokonstrikční aktivity3) (až na úrovni 10%2)). Je třeba si uvědomit, že se jedná o dílčí vlastnosti jednotlivých eikosanoidů a výsledek na organismus jako celek může záležet i na dalších faktorech. Přesto jsou nemalé naděje kladeny na příznivé ovlivnění zánětlivých procesů po podávání omega-3 PUFA. Schematické shrnutí viz.obr. 2.
2
Obr.2 Metabolické cesty omega-3 a -6 PUFA a účinky eikosanoidů (převzato a upraveno dle 2),3),8)) Nenasycené mastné kyseliny jsou významnou součástí biologických membrán. Ve formě fosfolipidů se do nich začleňují. Charakter a vlastnosti nenasycených mastných kyselin (počet dvojných vazeb) pak ovlivňuje strukturu buněčných membrán (tloušťku), jejich fyzikálně chemické vlastnosti (např. fluiditu) a následně aktivity proteinových struktur jako jsou enzymy, iontové kanály apod.). Např. omega-3 PUFA (EPA a DHA) zlepšovaly flexibilitu bílých a červených krvinek, což mělo za následek lepší reologické vlastnosti krve2). Efekt EPA na snižování hladin triglyceridů je výsledkem inhibice lipogenese a stimulace oxidace mastných kyselin. Převážně probíhá v mitochondriích7). Vliv DHA na snižování hladin triglyceridů je pravděpodobně výsledkem kombinace účinků jak na lipogenesi a její inhibici, tak na stimulaci oxidace mastných kyselin. Oxidace EPA kyselin je lokalizována především v mitochondriích, zatímco DHA podstupuje oxidaci mastných kyselin v peroxizomech. Mozkové tkáně preferují DHA před jiným mastnými kyselinami. DHA je inkorporována do fosfolipidů buněčných membrán mozkových buněk a sítnice (podíl DHA ve fosfolipidech šedé kůry mozkové a tyčinek sítnice se uvádí od 35 do 45 mol% 2)). DHA je nezbytná pro normální vývoj mozku plodu a novorozence a pro udržování normální funkce mozku v průběhu celého života17). Doplňování DHA může vykazovat protizánětlivé a imunomodulační aktivity. Pravděpodobně i díky tomu, že okolo 10% DHA je přeměňováno na EPA. Triacylglyceroly s vysokým obsahem DHA jsou po perorálním podání prostřednictvím lipáz hydrolyzovány na monoglyceridy a volné mastné kyseliny. Ty jsou následně absorbovány enterocyty. V nich dochází k opětovné tvorbě triacylglycerolů, které jsou následně kompletovány společně s fosfolipidy, cholesterolem a apoproteiny do chylomikronů. Chylomikrony jsou uvolňovány do lymfatického systému a odtud jsou transportovány do krevního systému. Zde jsou chylomikrony degradovány lipoproteinovými lipázami a mastné kyseliny včetně DHA jsou zčásti převzaty endoteliální tkání. DHA je transportována krevním řečištěm k různým tkáním, kde je využita při syntéze fosfolipidů. Tyto fosfolipidy jsou začleňovány do buněčných membrán červených krvinek, krevních destiček , mozkových buněk a sítnice. DHA je v mozkové tkáni vychytávána na úkor jiných mastných kyselin. Během fetálního vývoje je DHA přednostně transportována přes placentu do fetální cirkulace 7). Nejnovější výzkumy buněčných membrán, a z nich uvolněných fosfolipidů, odhalily další množství derivátů eikosanoidů odvozených od omega-3 PUFA produkovaných transcelulárním metabolizmem. Ten je katalyzován některými lipoxygenázami, modifikován cyklooxygenázami a cytochromem P450. Vytváří 3
hydroxy- a hydroperoxy-deriváty, jakož i lipoxiny, maresiny, protectiny (společně označované resolviny), které jsou typické při zvládání zánětu3). Souhrn vědeckých poznatků kardiovaskulární systém Mnoho prospektivních observačních studií, velké randomizované klinické studie a několik meta-analýz zkoumaly vliv konzumace ryb nebo doplňků s obsahem omega-3 PUFA na kardiovaskulární systém. Většina ukázala významné snížení úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční (ICHS) a snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů s a bez kardiovaskulárních onemocnění. Na rozdíl od těchto studií, další randomizované klinické studie a nedávné meta-analýzy neprokázaly snížení úmrtnosti na ICHS nebo kardiovaskulární příhody po podávání omega-3 PUFA9). To se následně i odrazilo v současných doporučení odborných kardiologických a diabetologických společností. Čtyři velké randomizované studie prokázaly přínos omega-3 PUFA na snížení úmrtnosti a na snížení výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním. Patří mezi ně DART (Diet and Reinfarction Trial - strava a reinfarkt), GISSI-Prevenzione (Gruppo Italinao per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico-prevenzione), JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) a GISSI-HF (Gruppo Italinao