number 4 prosinec ISSN Časopis České urologické společnosti ČLS JEP

19

Česká urologie CZECH UROLOGY 2015 | ročník/volume 19 | číslo/number 4 | prosinec | ISSN 2336-5692

Časopis České urologické společnosti ČLS JEP

62. VÝROČNÍ KONFERENCE

České urologické společnosti ČLS JEP 19.–21. 10. 2016 České Budějovice

www.hanzo.cz/cus

244

OBSAH

OBSAH EDITORIAL

Rok 2015 priniesol ďalší rozvoj edukačných aktivít ČUS a SUS Ivan Minčík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

VIDEO

Laparoskopická resekce leiomyomu trigona močového měchýře Milan Hora, Petr Stránský, Viktor Eret, Kristýna Kalusová, Tomáš Pitra, Ondřej Hes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY

Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty z pohledu urologa a radiačního onkologa Gabriel Varga, Pavel Krupa, Pavel Šlampa, Dalibor Pacík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

Buněčné modely chemorezistence uroteliálního karcinomu Michaela Kripnerová, Jiří Hatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Odvození a charakterizace buněčného modelu multilékové rezistence uroteliálního karcinomu Michaela Kripnerová, Pavel Dvořák, Martin Pešta, Jitka Kuncová, Tomáš Vlas, Martin Leba, Luboš Holubec, Jiří Hatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Radiační zátěž pacientů podstupujících perkutánní nefrolitotrypsi na urologickém oddělení nemocnice České Budějovice Pavel Tolinger, Aleš Petřík, Petr Berkovský . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

Sedmileté zkušenosti s aplikací rázových vln u mužů s induratio penis plastica (IPP) Pavel Drlík, Jiří Kočárek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

KAZUISTIKY

Synchronní bilaterální seminom varlete Petr Skála, Miroslav Štrbavý, Petr Ondráček, Milouš Derner, Marek Broul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

Infikovaná cysta způsobující mechanický syndrom jako komplikace renálního karcinomu Jan Novák, Jiří Stejskal, Jan Mokriš, Vladimír Borovička, Viktor Vik, David Girsa, František Koukolík, Roman Zachoval . . . . . . 309

INFORMACE

Soutěž ČUS o nejlepší vědeckou publikaci za rok 2014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Workshop „Místo botulinumtoxinu v terapii dysfunkcí dolních cest močových“ Jan Krhut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

Tisková konference České urologické společnosti na téma rakovina prostaty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Andrologie v urologické praxi – zpráva o průběhu sympozia Libor Zámečník . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

Pouze VIAGRA

®

je VIAGRA

®

Bylo prokázáno, že Viagra® poskytuje optimální tvrdost erekce 1-3* Léčba erektilní dysfunkce (ED) pomáhá obnovit sebeúctu a sebedůvěru pacienta4-8

Zkrácená informace o přípravku • Viagra 25, 50, 100 mg potahované tablety, Viagra 50 mg tablety rozpustné v ústech.

Složení - léčivá látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje obsahuje 25, 50 nebo 100 mg sildenafilu ve formě sildenafili citras. Jedna tableta rozpustná v ústech obsahuje 50 mg sildenafilum ve fomě sildenafili citras. Pomocná látka se námým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,834 mg, 1,667, nebo 3,334 mg laktosy (ve formě monohydrátu); a další pomocné látky. Indikace: léčba erektilní dysfunkce u dospělých mužů. Dávkování a způsob podání: K perorálnímu podání dospělým nad 18 let. Potahované tablety - Obvyklá doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou. Tablety rozpustné v ústech - Obvyklá doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální aktivitou na lačno, po vložení do úst se tableta nechá rozpadnout a poté se spolkne s/bez zapití. Je třeba ji užít bezprostředně po vyjmutí z blistru. U pacientů vyžadujících dávku 100 mg se druhá 50mg tableta rozpustná v ústech musí užít až po úplném rozpadnutí první tablety. Obě lékové formy - Maximální doporučená dávka je 100 mg denně. U nemocných s renální insuficiencí, insuficiencí jater a u nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4, se doporučuje zahájit léčbu dávkou 25 mg. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné užití s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě. Použití u pacientů, pro které není sexuální aktivita vhodná (např. nestabilní angina pectoris, závažné srdeční selhání). Závažná jaterní porucha, hypotenze (TK<90/50mm Hg), cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze a také známé hereditární degenerativní postižení sítnice (retinitis pigmentosa). U pacientů, kteří ztratili zrak v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION). Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby erektilní dysfunkce by měl lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta. Sildenafil zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů. Současné užití sildenafilu s jinými formami léčby erektilní dysfunkce se nedoporučuje. Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory a u pacientů s anatomickou deformací penisu či s onemocněními, která je predisponují k priapismu, je třeba opatrnosti. V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Je nutné pacienta poučit, aby v případě jakékoliv náhlé poruchy zraku přestal přípravek VIAGRA užívat a okamžitě vyhledal svého lékaře Je třeba pečlivě uvážit podávání sildenafilu pacientům s poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno. Přípravek VIAGRA není indikován k použití u žen. Potahovaná tableta obsahuje laktózu. Interakce: Při současném podání s inhibitory CYP3A4 by měla být jako úvodní podána dávka 25 mg. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Nemocní by měli znát svoji reakci na přípravek Viagra dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Nežádoucí účinky: Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky: bolesti hlavy a návaly, dyspepsie, poruchy vidění, rozmazané vidění, nevolnost, nával horka, cyanopsie, zduření nosní sliznice, závratě. Předávkování: V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření, nelze předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance. Uchová1vání: Potahované tablety - Uchovávejte při teplotě do 30°C. Tablety rozpustné v ústech - Nevyžaduje zvlášní teplotní podmínky. Obě lékové formy - Chraňte před vlhkostí (v původním vnitřním obalu). Balení: 2, 4, 8 nebo 12 tablet v blistru. Potahované tablety také v blistru po 24. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Velká Británie. Registrační čísla: Potahované tablety - EU/1/98/077/002-004, EU/1/98/077/006-008, EU/1/98/077/010-019. Tablety rozpustné v ústech - EU/1/98/077/020-023. Datum poslední revize textu: 24.6.2015. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se, prosím, seznamte s úplnou informací o přípravku. Reference: 1. Mulhall J et al. Erectile dysfunction: Monitoring response to treatment in clinical practice – Recommendations of an international study panel. J Sex Med 2007;4:448-464. 2. King et al. Correlations between increased erection hardness and improvements in emotional well-being and satisfaction outcomes in men treated with sildenafil citrate for erectile dysfunction. Int J Impot Res 2007;19:398-406. 3. Mulhall J.P. et. al., Erection hardness, a unifying factor for defining response in the treatment of erectile dysfunction. UROLOGY 68 (Suppl 3A): 17-25, 2006. 4. Kadioglu et al. Quality of erections in men treated with flexible-dose sildenafil for erectile dysfunction: Multicenter trial with a double-blind, randomized, placebo-controlled phase and an open-label phase. J Sex Med 2008;5:726-734. 5. Althof et al. Sildenafil citrate improves self-esteem, confidence, and relationships in men with erectile dysfunction: Results from an international, multi-center, double-blind placebo-controlled trial. J Sex Med 2006;3:521-529. 6. Cappelleri et al. Comparison between sildenafil-treated subjects with erectile dysfunction and control subjects on the self-esteem and relationship questionnaire. J Sex Med 2006;3:274-282. 7. Montorsi et al. Erectile function and assessments of erection hardness correlate positively with measures of emotional well-being, sexual satisfaction, and treatment satisfaction in men with erectile dysfunction treated with sildenafil citrate (Viagra). Urology 2006;68:26-37. 8. Moncada et al. Emotional changes in men treated with sildenafil citrate for erectile dysfunction: A double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Sex Med 2009;6:3469-3477. * U 76 % mužů, kteří užili přípravek Viagra 100 mg, bylo dosaženo EHS (stupeň tvrdosti erekce) 4 z původního EHS 3.2 Úplnou informaci pro předepisování obdržíte na adrese: Pfizer, spol. s r. o., Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5, telefon: 283 004 111, fax: 251 610 270, www.pfizer.cz V případě odborných dotazů volejte odbornou informační službu společnosti Pfizer: 283 004 211