per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto miocardico-Heart Failule). Studie DART randomizovala 2 033 mužů po nedávném infarktu myokardu do dvou větví. Jedna skupina dostala doporučení jíst nejméně dvakrát týdně porci tučných ryb (odpovídá to cca 350 mg EPA denně), druhá byla bez tohoto doporučení.Skupina konzumující tučné ryby vykázala snížení celkové mortality o 29%. Snížení celkové mortality bylo způsobeno především snížením úmrtí na ICHS. Ve studie GISSI-Prevenzione bylo randomizováno 11 324 pacientů (muži i ženy) po infarktu myokardu, a to do čtyř větví. V nich dostávali buď 850 mg EPA a DHA denně nebo 300 mg vitaminu E denně nebo kombinaci EPA+DHA a vitamin E nebo nedostávali žádnou studijní medikaci. Pacienti užívající omega-3 PUFA vykazovali snížení výskytu všech kardiovaskulárních příhod o 20%, snížení úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 30% a snížení náhlé kardiální smrti o 45%. Zároveň nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi léčenými skupinami pro nefatální kardiovaskulární příhody. Snížení výskytu náhlé kardiální smrti bylo zvláště patrné v podskupině pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory a podpořilo tak antiarytmické účinky omega-3 PUFA. Také několik dalších studií ukázalo, že omega-3 PUFA mohou snížit riziko komorové arytmie a náhlé kardiální smrti u pacientů se srdečním strukturálním onemocněním9). Studie JELIS sledovala vliv omega-3 PUFA v primární i sekundární prevenci. 18 645 respondentů, většinou pacientek (z 69%) s hypercholesterolemií a na statinové léčbě, bylo randomizováno do skupiny buď s 1800 mg EPA denně nebo s placebem. Mezi pacienty s ICHS ve skupině užívající EPA, došlo k signifikantnímu snížení (o 19%) významných koronárních příhod, a to především kvůli snížení incidence nestabilní anginy pectoris a nefatálního infarktu myokardu. Poslední z výše uvedených studií - GISSI-HF sledovala 6 975 pacientů se symptomatickým srdečním selháním (medián sledování byl 3,9 roku). Randomizováni byli do skupiny užívající 1000 mg EPA a DHA denně nebo do placebo skupiny. Pacienti byli zároveň náhodně rozděleni k léčbě s 10-ti mg rosuvastatinu denně nebo placebem. Omega-3 PUFA suplementace vedla k malému, ale statisticky významnému snížení (o 1,8%) v celkovém úmrtí a ke snížení úmrtí nebo přijetí do nemocnice z jakékoliv kardiovaskulární příčiny o 2,3%10). Analýza podskupiny pacientů studie GISSI-HF (celkem 608) byla podrobena echokardiologickému vyšetření (po1., 2. a 3. roce sledování). Skupina, užívající omega-3 PUFA k doporučené standardní terapii, vykazovala malé, ale statisticky významné zlepšení funkce levé komory u pacientů se symptomatickým srdečním selháváním, a to jakékoli etiologie11). Na rozdíl od výše uvedených, příznivě (pro omega-3 PUFA) vyznívajících klinických studií, je dalších pět velkých klinických studií, kde nebyl prokázán žádný vliv na snížení kardiovaskulární mortality nebo na výskyt kardiovaskulárních příhod po podání omega-3 PUFA. Jednalo se o studie DART 2 (3 114 mužů s anginou pectoris, denní dávka EPA byla 430mg), Alpha Omega a Omega (4 837 a 3 851 respondentů obojího pohlaví po infarktu myokardu s denní dávkou EPA a DHA 400mg (Alpha Omega) a 840 mg (Omega) a u obou 4
placebo). Avšak post hoc analýza dat ze studie Alpha Omega ukázala, že u podskupiny pacientů s diabetem a infarktem myokardu, užívající kombinaci EPA a DHA, došlo ke snížení fatální ICHS a komorové arytmie o 40%9). Studie SU.FOL.OM3 sledovala 2501 pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění. Respondenti byli náhodně vybráni tak, že buď užívali vitamíny nebo placebo a nebo měli denní dávku 400 mg EPA a 200 mg DHA nebo placebo. Užívání omega-3 PUFA nevykazovalo žádný významný přínos ve vztahu k závažným kardiovaskulárním příhodám, nefatálnímu infarktu myokardu nebo celkové úmrtnosti. Nejnovější studie ORIGIN sledovala 12 536 vysoce rizikových pacientů s diabetem nebo s rizikem vzniku diabetu. Rozdělila je do dvou větví, jedni pacienti užívali 840 mg EPA a DHA denně a placebo skupina dostávala olivový olej. Ve sledovaných parametrech (celková úmrtnost, kardiovaskulární úmrtnost nebo ve výskytu jiných kardiovaskulárních příhod) nebyl nalezen rozdíl oproti placebo skupině9). Práce Kimmig L. M. and Karalis D. G 9) se zamýšlí nad důvody, které mohly vést k tak rozdílným výsledkům. Jako problematické autoři vidí rozdílné uspořádání studií, závažnost stavu pacientů zavzatých do studií. Např v GISSI-Prevenzione byla koronární revaskularizace nízká, pouze u 5% respondentů. Zatímco ve studii OMEGA přibližně 94% respondentů podstoupilo akutní koronární angiografie, 78% podstoupilo koronární intervenci. S tím také souviset odlišná průvodní léčba. Např. pacienti ve studii Alfa Omega užívali hypolipidemika až v 85%, antitrombotika v 98% a 91% užívalo léky na snižování krevního tlaku. Kromě závažnosti základního kardiovaskulárního onemocnění, mohlo mít vliv i rozdílné dávkování EPA a DHA a také volba druhu oleje v placebu. Zajímavý je i jejich pohled na meta-analýzu Rizos a kol., zahrnující dvacet klinických studií hodnotících vliv omega-3 PUFA na kardiovaskulární systém. Meta-analýza neprokázala žádnou statisticky významnou souvislost mezi podáním omega-3 PUFA a výskytem závažných kardiovaskulárních událostí, včetně náhlé kardiální smrti, infarktu myokardu a nebo mrtvice. Meta-analýza však byla kritizována za to, že zahrnula do hodnocení studie, které používaly různé dávky, různé zdroje omega-3 PUFA. Také byly použity pro hodnocení neobvykle přísné normy pro statistickou významnost. Pomocí standardních norem, by analýza dospěla k závěru, že užívání omega-3 PUFA je spojeno se snížením kardiální smrti o 9%9). Jednoznačné shody, jak a do jaké míry ovlivňují omega-3 PUFA lipidové spektrum, nebylo zatím dosaženo. Výjimku představují triglyceridy. Podáváním omega-3 PUFA dochází ke snižování koncentrace triglyceridů v průměru o 20-30%2) a některé práce uvádějí až o 50% 12). Koncentrace HDL-Cholesterolu se neměnily nebo se zvyšovaly. Je poukazováno na odlišné účinky EPA a DHA, zejména na LDL-Cholesterol. Dvě nezávislé meta-analýzy s využitím dat z 21 a 22 randomizovaných kontrolovaných studií potvrdily, že zatímco jak EPA, tak DHA snižují triglyceridy, DHA zvýšila hladiny LDL-Cholesterolu a EPA jej může mírně snižovat nebo i zvyšovat. Popisované zvýšení koncentrací LDL-Cholesterolu po přísunu omega-3 PUFA bylo spojeno se zvětšováním průměrné velikosti částic LDL a poklesem aterogenních lipoproteinů (LP) (LpE:B; LpC:III:B). Ke snížení aterogenního potenciálu LP částic dojde v důsledku poklesu koncentrace malých denzních LDL částic2). Pro antiarytmické působení omega-3 PUFA svědčí sledování, kde pacienti podstupující koronární bypass a užívající 2g omega-3 PUFA denně (jak před operací, tak během hospitalizace) vykázali snížení incidence fibrilace síní v bezprostředním pooperačním období až o 54%. Jednalo se o relativně malou studii se 160ti pacienty 12). Příznivou odezvu na podávání omega-3 PUFA (2g denně se složením 850-882mg EPA a DHA v 1gramu, ve formě ethylesterů) zaznamenali u pacientů s neischemickou dilatační kardiomyopatií . Léčba omega-3 PUFA vedla ke zvýšení systolické funkce levé komory a ke zvýšení funkční kapacity srdce. Došlo také ke statisticky významnému snížení hospitalizace pacientů z důvodu srdečního selhávání (6% hospitalizovaných u omega-3 PUFA skupiny a 30% u placebo skupiny)14). diabetes mellitus Byly publikovány práce u pacientů s diabetem, které naznačují příznivý vliv omega-3 PUFA na toto onemocnění2). Přesvědčivých výsledků zatím nebylo dosaženo15). Zajímavý je ale vliv omega-3 PUFA na 5
ledvinné funkce pacientů s diabetickou dyslipidémií. Po tříměsíčním podávání 4g ethylesterů omega-3 PUFA k hypolipidemické léčbě statinem a fibrátem v kombinaci, došlo ke statisticky významnému poklesu mikroalbuminúrie u takto léčených pacientů16) Sledování potvrdilo závěry studie s diabetiky (diabetes mellitus typu II), kteří užívali 900mg ethylesterů EPA denně. Také u nich došlo po třech měsících k signifikantnímu poklesu exkrece albuminu do moči. Stav přetrvával ještě po roce7). vývoj mozku, neurologická onemocnění DHA je esenciální pro růst a funkční vývoj mozku a vizuálního systému jak u fetu, tak u dětí. Několik studií potvrdilo přínos suplementace omega-3 PUFA během těhotenství pro správný vývoj mozku a sítnice17). Význam DHA potvrzuje i to, že v průběhu třetího trimestru se obrovské množství DHA hromadí ve fetální tkáni. Dvě studie sledovaly vývoj dětí, jejichž matky v těhotenství užívaly DHA nebo EPA a DHA v kombinaci. První zaznamenala signifikantně lepší dovednosti při řešení problémů u těchto dětí v devíti měsících po narození. Ve druhé studii měly děti signifikantně vyšší skóre testu pro koordinaci očí a rukou (ve 2,5 letech), než bylo zjištěno u dětí, jejichž matky v těhotenství užívaly placebo17). Další studie zkoumaly vztah mezi podáváním EPA a DHA během těhotenství a