VGR-2015.02.001

246

CONTENT

CONTENT EDITORIAL

The year 2015 has seen further development of educational activities of the Czech Urological Society and the Slovak Urological Society Ivan Minčík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

VIDEO

Laparoscopic resection of leiomyoma of trigone of urinary bladder Milan Hora, Petr Stránský, Viktor Eret, Kristýna Kalusová, Tomáš Pitra, Ondřej Hes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

REVIEW ARTICLE

Treatment of localized and locally advanced prostate cancer from a urologist‘s and radiation oncologist’s point of view Gabriel Varga, Pavel Krupa, Pavel Šlampa, Dalibor Pacík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

Cell culture models of urothelial carcinoma chemoresistance Michaela Kripnerová, Jiří Hatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270

ORIGINAL ARTICLE

Establishment and characterization of multidrug resistant cell line model of urothelial carcinoma Michaela Kripnerová, Pavel Dvořák, Martin Pešta, Jitka Kuncová, Tomáš Vlas, Martin Leba, Luboš Holubec, Jiří Hatina . . . . 281

Patients’ Radiation Doses during Percutaneous Nephrolithotomy for Urinary Stones in the Urological Department, České Budějovice Hospital Pavel Tolinger, Aleš Petřík, Petr Berkovský . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

Seven years experiences with aplication of shock waves to men with Peyronie‘s disease Pavel Drlík, Jiří Kočárek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

CASE REPORT

Synchronous bilateral testicular seminoma Petr Skála, Miroslav Štrbavý, Petr Ondráček, Milouš Derner, Marek Broul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

Infected cyst causing a mechanical syndrome as a complication of a renal cell carcinoma Jan Novák, Jiří Stejskal, Jan Mokriš, Vladimír Borovička, Viktor Vik, David Girsa, František Koukolík, Roman Zachoval . . . . . 309

INFORMATION

The 2014 Best Scientific Publication Competition of the Czech Urological Society . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Workshop on „Role of botulinum toxin in treating lower urinary tract dysfunction“ Jan Krhut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

Czech Urological Society press conference on prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Andrology in Urological Practice: a report on the symposium Libor Zámečník . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322

přirozený sexuální život 1

Denní léčba ED • 1 tableta 1x denně 2 • Přirozený sexuální život bez plánování 3

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU CIALIS 5 MG POTAHOVANÉ TABLETY: Účinná látka: tadalafilum. Indikace: Léčba erektilní dysfunkce (ED) u dospělých mužů. K dosažení účinku pro léčbu ED je nezbytné sexuální dráždění. Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP) u dospělých mužů. Dávkování a způsob podání: K perorálnímu užití. ED u dospělých mužů: U pacientů, kteří předpokládají častější užívání přípravku CIALIS (tj. alespoň dvakrát týdně), může být vhodné zvážit dávkování 5 mg jednou denně. Dávku možno snížit na 2,5 mg denně dle snášenlivosti. Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat. BHP u dospělých mužů: Doporučená dávka je 5 mg/den, nezávisle na jídle. U dospělých mužů léčených jak pro BHP, tak i pro ED, je doporučená dávka 5 mg jednou denně. U pacientů netolerujících při léčbě BHP dávku 5 mg by se měla zvážit jiná léčba. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se podávání tadalafilu jednou denně nedoporučuje. Podávání tadalafilu jednou denně nebylo vyhodnocováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Kontraindikace: Hypersenzitivita na tadalafil anebo pomocné látky. Současné použití s organickými nitráty v jakékoliv formě a s rio-cigvátem*. Pacienti s onemocněním srdce, pro které není sexuální aktivita vhodná. Infarkt myokardu v uplynulých 90 dnech, nestabilní angina pectoris nebo anginózní bolesti při pohlavním styku, srdeční selhání (NYHA 2 a závažnější) v posledních 6 měsících, neléčené poruchy rytmu, hypotenze (<90/50 mm Hg) nebo neléčená hypertenze, cévní mozková příhoda v uplynulých 6 měsících. Ztráta zraku na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION). Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby je třeba posoudit kardiovaskulární stav, a v případě léčby BHP je třeba vyloučit karcinom prostaty. Tadalafil má vazodilatační vlastnosti způsobující mírné a přechodné snížení krevního tlaku; kombinace s alfa-1-blokátory může vést k hypotenzi. Na začátku léčby zvážit úpravu dávky antihypertenzívní terapie. Kombinace s doxazosinem se nedoporučuje. V případě náhle vzniklé poruchy zraku přerušit léčbu a vyhledat lékaře. U pacientů s jaterní insuficiencí zvážit poměr prospěchu a rizika. Opatrnost u pacientů s anatomickými deformacemi penisu anebo s predispozicí k priapismu. Erekce přetrvávající déle než 4 hodiny - neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Nepoužívat tadalafil v kombinaci s jinými přípravky k léčbě ED. Přípravek obsahuje laktózu. Interakce: Opatrnost s inhibitory CYP3A4, protože mohou zvyšovat plazmatické hladiny tadalafilu a výskyt nežádoucích účinků. Induktory CYP3A4 mohou snižovat plazmatickou hladinu tadalafilu. Riziko snížení krevního tlaku při užívání antihypertenziv. V život ohrožující situaci lze podat nitráty nejdříve 48 hodin od podání tadalafilu, pod přímým lékařským dohledem. Opatrnost při podávání s inhibitory 5-alfa-reduktázy. Nežádoucí účinky: Nejčastěji bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad, svalů a končetin, návaly, zduření nosní sliznice a gastroezofageální reflux, jejichž výskyt narůstal se zvyšující se dávkou. Těhotenství a laktace: CIALIS není indikován k použití u žen. Balení: 28x5mg; Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Registrační číslo: EU/1/02/237/008; Datum revize textu: 14.8.2015. Držitel rozhodnutí o registraci: Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten, Nizozemsko. Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku, které obdržíte na adrese: ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111, fax: 234 664 891. *Všimněte si prosím změn v souhrnu údajů o přípravku. Literatura: 1. Rubio Aurioles E, et al. Impact on Erectile Function and Sexual Quality of Life of Couples: A Double Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Tadalafil Taken Once Daily, J Sex Med 2009;6:1314-1323. 2. SPC Cialis 5mg. 3. Costa P. et al. Tadalafil once daily in the management of erectile dysfunction: patient and partner perspectives. Patient Preference and Adherence 2009; 3: 105–111. 4. Oelke M. at al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International, Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial, EuroUrol 2012; 61: 917-925. ED = erektilní dysfunkce, LUTS-BPH = symptomy dolních močových cest při benigní hyperplazii prostaty

ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00, Praha 8, tel: 234 664 111