jeho délkou. Výsledkem bylo, že podávání EPA a DHA během těhotenství prodlouží termín porodu směrem k termínu porodu, nebo do blízkosti termínu porodu. Suplementace EPA a DHA neměla za následek prodloužení těhotenství za termín porodu. EPA a DHA snižuje vysoké riziko předčasného porodu o 44% u těch žen, které konzumují i relativně malé množství ryb. Užívání samotné DHA vedlo ke statisticky významnému snížení počtu předčasných porodů oproti kontrolní skupině. Zároveň děti těchto matek měly porodní hmotnost statisticky významně vyšší oproti kontrolní skupině (o 68g). Méně dětí také mělo nízkou porodní hmotnost. Zaznamenány byly případy, kdy matky užívající EPA a DHA během těhotenství a kojení „chránily“ své děti před alergiemi. Ve studii, zabývající se potravinovými alergiemi a ekzémy, byla doba prevalence potravinové alergie statisticky významně nižší ve skupině matek užívajících EPA a DHA. Výskyt ekzému byl rovněž významně nižší, obojí ve srovnání s placebo skupinou 17). Současná dvojitě slepá, randomizovaná, kontrolovaná studie ověřující účinnost a bezpečnost dětské výživy s a bez DHA také úplně nevyřešila spor o prospěšnosti DHA u dětí. Nebyl nalezen přímý a užitečný efekt, ale shoda byla v tom, že jsou potřeba dlouhodobější studie na ověření účinků. Na druhou stranu nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na bezpečnost při podávání, jako je ovlivnění růstu, infekce, atopie, nebo gastrointestinální intolerance. Studie srovnávající u předčasně narozených dětí podávání výživy bez a s DHA, demonstruje signifikantně vyšší tzv. Bayley Mental Developement Index ve 12-ti týdnech u dětí, které měly výživu obohacenou o DHA. Rozsáhlé retrospektivní studie ukázaly, že předčasně narozené děti mají v průměru o 5 až 12 bodů vyšší IQ v pozdějším životě než děti, které neměly ve výživě přidané DHA7). Nedostatek DHA v mozkové tkáni, stejně tak, jako i v krvi a všech tkáních je pozorován u kongenitálních peroxizomálních onemocnění jako je Zellweger cerebro-hepato-renální syndrom, neonatální adrenoleukodystrofie a infantilní Refsumovo onemocnění charakteristické těžkou psychomotorickou retardací, retinopatií, jaterním onemocněním a předčasným úmrtím. V jedné velmi povzbudivé studii pacienti s Zellwegerovým syndromem dostávali ethylestery DHA v denní dávce 100 až 500mg. Jednalo se o 13 pacientů. Hladiny DHA v krvi se normalizovaly během několika týdnů, jaterní enzymy se téměř vrátily do normálu a většina pacientů vykazovala zlepšení ve vizuálních, jaterních funkcích, svalovém tonu a sociálních dovednostech. Normalizace myelinu v mozku byla potvrzena magnetickou rezonancí u třech pacientů7). Deficit množství DHA plasmatických fosfolipidů je uváděn jako rizikový faktor Alzheimerovy choroby. Studie prokázaly, že suplementace EPA a DHA může tento nedostatek zmírnit a může vést ke zlepšení kognitivních funkcí u pacientů s velmi mírnou Alzheimerovou chorobou17). Nejnovější meta-analýzy klinických studií došly k závěru, že doplňky stravy obsahující EPA z více než 60ti procent z celkového obsahu EPA a DHA a v dávkovacím režimu od 200 do 2200 mg EPA denně, byly účinné proti primární depresi. Vyplývalo by z toho, že pozitivní vliv u depresí se projevil více u EPA, než u DHA. Přesto definitivní stanovisko o užívání omega-3 PUFA u depresí ještě nepadlo18). ledviny a IgA nefropatie Po více než 25ti letech publikování sledování, včetně randomizovaných kontrolovaných studií, role omega-3 PUFA v léčbě onemocnění ledvin zůstává nejasná. In vitro a in vivo experimentální studie podporují účinnost omega-3 PUFA na zánětlivé procesy spojené s progresí onemocnění ledvin. Proto byly klinické studie zaměřeny převážně na imunoglobulin A (IgA) nefropatie. V poslední době byly snahy zkoumat také 6
vliv omega-3 PUFA na lupus nefritis, polycystické onemocnění ledvin a další glomerulární onemocnění ledvin. Klinické studie ukázaly protichůdné výsledky o účinnosti omega-3 PUFA u IgA nefropatie, které mohou být důsledkem rozdílného dávkování, jiných poměrů EPA a DHA, ev. délky trvání léčby a rozdílných velikostí vzorku studované populace. Meta-analýzy klinických studií s omega-3 PUFA měly z těchto důvodů menší vypovídající hodnotu. Nicméně některá doporučení uvádějí, že omega-3 PUFA by měly být zvažovány při progresivní IgA nefropatií19). doporučení autoritou/odbornou společností Doporučení reflektují nejnovější poznatky, ale také nejednoznačné závěry meta-analýz. Proto je následující text co možná nejpřesnější citací. American Heart Association (AHA) doporučuje pro rok 2016 dietní spotřebu (ne ve formě doplňků) ryb nebo rybího oleje. Ta snižuje úmrtnost na ICHS, včetně fatálního infarktu myokardu a snižuje úmrtnost na náhlou kardiální smrt v populaci s a bez potvrzené kardiovaskulární choroby. Konzumace ryb (1-2 porce týdně) snižuje riziko koronární smrti o 36% a celkovou úmrtnost o 17%20) (ještě v roce 2003 bylo v doporučení AHA konzumace ryb doplněna dávkou 1000mg EPA a DHA denně1)). American Heart Association, vědoma si toho, že v populaci je rozšířená suplementace rybím olejem, na svých stránkách pro veřejnost uvádí následující: Přestože je zvyšování konzumace (suplementace) omega-3 PUFA žádoucí, je třeba si uvědomit, že se jedná o součást boje proti kardiovaskulárnímu onemocnění a nelze spoléhat jen na omega-3 PUFA. Lidé, kteří by chtěli doplňovat omega-3, mají kontaktovat lékaře a ten, těm pacientům s vysokými triglyceridy, může pomoci vysokými dávkami omega-3 PUFA. Pacienti, kteří užívají více jak 3g omega-3 PUFA denně, by měli být kontrolováni lékařem. Vysoký příjem omega-3 PUFA by mohl u některých lidí způsobovat krvácení. Zároveň AHA vyjmenovává mořské ryby, které mají nízké a vysoké riziko kontaminace rtutí. 4) Doporučení sepsané za přispění Evropské asociace pro kardiovaskulární prevenci a rehabilitaci (European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)) a publikované v European Heart Journal (pod hlavičkou European Society of Cardiology) uvádí doporučení konzumovat 1-2 x týdně ryby s tím, že alespoň jedenkrát by to měly být ryby tučné. Uvádí také, že sice EPA a DHA jsou důležité, ale nemění sérové hladiny cholesterolu a současné informace jsou sporné ohledně kardioprotektivního účinku21). Česká internistická společnost ČLS JEP vychází z doporučení AHA a Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology–ESC) a doporučuje v rámci jídelníčku konzumaci ryb. Česká diabetologická společnost ČLS JEP se zaměřuje také na dietní opatření a svoje doporučení rozvádí: Polyenové mastné kyseliny (především n-6, např. linolenová kyselina obsažená v oleji sojovém, slunečnicovém a kukuřičném a n-3, např. eicosapentaenová kyselina obsažená v rybím tuku) nemají rovněž překračovat 10% energetického příjmu. Jejich vyšší příjem může potenciálně zvyšovat oxidaci lipidů a redukovat HDL-cholesterol. Vhodný je příjem dvou až tří rybích jídel za týden v celkovém množství cca 400g. Dietu je vhodné obohatit i o rostlinné zdroje n-3 mastných kyselin (např. kyselinu alfa-linolenovou) jako jsou např. řepkový olej, sojový olej, ořechy a některá listová zelenina. European Food Safety Authority (EFSA) doporučuje 250 mg n-3 polyeneových mastných kyselin s dlouhým řetězcem (omega-3 PUFA) denně pro snížení rizika kardiovaskulárních chorob, naše doporučení se ale drží přírodních zdrojů těchto mastných kyselin22). European Food Safety Authority (EFSA - Evropský úřad pro bezpečnost potravin) zpracovává vědecké podklady pro Evropské komise, Evropský parlament a členské státy EU. EFSA vydal zprávy týkající se bezpečnosti omega-3 PUFA a jejich horních limitů pro podávání. Byly vydány v roce 2012 a zatím nebyly aktualizovány. Krátké shrnutí informací uvádí, že omega-3 PUFA, jako je kyselina eikosapentaenová (EPA), kyseliny dokosahexaenová (DHA) a dokosapentaenová (DPA) - hrají důležitou úlohu v růstu a vývoji mozku, regulaci krevního tlaku, ve funkci ledvin, srážení krve a zánětlivých a imunologických reakcí. Omega-3 PUFA lze nalézt v potravinách, jako jsou ryby a rybí oleje, mléko a pěstované mořské řasy. Mohou být také přidávány do potravin a nebo konzumovány jako doplňky stravy. EFSA provedl řadu vědeckých posouzení zdravotních tvrzení vztahujících se příjmu omega-3 PUFA. Komise v panelu došla k závěru, že příjem EPA a DHA v rozmezí 2 g a 4 g na den je potřeba pro dosažení nárokovaných účinků, jako je udržování krevního tlaku a hladiny triglyceridů. Příjem 250 mg denně je dostatečný pro udržení normální srdeční funkce. Je to také adekvátní příjem pro udržování celkového kardiovaskulárního zdraví u zdravých dospělých a dětí23). Ve 7