CZCLS00321

• Účinkuje i v léčbě LUTS-BPH 4

248

TIRÁŽ

ŠÉFREDAKTOR / EDITOR‑IN‑CHIEF prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., MBA / Urologická klinika LF UK a FN Plzeň

VÝKONNÁ REDAKČNÍ RADA / EXECUTIVE EDITORIAL BOARD doc. MUDr. Ladislav Jarolím, CSc. / Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha doc. MUDr. Radim Kočvara, CSc. / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha MUDr. Milan Král, Ph.D. / Urologická klinika LF UP a FN Olomouc doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D. / Urologické oddělení FN Ostrava doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D. / Urologické oddělení FTN Praha

REDAKČNÍ RADA / EDITORIAL BOARD prof. MUDr. Marko Babjuk, CSc. / Urologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha doc. MUDr. Miloš Broďák, Ph.D. / Urologická klinika LF a FN Hradec Králové doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D. / Onkologické oddělení FTN Praha doc. MUDr. Jan Doležel, Ph.D. / Oddělení onkologické urologie, Masarykův onkologický ústav Brno prof. dr hab. n. med. Tomasz Drewa, FEBU / Urology Department, Nicolaus Copernicus Hospital, Poland prof. MUDr. Jan Dvořáček, DrSc., FCMA / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Erik Havranek, MBBS, MD, FEBU, FRCS(Urol) / Consultant Urological Surgeon, Northwick Park Hospital, Harrow a Central Middlesex Hospital, Londýn, GB doc. MUDr. Richard Fiala, CSc., FEBU, FRCS / Causeway Hospital, Coleraine, UK doc. MUDr. Robert Grill, Ph.D. / Urologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. / Urologická klinika 1. LF UK a VFN Praha doc. MUDr. Jiří Heráček, Ph.D., MBA / Urologické oddělení ÚVN, Praha prof. MUDr. Ondřej Hes, Ph.D. / Šiklův patologicko‑anatomický ústav, LF UK a FN Plzeň Piotr L. Chlosta, MD, PhD, DSci, FEBU / Professor and Chairman Department of Urology, Jagiellonian University in Krakow, Poland prim. MUDr. Oto Köhler, CSc. / Chirurgické oddělení Nemocnice Na Homolce, Praha MUDr. Michaela Matoušková / Urocentrum Praha doc. MUDr. Ivan Minčík, Ph.D. / Klinika urológie, FZO PU v Prešově, Slovenská republika MUDr. Vladimír Novotný, PhD. / Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum Dresden Peter Nyirády M.D., Ph.D., D.Sc., FEBU / Department of Urology and Centre for Urooncology, Semmelweis University, Budapest prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc. / Urologická klinika FN Brno MUDr. Aleš Petřík, Ph.D. / Urologické oddělení FN České Budějovice doc. MUDr. Vladimír Študent, Ph.D. / Urologická klinika LF UP a FN Olomouc doc. MUDr. Peter Weibl, Ph.D. / Urologie, Landesklinikum Korneuburg, Rakousko doc. MUDr. František Záťura, Ph.D. / Urologická LF UP a FN Olomouc Peter Zvara, M.D., Ph.D. / The University of Vermont, Division of Urology, USA

Česká urologie 2015 – ročník/volume 119 ISSN 2336-5692 www.czechurol.cz Vydavatel: Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2 Šéfredaktor: prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D., MBA, [email protected] Nakladatel: Solen, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Redakce: Mgr. Zdeňka Bartáková, SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc Rukopisy: Posílejte prostřednictvím redakčního systému ACTAVIA na webových stránkách www.czechurol.cz nebo do redakce na Mgr. Zdeňka Bartáková, [email protected] Grafická úprava a sazba: Milan Matoušek, DTP Solen Inzerce: Mgr. Veronika Črepová, Urologická klinika UK 2. LF a FN Motol, v Úvalu 84, 150 06 Praha 5, [email protected] Redakční uzávěrka tohoto čísla: 11. 12. 2015 Určeno odborné veřejnosti. Zaslané příspěvky se nevracejí. Nakladatel získá publikací příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerce odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způ‑ sobem, ať již mechanickým či elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

XGEVA® – o 8,2 měsíce déle* bez komplikací kostních metastáz1

* XGEVA významně oddálila dobu do výskytu první kostní příhody (SRE – Skeletal Related Event) o 8,21 měsíce vs. kyselina zoledronová (HR = 0,83 [95% CI: 0,76–0,90], p < 0,001)1,2 1. Lipton A, et al. Eur J Cancer 2012; 48: 3082 – 3092. 2. XGEVA® (denosumab), Souhrn údajů o přípravku.

Zkrácené informace o léčivém přípravku XGEVA®  Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Název léčivého přípravku: XGEVA 120 mg injekční roztok. Účinná látka a léková forma: denosumabum 120 mg v 1,7 ml (70 mg/ml) injekčního roztoku. Denosumab je lidská monoklonální protilátka IgG2, která se vyrábí r-DNA technologií. Terapeutické indikace: Prevence kostních příhod (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Léčba dospělých a dospívajících s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, který je neresekabilní nebo kde chirurgická resekce povede pravděpodobně k závažné morbiditě*. Doporučené dávkování a způsob podání: Všichni pacienti, kteří nemají hyperkalcemii, by měli užívat alespoň 500 mg kalcia a 400 IU vitaminu D denně. Pacienti léčení přípravkem XGEVA mají dostat příbalovou informaci a informační kartu pacienta*. Kostní metastázy solidních nádorů: 120 mg přípravku XGEVA jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže. Velkobuněčný kostní nádor (GCTB): 120 mg přípravku XGEVA formou jednorázové subkutánní injekce jednou za 4 týdny do stehna, břicha nebo horní části paže s další dávkou 120 mg v 8. a 15. den léčby prvního měsíce terapie*. Ve studii fáze II byli pacienti léčeni podle protokolu ještě dalších 6 měsíců po chirurgickém zákroku*. Pediatrická populace: Přípravek XGEVA se nedoporučuje podávat dětským pacientům (do 18 let věku) s výjimkou dospívajících pacientů s vyvinutým skeletem s velkobuněčným kostním nádorem, dávkování je stejné jako u dospělých*. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku. Těžká, neléčená hypokalcemie. Nezhojené léze po stomatochirurgickém výkonu nebo chirurgickém výkonu v dutině ústní*. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Hypokalcemie: Před zahájením léčby přípravkem XGEVA je třeba upravit preexistující hypokalcemii. Hladinu vápníku je třeba monitorovat před úvodní dávkou přípravku XGEVA, do dvou týdnů po úvodní dávce a při výskytu suspektních příznaků hypokalcemie nebo v případě rizikových faktorů pro hypokalcemii. Hypokalcemií jsou více ohroženi pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/ min) nebo pacienti dialyzovaní. U těchto pacientů bylo též pozorováno průvodní zvýšení hladin parathormonu*. Osteonekróza čelisti: Výskyt osteonekrózy čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ): ONJ byla hlášena často. Před léčbou přípravkem XGEVA by pacienti měli podstoupit preventivní zubní prohlídku s individuálním posouzením přínosu a rizika léčby a zvážením rizikových faktorů. Léčba by měla být odložena u pacientů s nezhojenými lézemi měkké tkáně v ústech*. Všem pacientům je třeba doporučit, aby chodili na pravidelné zubní prohlídky a hlásili jakékoli orální příznaky (kývání zubů, bolest, otok, vředy, sekrece).* Invazivní zákroky v dutině ústní mají být během léčby prováděny pouze po pečlivém posouzení a nemají se provádět v době blízké podání přípravku XGEVA*. Atypické zlomeniny femuru: Vzácně byly zaznamenány atypické zlomeniny femuru v subtrochanterické a diafyzální oblasti femuru; vyskytly se také u pacientů s některými komorbiditami (např. nedostatek vitaminu D, revmatoidní artritida, hypofosfatázie) a u pacientů užívajících některé léky (např. bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibitory protonové pumpy). U pacientů se zlomeninou diafýzy femuru léčených přípravkem XGEVA je třeba vyšetřit kontralaterální femur. Vysazení léčby

přípravkem XGEVA má být zváženo na základě individuálního hodnocení přínosu a rizika léčby. Jiné: Pacienti léčení přípravkem XGEVA by neměli být současně léčeni jinými léčivými přípravky obsahujícími denosumab (k léčbě osteoporózy) nebo bisfosfonáty. Upozornění na pomocné látky: Pacientům se vzácnou hereditární intolerancí fruktózy by neměl být přípravek XGEVA podáván. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce: Žádné studie interakcí nebyly provedeny. V klinických hodnoceních byl přípravek XGEVA podáván konkomitantně s chemoterapií a/nebo hormonální léčbou nebo po předchozím nitrožilním podávání bisfosfonátů. Nebyly zjištěny žádné klinicky signifikantní změny sérové koncentrace nebo farmakodynamiky denosumabu. Fertilita, těhotenství a kojení: XGEVA se nedoporučuje podávat v těhotenství a ženám ve fertilním věku nepoužívajícím vysoce účinné antikoncepční prostředky. Není známo, zda se denosumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je třeba se rozhodnout, zda ustoupit od kojení nebo zda nepodávat přípravek XGEVA, přičemž je nutno brát v úvahu přínos kojení pro novorozence/kojence a přínos léčby přípravkem XGEVA pro pacientku. Nežádoucí účinky (NÚ)*: Velmi častými NÚ byly: dušnost, průjem, muskuloskeletální bolesti; časté NÚ představovaly hypokalcemie, hypofosfatémie, extrakce zubu, hyperhidróza a osteonekróza čelisti. Vzácně se vyskytly atypické fraktury femuru, hypersenzitivita na léčivou látku a anafylaktické reakce. Druh obalu a velikost balení: 1,7 ml roztoku v jednorázové injekční lahvičce vyrobené ze skla typu I, s elastomerní zátkou potaženou fluoropolymerem, hliníkovým pertlem a odtrhovacím (flip-off) víčkem. Balení obsahuje jednu, tři nebo čtyři injekční lahvičky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte při 2°–8°C (v chladničce). Chraňte před mrazem. Chraňte před světlem. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Nizozemsko REGISTRAČNÍ ČÍSLO: EU/1/11/703/001-003. DATUM REVIZE TEXTU: červenec 2015. Před předepsáním přípravku se, prosím, seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění v indikaci prevence kostních příhod. V indikaci léčby velkobuněčného kostního nádoru přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění*. * Všimněte si, prosím, změn v informacích o léčivém přípravku. CZ-NP-162x-0715-11067

Amgen s. r. o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1 tel.: 221 773 500, www.amgen.cz CZ-P-162x-0915-114039

250

EDITORIAL

ROK 2015 PRINIESOL ĎALŠÍ ROZVOJ EDUKAČNÝCH AKTIVÍT ČUS A SUS Pomaly končiaci sa rok 2015 priniesol ďalší rozvoj urológie. Na jednej strane sa zdokonaľuje kvalita diagnostických metód, ako je napríklad využitie multiparametrického MRI pri zlepšení detekcie agresívnych foriem karcinómu prostaty, na druhej strane sa chirurgická liečba urologických ochore‑ ní v uplynulom roku ešte viac posunula smerom k väčšiemu uplatňovaniu miniinvazívnych postu‑ pov. Zachytiť všetky trendy súčasného rozvoja uro‑ lógie vyžaduje neustále vzdelávanie a podporu praktickej výučby nových operačných postupov. Je chvályhodné, že v rámci Českej a Slovenskej urologickej spoločnosti bol uplynulý rok charakte‑ rizovaný vysokým počtom kvalitných odborných podujatí, ktoré boli zamerané nielen na analýzu výsledkov súčasných terapeutických postupov, ale aj na prezentáciu nových postupov, ktoré sa začali používať v každodennej klinickej praxi.

Z mnohých podujatí, ktoré sa realizovali tohto roku za spoločnej účasti členov ČUS a SUS, je potrebné spomenúť tie najdôležitejšie. V júni sa uskutočnila 22. výročná konferencia Slovenskej urologickej spoločnosti v Prešove, ktorá okrem historicky najväčšieho počtu účastníkov (viacej ako 400 účastníkov) priniesla aj niektoré zásadné zmeny spojené s komplexným využitím elek‑ tronickej prezentácie odborného programu, abstraktov, posterov a intranetovej komunikácie počas kongresu. Na tomto kongrese bol prvýkrát prezentovaný aj priamy prenos z operačnej sály týkajúci sa robotickej operácie nádoru obličky. Významným faktorom bola aj veľká medziná‑ rodná účasť zahraničných expertov s kvalitnými prezentáciami, medzi ktoré patril aj ESU course zameraný na karcinóm obličky. S veľkým poteše‑ ním sme privítali tradične bohatú aktívnu účasť

Stretnutie predsedov urologických spoločností počas 61. výročnej konferencie ČUS v Olomouci 21. 10. 2015. Zľava: prof. Tenke, predseda Maďarskej urologickej spoločnosti, prof. Babjuk, predseda Českej urologickej spoločnosti, prof. Wolski, predseda Poľskej urologickej spoločnosti, doc. Minčík, predseda Slovenskej urologickej spoločnosti

Ces Urol 2015; 19(4): 250–252

EDITORIAL

českých urológov. Po letnej prestávke bol ďalším významným regionálnym podujatím 15th Cen‑ tral European Meeting (CEM), ktorý sa uskutočnil v dňoch 2.–4. októbra v Budapešti. Toto podujatie je zamerané (369 účastníkov) predovšetkým na to, aby mali mladí urológovia možnosť prezento‑ vať svoje práce na významnom medzinárodnom podujatí, pričom všetky prijaté abstrakty sú pub‑ likované v prestížnom časopise European Urolo‑ gy, ktorého impact faktor je mimoriadne vysoký (13 938). Slovenskí (24 účastníkov, 15 abstraktov, 2 prehľadové prednášky) a českí (38 účastníkov, 35 abstraktov, 5 prehľadových prednášok) uro‑ lógovia mali úspešnú účasť na tomto podujatí. Výbor Slovenskej urologickej spoločnosti teší sku‑ točnosť, že napriek nepriaznivým legislatívnym opatreniam, ktoré platia v SR (zdaňovanie tzv. nepeňažných príspevkov na edukáciu a ich ozna‑ movacia povinnosť) a majú veľmi negatívny vplyv na vzdelávacie aktivity v praxi, sa na Slovensku uskutočnilo 14 celoštátnych urologických podu‑ jatí a množstvo regionálnych akcií, bohužiaľ, ne‑ priaznivý vplyv spomínaných opatrení sa odrazil v menšej účasti na niektorých podujatiach. Z toh‑ to pohľadu sa Slovenská urologická spoločnosť pridala k spoločnej protestnej aktivite Slovenskej lekárskej spoločnosti a Slovenskej lekárskej ko‑ mory odoslanej na Ministerstvo zdravotníctva SR. Tretím veľmi významným podujatím, ktoré sa uskutočnilo len nedávno, bola 61. výročná kon‑ ferencia Českej urologickej spoločnosti ČLS JEP, 21.–23. 10. 2015 v Olomouci. Táto konferencia bola veľmi úspešná z odbornej aj spoločenskej stránky. Na podujatí bolo prítomných okolo 1 000 účastní‑ kov. Takáto veľká účasť (takisto najväčšia v histórii ČUS) vyžadovala dokonalú organizáciu a logistiku podujatia, čo sa podľa hodnotenia „staronového“ predsedu ČUS prof. Babjuka, organizátorom do‑ konale podarilo. Sme veľmi radi, že sa na poduja‑ tí zúčastnil aj veľký počet slovenských urológov. Mali sme možnosť priameho porovnania odbor‑ nej úrovne a rozsahu diagnostických a liečebných metód medzi obidvomi krajinami. Napriek tomu, že českí urológovia opakovane diskutovali o mož‑ nostiach zlepšenia úrovne českej urológie, z po‑ hľadu slovenského účastníka bola táto nepriama