zprávě se uvádí, že dostupné údaje jsou nedostatečné k vytvoření horních limitů pro užívání omega-3 PUFA (jednotlivě nebo v kombinaci) pro každou skupinu obyvatelstva tak, jak byl požadavek některých zemí EU. Ale z panelu vyplynuly následující závěry. Dlouhodobá suplementace EPA, DHA nebo v kombinaci až do asi 5ti g denně, se nezdá, že by zvyšovala riziko výskytu spontánního krvácení nebo krvácivých komplikací, nebo ovlivňovala homeostázu glukózy, imunitní funkci nebo peroxidaci lipidů v organismu, za předpokladu, že je zajištěna oxidační stabilita omega-3 PUFA. Doplňkový příjem EPA a DHA i v kombinaci v dávkách 2-6 g denně a DHA v dávkách 2-4 g denně indukuje zvýšení koncentrace LDL-Cholesterolu o přibližně 3%, což nemusí mít nepříznivý vliv na riziko kardiovaskulárních onemocnění. Zatímco EPA v dávkách až 4 g/den nemá žádný významný vliv na LDL cholesterol. Doplňkový příjem EPA a DHA v kombinaci a v dávkách až 5 g/den a suplementace samotné EPA až do 1,8 g/den, nevyvolávají obavy ohledně bezpečnosti pro dospělé. Dietní doporučení pro EPA a DHA, na základě úvahy o kardiovaskulárních rizicích u evropských dospělých, se pohybují mezi 250 a 500 mg/den. Suplementace samotné DHA až do 1 g denně nevyvolává obavy ohledně bezpečnosti (pro celou populaci)24). indikace a užití / dávkování Terapeutické indikace13) se vztahují k registrovaným léčivům. Vzhledem k tomu, že ethylestry EPA a DHA jsou registrovány jako léčivo (již od roku 2002 v Rakousku a od roku 2004 v USA), jsou jejich indikace a dávkování stanovené specifikací produktu (SPC):
Stav po infarktu myokardu o Podpůrná terapie v sekundární prevenci po infarktu myokardu spolu se standardní léčbou (např. statiny, protidestičkové léčivé přípravky, betablokátory, ACE inhibitory). o 1xdenně celkem 840 mg EPA (460mg) a DHA (380mg) ve formě ethylesterů … odpovídá 1 tobolce o obsahu 1000mg Hypertriglyceridemie o Při endogenní hypertriglyceridemii jako doplněk k dietě, pokud samotná dietní opatření nejsou dostatečná. Podává se u hypertriglyceridemie typu IV v monoterapii a u typu IIb/III v kombinaci se statiny, není-li kontrola triglyceridů dostatečná o úvodní dávka jsou dvě tobolky o obsahu 1000mg denně, to odpovídá celkem 1680 mg EPA (960mg) a DHA (720mg) ve formě ethylesterů. Není-li dosaženo žádané odpovědi, může být dávka zvýšena na čtyři tobolky denně.
Užití - tento termín se vztahuje pro podávání doplňků stravy, které nejsou určeny k léčbě a jejich suplementace vede k doplnění esenciálních PUFA v případech, kdy běžná strava optimální příjem nezajistí. Vycházejí z klinických studií, doporučení odborných společností (i v návaznosti na dietní doporučení) a EFSA (Evropského úřadu pro bezpečnost potravin), a také z toho, že podávání rybího olej v běžných dávkách nemá prakticky žádné nežádoucí účinky, jak uvádí EFSA24). Na druhou stranu je třeba doporučení v lékárně sladit s doporučením odborných lékařských společností v České republice tak, aby pacient nebyl zmatený z eventuelně striktních a rozporuplných informací, které by mohl dostat v lékárně a ordinaci lékaře. Z tohoto důvodu jsou následující zacílení pro užití spíše v oblasti možných užití. Finální doporučení o užívání rybího oleje musí být vždy konfrontováno s požadavky, potřebami a hlavně zdravotním stavem konkrétního uživatele/pacienta. Rybí olej, EPA a DHA samostatně nebo v kombinaci by mohly být prospěšné v prevenci a u pacientů s méně závažným kardiovaskulárním onemocněním (s odkazem na souhrn vědeckých informací) pro tyto účely: pro doplnění standardní léčby u pacientů s: o kardiovaskulárním onemocněním (stav po infarktu myokardu, pacienti s ICHS, poruchami srdečního rytmu, hypertriglyceridémií apod.) o pacienti s Diabetem II. typu (zde je to ale také otázka kvality rybího oleje, stejně tak, jako kvality ryb a pokud doporučovat, tak spíše s ohledem a důrazem o prospěšnosti na diabetickou nefropatii; co se týká ovlivnění lipidového spektra u pacientů s diabetem II. typu, tuto otázku a řešení nechat ošetřujícímu diabetologovi) 8
o o o o o
Alzheimerovou chorobou, stařeckou demencí roztroušenou sklerózou (protizánětlivé vlastnosti eikosanoidů z omega-3 PUFA) depresí (vhodná kombinace působení omega-3 PUFA a placebo efektu) záněty sítnice, makulární degenerace riziko předčasného porodu, poporodní deprese
pro doplnění omega-3 PUFA pro: o udržování normální srdeční funkce a celkového kardiovaskulárního zdraví (v prevenci u lidí s kardiovaskulárním onemocněním v rodinné anamnéze)… příjem 250 až 500mg omega-3 PUFA denně24) o období těhotenství pro normální vývoj sítnice a mozku novorozence (není stanoven příjem) o děti v předškolním a školním věku pro normální vývoj sítnice a mozku novorozence (denní dávkování není stanoveno a mohlo by dosahovat dávky až 1g DHA denně, která je bezpečná dle sdělení EFSA24). V praxi to bývá méně.