konfrontácia „studenou sprchou“, napríklad aj pre veľké rozdiely v prístrojovom vybavení. Významným prvkom edukačnej aktivity je cielená podpora mladej generácie urológov. Vý‑ sledky nedávnej dotazníkovej ankety medzi slo‑ venskými rezidentmi a mladými urológmi ukázali, že nastupujúca generácia urológov má záujem o zvyšovanie nielen teoretických, ale aj operačných vedomostí, čo je priaznivý ukazovateľ. Bohužiaľ, väčšina z nich je presvedčená, že nemá dostatok príležitosti operovať! Tieto informácie podporujú edukačné aktivity ČUS a SUS, ktoré predpokladajú, že v roku 2016 sa naplno rozbehne projekt rozvoja spolupráce českej, slovenskej, poľskej a maďarskej urologickej spoločnosti určený mladej generácii urológov z uvedených krajín. Cieľom projektu je ponúknuť možnosti krátkodobých stáží na vybra‑ ných pracoviskách tak, aby realizácia týchto školia‑ cich pobytov bola čo najjednoduchšia z hľadiska administratívnych požiadaviek pre uchádzačov. Hlavným kritériom je odporúčanie národnej urolo‑ gickej spoločnosti. Okrem toho, táto forma školení má byť cenovo veľmi prístupná s tým, že školiace pracoviská sú ochotné pomôcť pri vybavovaní prijateľného ubytovania a niektorých ďalších ná‑ kladov spojených s pobytom. Slovenská urologická spoločnosť sa pripojila k vynikajúcej myšlienke prof. Babjuka pripojiť k spolupráci českých a slovenských urológov aj ďalšie dve susediace krajiny: Poľsko a Maďarsko. V Českej republike boli pre túto aktivitu vybrané tieto pracoviská: Urologická klinika VFN Praha (http://www.urologicka-klinika.cz), Urologic‑ ká klinika Plzeň (http://urol.fnplzen.cz). Urologická klinika Motol v spolupráci s Urologickým odde‑ lením Ústí nad Labem ([email protected]), Urologická Klinika Hradec Králové (http://www.fnhk.cz/urol). Na Slovensku ponúkajú rezidentom a mladým uro‑ lógom stáže Urologická klinika Martin (kliment@ jfmed.uniba.sk), Urologická klinika Banská Bystrica (http://www.nspbb.sk/) a Klinika urológie Prešov ([email protected]). V Maďarsku je to Uro‑ logická klinika v Budapešti (nyirady.peter@med. semmelweis-univ.hu) a v Poľsku Urologická klinika v Krakove ([email protected]). Okrem týchto nových možností Európska urologická spoločnosť umožňuje viacero foriem krátkodobých a dlhších

Ces Urol 2015; 19(4): 250–252

251

252

EDITORIAL

študijných pobytov vo vybraných centrách. Po‑ merne prísne podmienky a presný postup na pri‑ hlásenie je uvedený na stránke EAU (www.uroweb. org/education/scholarschip, European Urological Scholarschip Programme). Úspešní uchádzači (vek do 40 rokov) majú možnosť pobytu (4 týždne alebo 12 týždňov, resp. one year research-fellowship) na renomovaných európskych urologických praco‑ viskách (Viedeň, Amsterdam, Brusel, Barcelona, Štokholm...), pričom EAU financuje všetky tieto pro‑ jekty. Nedávno prezident Európskej urologickej asociácie prof. Chapple ponúkol ďalší výučbový program EAU aj pre študentov medicíny, ktorí majú záujem venovať sa urológii po skončení štúdia. Táto iniciatíva je zameraná smerom do budúcnosti s cieľom udržať kontinuálny profesionálny rozvoj nášho odboru. Výbor Slovenskej urologickej spoločnosti po svojom zvolení minulého roku inicioval v zmys‑ le podpory mladých urológov vznik Pracovnej skupiny mladých urológov (PSMU) pri SUS. Toto zoskupenie si vytvorilo vlastné organizačné vede‑ nie, plán činnosti a čo je najdôležitejšie Výbor SUS pre činnosť PSMU vyčlenil finančný grant, pre ktorý bol vytvorený neinvestičný fond AESCULAPIUS.

pf

Ďalším dôležitým faktom je, že fond je v správe PSMU a SUS má len kontrolný mechanizmus na čerpanie prostriedkov. Inými slovami, „mladí“ rozho‑ dujú o tom, čo budú financovať. Jedným z podujatí, ktoré stihli členovia tejto pracovnej skupiny zorga‑ nizovať, bol prvý ročník Školy mladých urológov v Jasnej v Nízkych Tatrách. Vzhľadom na to, že toto podujatie bolo veľmi úspešné a má silný potenciál na vytvorenie dlhodobej tradície, uskutoční sa na jar budúceho roku jeho druhý ročník. V zastúpení Pracovnej skupiny mladých urológov pri SUS po‑ zývame rezidentov a mladých urológov registro‑ vaných v ČUS na aktívnu účasť na tomto podujatí. Zmyslom tejto aktivity je okrem podpory mladej generácie vytvoriť príležitosť na vzájomné kontakty mladých slovenských a českých urológov, čo bude určite dobrým základom na pokračovanie dobrej spolupráce ČUS a SUS aj v budúcnosti! S prianím úspešného dovŕšenia pracovných aj osobných predsavzatí v roku 2015 želá všetkým členom Českej a Slovenskej urologickej spoločnosti všetko najlepšie v nasledujúcom roku 2016. Dne 23. 11. 2015 doc. MUDr. Ivan Minčík, PhD. Predseda Slovenskej urologickej spoločnosti

2016 Česká urologie CZECH UROLOGY

VIDEO

LAPAROSKOPICKÁ RESEKCE LEIOMYOMU TRIGONA MOČOVÉHO MĚCHÝŘE LAPAROSCOPIC RESECTION OF LEIOMYOMA OF TRIGONE OF URINARY BLADDER

Milan Hora1, Petr Stránský1, Viktor Eret1, Kristýna Kalusová1, Tomáš Pitra1, Ondřej Hes2 Urologická klinika LF UK a FN Plzeň Šiklův ústav patologie LF UK a FN Plzeň

1 2

Došlo: 26. 10. 2015 Přijato: 30. 11. 2015 Kontaktní adresa: prof. MUDr. Milan Hora, Ph.D. Urologická klinika LF UK a FN Plzeň Edvarda Beneše 1128/13, 305 99 Plzeň e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný.