Pozn.: Omega-3 PUFA mohou být i součástí nutriční podpory - celkové parenterální výživy. Bezpečná úroveň byla stanovena na 0,2 g omega-3 PUFA /kg hmotnosti pacienta na den s tím, že tato dávka neovlivňuje shlukování krevních destiček.6) kontraindikace užívání rybího oleje je obecně bráno jako bezpečné. Pouze při přecitlivělosti na rybí olej je jeho podávání kontraindikováno. Stejně tak při přecitlivělosti na obsahové (pomocné i další) látky v přípravku s rybím olejem upozornění a zvláštní opatření, interakce s léky, nežádoucí účinky
vzhledem k možným antitrombotickým aktivitám EPA, by byla vhodná opatrnost u těch, kteří užívají warfarin a u pacientů s hemofílií. Z těchto důvodů by bylo vhodné přerušit podávání EPA před plánovanou operací7) na druhou stranu ethylestery omega-3 PUFA (léčivo) uvádí, že pokud byly podávány spolu s warfarinem, obešlo se to bez krvácivých komplikací (vhodná je kontrola protrombinového času, už i proto, že léčivo se může podávat až v dávkách 4g omega-3 PUFA denně) 13) nebyly popisovány žádné vážné nežádoucí účinky po podání EPA v dávce 15g denně po delší dobu. Byly zaznamenány pouze slabé gastrointestinální symptomy jako je nausea a průjem, zápach z úst a regurgitace s rybím odérem7) Proto je doporučováno rybí olej, i pokud je v tobolkách, užívat zároveň s jídlem. Food and Drug Administration považuje denní dávku 3 g omega-3 PUFA za bezpečnou6) interakce by se mohly projevit při suplementaci EPA s podávaným aspirinem, dalšími nesteroidními antiflogistiky (NSA) nebo rostlinami jako je česnek (Allium sativum) nebo ginkgo (Ginkgo biloba). Pokud by se vyskytly podobné interakce, pravděpodobně by se mohly projevovat krvácivostí z nosu nebo zvýšenou tendenci ke tvorbě modřin. Pokud se takové problémy vyskytují, jsou pouze ojedinělé, a v tom případě se doporučuje podávání EPA přerušit7). studie, sledující interakce omega-3 PUFA a acetylsalicylové kyseliny (ASA) zaznamenaly signifikantní nárůst doby krvácení o 33% u vysoké dávky ASA (10mg/kg tělesné hmotnosti) k dietě skládající se z mořských ryb odpovídající příjmu 2-3 g omega-3 PUFA denně. U nižších dávek ASA (161 ± 115 mg / den) a clopidogrelu (75 mg / den) při příjmu 3 ± 1,25 g / den omega-3 PUFA nebylo pozorováno zvýšené riziko krvácení. Podobné výsledky byly zaznamenány ve studii kde respondenti užívali 300 mg ASA a 4 g rybího oleje denně 6). i přes deklaraci bezpečnosti omega-3 PUFA v běžných dávkách by bylo pro pacienty se závažnými onemocněními s vysokým rizikem krvácení v anamnéze, jako je např. krvácení do gastrointestinálního traktu nebo CNS, výhodnější, aby se vyhnuli jejich užívání tak, aby se nezvyšovalo riziko krvácení ze stejného důvodu by i pacienti před plánovanou operací (cca 3-5 dnů) měli přestat užívat omega-3 PUFA
9
přípravky na trhu léčiva - v současné době jsou registrovány tři přípravky s obsahem ethylesterů omega-3 PUFA. Dva mají SPC, kde se uvádí jejich složení, a to je stejné: jedna želatinová tobolka obsahuje 1000 mg ethylesterů omega3 PUFA se složením 460mg EPA a 380mg DHA doplňky stravy - v roce 2013 bylo na trhu (lékáren) v ČR cca 70 přípravků pro děti a dospělé s obsahem omega-3 PUFA - většinou se jedná o želatinové tobolky s obsahem rybího oleje (triacylglycerolů), ethylestery omega-3 PUFA se také vyskytují v doplňcích stravy. Pro dospělé jsou tobolky většinou bez dalších složek a obsahují pouze vitamin E. Ten se dává do tobolek jako pomocná látka (antioxidant) z důvodu ochrany dvojných vazeb PUFA. Někdy se ani neuvádí obsah vitaminu E, protože legislativa umožňuje neuvádět pomocné látky do určitého nízkého procentního zastoupení. Pokud je množství vitaminu E uvedeno, může nám pomoci odhadnout kvalitu rybího oleje. Obecně lze říci, čím méně vitaminu E, tím kvalitnější olej, který nepotřebuje tolik antioxidační ochrany. Obsah EPA a DHA také není povinný údaj, a tak jej nemusíme najít na obale ani na veřejně přístupném portálu Registr rozhodnutí hlavního hygienika, kde můžeme dohledávat složení tak, jak je výrobce k žádosti přikládal (https://snzr.ksrzis.cz/nsnzr/rrh/index.html). Je ale třeba pozorně pracovat s údaji. Výrobci někdy uvádějí složení v jedné tobolce, jiní ve dvou apod. - obsah tobolek se pohybuje od 500mg do 1200mg rybího oleje a proto je třeba zjišťovat procentuelní zastoupení omega-3 PUFA a nespokojit se s obsahem v tobolce; složení rybího oleje je zásadní pro ev. působení v lidském organismu. Uvážíme-li mechanismy působení, rybí olej s menším obsahem omega-3 PUFA oproti omega-6 PUFA a nebo nasyceným mastným kyselinám bude mít pravděpodobně menší přínos pro jeho uživatele. - představu, jaké může být složení rybích olejů, nám dává analýza vybraných jedenácti doplňků stravy s rybím olejem ve formě triacylglycerolů25). Z ní vyplynulo, že zastoupení: o omega-3 PUFA se pohybovalo v rozmezí od 9,7% do 69,3% o omega-6 PUFA bylo od 3,2% do 6,7%, dva přípravky měly zastoupení 30,7% a 40,8% o nasycených mastných kyselin se pohybovalo v rozmezí od 10,6% do 34,1% o a pro úplnost monoenové mastné kyseliny byly v rozmezí 14,3% – 56,9% - pro těhotné ženy se k tabletám/tobolkám s kyselinou listovou, stopovými prvky a vitamíny přidávají tobolky s označeným množstvím DHA (většinou se nedá dohledat detailní složení rybího oleje, pokud se nejedné o ethylestery omega-3 PUFA) - pro děti mohou být přípravky s rybím olejem (triacylglyceroly/ethylestery ) doplněné o vitaminy rozpustné v tucích ale i např. o vitamin C. Mohou být v tekuté formě (sirup), ale i v tobolkách. Literatura: 1. Weintraub H. Update on marine omega-3 fatty acids: Management of dyslipidemia and current omega-3 treatment options. Atherosclerosis. 2013 (230), 381-389 2. Žák A.,Tvrzická E, Zeman M, Vecka M. Patofyziologie a klinický význam vícenenasycených mastných kyselin řady n-3.Časopis lékařů českých 2005 (144), Supp. 1, 6-18 3. De Caterina R. n–3 Fatty Acids in Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2011 (364), 2439-50 4. http://www.heart.org/HEARTORG/HealthyLiving/HealthyEating/Nutrition/Fish-and-Omega-3-FattyAcids_UCM_303248_Article.jsp;cit. 27-MAY-2016 5. Rice H. B.at all. Conducting omega-3 clinical trials with cardiovascular outcomes: Proceedings of a workshop held at ISSFAL 2014. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 107 (2016)30–42 6. Hamazaki, T. at all. The Safety of Fish Oils for Those Whose Risk of Injury is High. MILITARY MEDICINE, 179, 11(2014) 134-137 7. Hendler S.S, Rorvik D. at all. PDR for Nutritional Supplements. 1st edition 2001, Thomson PDR at Montvale, NJ 07645-1742, 136-138,141-143,145-145 8. Gogus U., Smith C. n-3 Omega fatty acids: a review of current knowledge. International Journal of Food Science and Technology 2010, 45, 417–436 9. Kimmig L. M. and Karalis D. G.: Do Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Prevent Cardiovascular Disease? A Review of the Randomized Clinical Trials. Lipid Insights 2013:6 13-20 10
10. Tavazzi L,Maggioni AP. at all. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England)[2008, 372(9645):1223-1230] 11. Ghio S., Scelsi L. at all. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and of rosuvastatin on left ventricular function in chronic heart failure: a substudy of GISSI-HF trial. European Journal of Heart Failure (2010) 12, 1345–1353 12. Roth E. M., Harris W. S. Fish Oil for Primary and Secondary Prevention of Coronary Heart Disease. Curr Atheroscler Rep (2010) 12:66–72 13. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php. SPC OMACOR, cit.: 02-JUN-2016 14. Nodari S., Triggiani M. Effects of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Left Ventricular Function and Functional Capacity in Patients With Dilated Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology. Vol. 57, No. 7, (2011) 870-879 15. Ley S. H. at all. Prevention and management of type 2 diabetes:dietary components and nutritional strategies. Lancet 2014; 383: 1999–2007 16. Janíková L., Zeman M.:Změny složení mastných kyselin plazmatických lipidů a mikroalbuminúrie podáváním n-3 mastných kyselin u diabetiků léčených statiny a fibráty.DEV Suplementum 3, 2004, 24 17. Swanson D at all.: Omega-3 Fatty Acids EPA and DHA: Health Benefits Throughout Life. Adv. Nutr. 3 (2012) 1–7 18. Grosso G. at all: Omega-3 Fatty Acids and Depression: Scientific Evidence and Biological Mechanisms. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2014, 1-16 19. Fassett R.G. at all.:Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in the Treatment of Kidney DiseaseAmerican Journal of Kidney Diseases, Vol 56, No 4, 2010: pp 728-742 20. Labarthe D. R.at all: Evidence-Based Policy Making: Assessment of the American Heart Association’s Strategic Policy Portfolio. A Policy Statement From the American Heart Association. Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 4, 2016 21. Piepoli M. F.at all. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Downloaded from http://eurheartj.oxfordjournals.org/ by guest on May 30, 2016 22. http://www.diab.cz/standardy cit.: 30-MAY-2016 23. EFSA assesses safety of long-chain omega-3 fatty acids. https://www.efsa.europa.eu/en/press/news/120727; cit.04-JUN-2016 24. Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and docosapentaenoic acid (DPA). EFSA Journal 2012;10(7):2815 25. E. Tvrzická a kol. Složení mastných kyselin u dietních suplementů. Atheroskleróza 2006. Diagnostika, léčba, prevence v dětském i dospělém věku.Vydavatel: IV. interní klinika 1. LF UK Praha(IBSN: 80-2397726-1), str.74-78
11