Prohlášení o podpoře: Podpořeno MZ ČR – RVO (Fakultní nemocnice Plzeň – FNPl, 00669806).

SOUHRN Hora M, Stránský P, Eret V, Kalusová K, Pitra T, Hes O. Laparoskopická resekce leiomyomu trigona močového měchýře. Úvod: V medicíně se vyskytuje řada případů méně obvyklých i raritních diagnóz, pro které ne‑

Ces Urol 2015; 19(4): 253–255

253

254

VIDEO

existují standardizované doporučené postupy, a je nutné využít léčebné modality, známé z jiných častějších diagnóz. Videokazuistika: Muž, 42 let, který byl vyšet‑ řen pro dysurické obtíže. Pomocí zobrazovacích vyšetření (USG, CT, 3T MRI) byla detekována kulovitá rezistence v oblasti trigona močového měchýře 6 cm v průměru. Nález byl ověřen cystoskopií, kdy byla současně provedena endoskopicky kontro‑ lovaná biopsie útvaru „core“ jehlou, transkutánně přes podbřišek. Histologicky byl potvrzen leio‑ myom a indikováno operační řešení. Již v poloze na zádech byly nasondovány pomocí flexibilního cystoskopu oba močovody ureterálními „single‑ -loop“ katétry a zaveden močový katétr. Pacient byl uložen do Trendelenburgovy polohy. Vere‑ ssovou jehlou bylo vytvořeno kapnoperitoneum 12 mmHg, pupkem zaveden videoport 10 mm a za kontroly zraku další tři porty (2x5 mm, 1x11 mm) transperitoneálně. Na spodině močového měchýře bylo příčně otevřeno zadní peritoneum a podélně zadní stěna močového měchýře. Při výkonu byl použit harmonický skalpel. Útvar na spodině jsme preparací postupně resekovali i s přilehlou částí stěny měchýře. Oba uretery (levý v těsné souvislosti s tumorem) se podařilo odpreparovat. Sutura de‑ fektu trigona byla provedena pokračujícím V-Loc™ 90 stehem 3–0, stejným stehem byla provedena i sutura stěny měchýře a dalším stehem bylo uza‑ vřeno peritoneum. Čas operace byl 127 minut, bez krevních ztrát. Histologicky byla potvrzena diagnó‑ za leiomyomu. Po cystografii, provedené šestý pooperační den, byl odstraněn močový katétr. Pacient je sedm měsíců po výkonu zcela bez obtíží. Závěr: Laparoskopie umožňuje ošetřit i méně obvyklé diagnózy, jakou je například leiomyom měchýře lokalizovaný na trigonu.

KLÍČOVÁ SLOVA

There are many cases of less common and rare diagnoses in medicine with no standardized guidelines and we have to try to take advantage of some therapeutic modality that is known from other more common diagnoses. Case report (video): A 42 y/o man, investigat‑ ed for dysuria, on US, CT and 3T MRI was found to havea round mass 6cm in diameter in the bladder trigone. The finding was verified endoscopically and a biopsy under endoscopic control was taken using a “core” needle through the lower abdomen. Histology confirmed leiomyoma and surgery was planned. We intubated both ureters with singleloop stents using flexible cystoscope in supine position and introduced a urinary catheter. The patient was placed head down (Trendelenburg position). We used Veres needle for creation of pneumoperitoneum (12 mmHg), transumbilically introduced videotrocar 10 mm and under visual control other trocars – 2x5 mm and 1x11 mm. Tran‑ speritoneally at the base of the bladder we opened the posterior peritoneum transversally and urinary bladder longitudinally on the posterior wall. We used a harmonic scalpel during the surgery. The mass was gradually reflected from surrounding tissue including adjacent bladder wall. Both ureters (the left running along the mass) were freed. We sutured the trigone defect using V-Loc™ 90 3–0, the bladder wall with the same suture and then peritoneum with another suture. The operation time was 127 minutes with no blood loss. The spec‑ imen was extracted, histologically again evaluated as leiomyoma. We removed the urinary catheter after cystography on day 6 postoperatively. This man has now been 7 months after the surgery without any difficulty. Conclusion: Laparoscopy allows to treat even less common diagnoses, such as leimyoma local‑ ised on the bladder trigone.

Močový měchýř, leiomyom, laparoskopie.

KEY WORDS SUMMARY Hora M, Stránský P, Eret V, Kalusová K, Pitra T, Hes O. Laparoscopic resection of leiomyoma of trigone of urinary bladder.

Ces Urol 2015; 19(4): 253–255

Urinary bladder, leiomyoma, laparoskopy.

VIDEO

LITERATURA 1. Patrozos K, Westphal J, Trawinski J, Wagner W. Total laparoscopic excision of a leiomyoma of the urinary bladder – a case report. Aktuelle Urol. 2005 Feb; 36(1): 58–60. 2. Lee TK, Miyamoto H, Osunkoya AO, Guo CC, Weiss SW, Epstein JI. Smooth muscle neoplasms of the urinary bladder: a clinicopathologic study of 51 cases. Am J Surg Pathol. 2010 Apr; 34(4): 502–509. 3. Park JW, Jeong BC, Seo SI, Jeon SS, Kwon GY, Lee HM. Leiomyoma of the urinary bladder: a series of nine cases and review of the literature. Urology. 2010 Dec; 76(6): 1425–1429. 4. Singh O, Gupta SS, Hastir A. Laparoscopic enucleation of leiomyoma of the urinary bladder: a case report and review of the literature. Urol J. 2011 Spring; 8(2): 155–158. 5. Ortiz M, Henao DE, Cardona Maya W, Ceballos MM. Leiomyoma of the urinary bladder: a case report. Int Braz J Urol. 2013 May-Jun; 39(3): 432–434. 6. Muoka OE, Muoka O, Daruwalla P. Leiomyoma of the bladder. BMJ Case Rep. 2013 Mar 25; 2013. 7. Al-Othman KE, Rajih ES, Al-Otaibi MF. Robotic extramucosal excision of bladder wall leiomyoma. Int Braz J Urol. 2014 Jan-Feb; 40(1): 127–128. 8. Goktug GH, Ozturk U, Sener NC, Tuygun C, Bakirtas H, Imamoglu AM. Transurethral resection of a bladder leiomyoma: a case report. Can Urol Assoc J. 2014 Jan-Feb; 8(1–2): E111–113. 9. Bera MK, Pal K. Bladder leiomyoma: a case report. J Indian Med Assoc. 2011 Apr; 109(4): 272–273.

Soutěž ČUS o nejlepší video

2015

publikované v časopise Česká urologie

Soutěž ČUS

10 000 Kč PRO VÍTĚZE

Všechna videa publikovaná v časopise Česká urologie v roce 2015 budou do soutěže zařazena automaticky . Podmínkou zařazení je, že první autor bude urolog . Vítězné práce budou vyhlášeny na společenském večeru Výroční konference ČUS v roce 2016 . Následně budou výsledky zveřejněny v časopisu Česká urologie a na webových stránkách ČUS .

Ces Urol 2015; 19(4): 253–255

255

256

PŘEHLEDOV Ý ČLÁNEK

LÉČBA LOKALIZOVANÉHO A LOKÁLNĚ POKROČILÉHO KARCINOMU PROSTATY Z POHLEDU UROLOGA A RADIAČNÍHO ONKOLOGA TREATMENT OF LOCALIZED AND LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER FROM A UROLOGIST‘S AND RADIATION ONCOLOGIST’S POINT OF VIEW.

Gabriel Varga1, Pavel Krupa2, Pavel Šlampa2, Dalibor Pacík1 Urologická klinika LF MU a FN Brno Klinika radiační onkologie LF MU a MOÚ, Brno

1 2

Došlo: 10. 8. 2015 Přijato: 22. 10. 2015 Kontaktní adresa: MUDr. Gabriel Varga Urologická klinika LF MU a FN Brno Jihlavská 20, 625 00 Brno e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno žádnou společností.

SOUHRN Varga G, Krupa P, Šlampa P, Pacík D. Léčba lo‑ kalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty z pohledu urologa a radiačního onkologa. Karcinom prostaty je nejčastěji se vyskytujícím karcinomem, který postihuje Evropany mužského pohlaví. Toto onemocnění představuje v současné době závažný zdravotní problém, a to zejména v rozvinutých zemích se zvyšujícím se podílem star‑ ších mužů v celkové populaci (1). Při konfrontování

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

pacienta s diagnózou lokalizovaného nebo lokálně pokročilého karcinomu prostaty (KP) se pacient do‑ stává do situace, kdy musí volit a upřednostnit jed‑ nu léčebnu metodu před druhou. V tomto procesu je informovanost a poučení pacienta zásadním krokem. To klade na nás, kteří tuto léčbu indiku‑ jeme, odpovědnost konat plně podle zásad etiky a morálky a v plném přesvědčení, že konáme pro pacienta maximum na základě dostupných důkazů. Jelikož každá inovace v léčbě je spojená s vysokými ekonomickými náklady, které se posléze promítají i při jejím uvedení v marketingovém procesu do praxe, může tak ovlivnit i naše rozhodovaní i přes absenci důkazů podporující její případný benefit. Nadále však platí, že zlatým standardem chirurgické léčby lokalizovaného karcinomu prostaty zůstává radikální prostatektomie.

KLÍČOVÁ SLOVA Lokalizovaný a lokálně pokročilý karcinom prostaty, radikální prostatektomie, radioterapie.

SUMMARY Varga G, Krupa P, Šlampa P, Pacík D. Treatment of localized and locally advanced prostate cancer


from a urologist‘s and radiation oncologist’s point of view. Prostate cancer is the most common cancer, which affects male Europeans. The disease cur‑ rently represents a serious health problem, espe‑ cially in developed countries with an increasing proportion of older men in the general popula‑ tion (1). When a patient is diagnosed with local‑ ized or locally advanced prostate cancer (PCa), the patient gets into a situation where they have to choose one treatment method over another. In this process, awareness and patient education are very important. This places great responsibility on us physicians, to act fully in accordance with the principles of ethics and morality, and in full conviction that we provide the patient with the best care based on the available evidence. We must consider the fact that every innovation in treatment is associated with high economic costs, which are also reflected in their introduction into regular practice through marketing processes and this can affect our treatment decision despite the absence of evidence supporting its potential benefit. However, the gold standard of surgical treatment for localized prostate cancer remains radical prostatectomy.

KEY WORDS Localized and locally advanced prostate cancer, radical prostatectomy, radiotherapy.

………

POHLED UROLOGA Úvod V současné době je karcinom prostaty (KP) v průbě‑ hu celého života diagnostikován u 15–20 % mužů, avšak celoživotní riziko úmrtí na toto onemocnění činí jen 3 % (2, 3). Incidence malých, lokalizovaných a dobře diferencovaných KP se zvyšuje, zejmé‑ na díky testování PSA a užívání protokolu biopsie s odběrem většího počtu vzorků. Tyto údaje svědčí i o tom, že řada mužů s lokalizovaným KP nebude mít ve skutečnosti z definitivní léčby žádný benefit

(3). Odhaduje se, že přibližně 45 % mužů, u nichž je na základě PSA detekován KP (tady se jedná ale o muže s lokalizovaným KP detekovaným na základě snahy o časnou detekci/screening/opor‑ tunní screening), jsou vhodnými kandidáty pro konzervativní léčbu (3, 4). Predikovaná hodnota incidence KP v ČR pro rok 2015 je 9 492 pacientů, z toho u 6 860 pacientů se bude jednat o klinické stadium I a II (5). Jako lokalizovaný KP označujeme nádor ve stadiu cT1–2, N0, M0, zatímco lokálně pokročilý KP ve stadiu cT3–4, nebo cN+ (tabulka 1) (6). U mužů s komorbiditami a krátkou očekávanou délkou života může být vhodné léčbu lokalizova‑ ného KP odložit, abychom zabránili zhoršení kvality života v důsledku léčby KP (6). V české literatuře se situace etabluje pod anglosaským označením „overtreatment“. V současnosti jsou k dispozici dvě možnosti konzervativního přístupu v podobě aktiv‑ ního sledování („active surveillance“) a pozorného vyčkávaní („watchfull waiting“). A i když přesné údaje o tom, kolik pacientů v ČR tuto možnost podstoupí, nejsou dostupné, nebude se jednat o velké číslo.

Aktivní sledování Aktivní sledování spočívá v aktivním sledování/ monitoringu pacienta s lokalizovaným KP a ve správném načasování léčby s kurativním záměrem. Tato strategie byla vyvinuta v uplynulé dekádě a její podstata spočívá ve vědomém rozhodnutí neza‑ hájit okamžitou léčbu, spojenou s možnými kom‑ plikacemi. Léčba je zahájena při dosažení předem definovaných kritérií, které již mohou signalizovat přítomnosti potenciálně život ohrožujícího one‑ mocnění, při současném zohlednění očekávané délky života pacienta (3, 7). Cílem tohoto přístupu je tedy ochránit pacienta před vedlejšími účinky spojenými s léčbou a zároveň neohrozit délku jeho života. Tento postup vyžaduje pečlivé poučení spolupracujícího pacienta. Protokol sledování je založený na sledování hodnot PSA, digitálního rektálního vyšetření (DRE), opakované biopsie a na volitelné magnetické rezonanci (MR). Aktivní sle‑ dování podle současného doporučení Evropské urologické asociace (EAU) je volbou u pacientů s velmi nízkým rizikem progrese KP (3):

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

257

258


◼◼ ◼◼ ◼◼ ◼◼

u mužů s očekávanou délkou života >10 let KP cT1–2 PSA≤10 ng/ml Gleason score ≤6 (s odběrem minimálně deseti vzorků) ◼◼ ≤2 pozitivními biopsiemi a minimálním posti‑ žením vzorku (≤50 % postižení vzorku biopsie karcinomem) Za kritéria nádorové progrese a tedy i indikaci k léčbě lze považovat (8): ◼◼ PSA DT v rozmezí ≤2–4 roky ◼◼ PSA progrese nad 10 ng/ml ◼◼ progrese GS na ≥7 při systematických rebio psiích prováděných v intervalu 1–4 roky Údaje ze studie SPCG-4 nasvědčují tomu, že in‑ dikace operační léčby není opodstatněná u mužů s onemocněním ve stadiu cT1, GS 6 a pacientů starších 70 let (9). Pacientovo přání podstoupit léčbu je pod‑ míněno zejména jeho obavami. Obavy představují významný faktor, který může být důvodem pro volbu léčby u 10–18 % pacientů (10).

Pozorné vyčkávaní Pozorné vyčkávání (tzv. „watchfull waiting“; WW) se rovněž označuje jako „odložená léčba“ nebo „léčba indikovaná na základě symptomů“. Tento termín vznikl ještě před zavedením PSA screeningu před rokem 1990 a označoval konzervativní přístup ke KP až do doby, než dojde k lokální nebo systémové progresi onemocnění. Cílem toho přístupu není záměr kurativní, ale pouze paliativní. K dispozici není žádný standardizovaný protokol pro sledování pacientů. Pozorné vyčkávání lze nabídnout všem pacientům, kteří nechtějí akceptovat vedlejší účin‑

ky spojené s aktivní léčbou, zejména pacientům s krátkou očekávanou délkou života (3).

Radikální prostatektomie V případě radikální prostatektomie (RP) byl její benefit ve srovnání s konzervativním postupem v léčbě lokalizovaného KP prokázán v prospektivní studii. Pacienti, kteří podstoupili radikální prosta‑ tektomii, měli menší pravděpodobnost, že budou diagnostikováni se vzdálenými metastázami po 12 letech od diagnózy ve srovnání s pacienty s pozor‑ ným vyčkáváním (19,3 až 26 %) (11). Neexistuje žádný věkový práh pro RP, a pacientovi by proto neměla být metoda odepřena jenom na základě věku (6). Nicméně, pacienti s očekávanou délkou života >10 let mají větší pravděpodobnost prospěchu. Komor‑ bidity výrazně zvyšují riziko úmrtí na příčiny, které nesouvisejí s KP (12). Víme, že z hlediska rizika biochemické recidivy EAU zavedla stratifikaci KP na tři rizikové skupiny (tabulka 1) (6). Pacienti s KP s nízkým rizikem by měli být podle doporučení EAU poučeni urologem o výsledcích dvou randomizovaných studií porovnávající re‑ tropubickou RP (RRP) a pozorného vyčkávaní (tzv. „watchfull waiting“; WW) v léčbě lokalizovaného KP. Ve studii SPCG-4 bylo prokázáno, že úmrtí z ja‑ kékoli příčiny a výskyt vzdálených metastáz byly významně nižší právě v případě KP s nízkým rizikem a také se neprokázalo snížení rizika úmrtí na KP v případě pacientů, kteří podstoupili RP (6, 13). Ve studii PIVOT analýza podskupiny mužů s KP s níz‑ kým rizikem neprokázala, že RP snižuje celkovou mortalitu nebo úmrtí v důsledku KP. Statistická síla však byla nedostatečná a hlavním problémem je fakt, že autoři do studie zařadili pacienty příliš staré

Tab. 1. Stratifikační systém lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty podle rizika biochemické recidivy Table 1. The stratification of localized and locally advanced prostate cancer according to the risk of biochemical recurrence Definice

Nízké riziko

Střední riziko

Vysoké riziko

PSA<10 ng/ml a GS< 7 a cT 1–2a

PSA 10–20 ng/ml nebo GS 7 nebo cT2b

PSA>20 ng/ml nebo GS>7 nebo cT2c

Lokalizovaný KP

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

jakékoliv PSA jakékoliv GS cT3–4 nebo cN+ Lokálně pokročilý KP


a nemocné tak, že za 10 let zemřelo na jinou příčinu než KP skoro 50 % a za 14 let zůstala na živu méně než jedna třetina pacientů. Studie tedy ani nemoh‑ la dát relevantní doporučení pro zdravého muže s méně rizikovým KP a životní expektancí delší než deset let (14). Pánevní lymfadenektomie v případě KP s nízkým rizikem není potřebná, protože riziko pozitivních uzlin nepřesahuje 5 % (6, 15). Stejně tak by měli být o výsledcích obou studií informování i pacienti s KP středního rizika. Studie SPCG-4 prokázala benefit RP z hlediska signifikant‑ ní redukce celkové mortality, nádorové mortality i výskytu vzdálených metastáz u pacientů s loka‑ lizovaným, středně rizikovým KP (13). PIVOT studie analýzou mužů se středním rizikem KP prokázala, že RP významně snížila celkovou mortalitu, ale nedošlo k redukci úmrtí na KP. Progresi původně lo‑ kalizovaného onemocnění lze očekávat v případě, že je nádor hmatný nebo viditelný na zobrazova‑ cím vyšetření. V případě pacientů s KP se středním rizikem, kteří nebyli léčeni s kurativním záměrem, dosahovala 10 a 15letá nádorová specifická mor‑ talita 13 resp. 19,6 % (6, 14). Nervy šetřící RP lze provést bezpečně u většiny mužů s lokalizovaným KP. Při rozhodování o její indikaci si lze vypomoci Partinovými nomogramy, nicméně zásadní rozhodnutí lze očekávat a učinit až dle peroperačního nálezu (6). Pacienti s diagnos‑ tikovaným KP s vysokým rizikem v lokalizovaném stadiu mají zvýšené riziko selhání PSA, dále potřeby druhé linie léčby, metastatické progrese a úmrtí na KP. Dosud neexistuje konsensus ohledně optimální léčby mužů s vysokým rizikem KP. Za předpokladu, že nádor neinfiltruje stěnu pánve nebo svěrač, je RP rozumným prvním krokem u vybraných pacientů s nízkým objemem nádoru. Rozšířená lymfadenek‑ tomie by měla být provedena ve všech případech vysoce rizikových KP, protože odhadované riziko pozitivních lymfatických uzlin (LU) je 15–40 % (15). Ačkoli je stále sporný význam RP v léčbě lokálně pokročilého KP, narůstající nové důkazy její roli podporují (6). Až u 50 % případů je RP součástí multimodálního přístupu. Problémem zůstává vý‑ běr vhodných kandidátů k operaci. K predikci pa‑ tologického stadia jsou nápomocné nomogramy zahrnující hladinu PSA, klinické stadium a Gleason

skóre (16). Indikace pro RP lokálně pokročilého KP předpokládá nepřítomnost klinických známek uzli‑ nového postižení. V případě pozitivního klinického nálezu patologické lymfadenopatie (N+) bude mít většina těchto případů následnou systémovou pro‑ gresí, onemocnění (6). Pro podporu RP v případě pacientů cN+ nejsou dostatečné důkazy, a proto by měl být multimodální přístup diskutovaný s pa‑ cientem individuálně (6). Zdůvodnění RP u pacientů s cN0 ale patologicky potvrzenou lymfatickou infiltrací KP (pN1) podporují některé studie prokazující, že časnou adjuvantní hormonální terapii (HT) po RP bylo v desetiletém horizontu dosaženo 80 % nádorové specifické přežívání (6, 17). I proto je adjuvantní HT v případě pozitivních LU po RAPE standardním postupem (6). Také retrospektivní studie ukázala dramatické zlepšení jak v celkovém přežívání, tak i v nádorovém specifickém přežívání pacientů ve prospěch dokončené RP s peroperačním nálezem pozitivních uzlin oproti pacientům, u kterých RP nebyla provedena. Tyto nálezy podporují benefit ve prospěch dokončení RP z hlediska přežívání pacientů s peroperačním nálezem pN+, a proto nedokončení RP v tomto případu není obhájitelné (18). Peroperační histologie v současnosti proto ztrácí na významu a podle doporučení EAU se již nedoručuje (6). Ideálními kandidáty pro adjuvant‑ ní ozáření LU po RP jsou muži s nízkým počtem (<2) pozitivních uzlin infiltrovaných KP se středním nebo vysokým rizikem šířícím se mimo kapsulu LU a nebo muži se středním počtem postižených lymfatických uzlin (3, 4).

Indikace a rozsah pánevní lymfadenektomie Rozšířená pánevní lymfadenektomie (LND) po‑ skytuje důležité informace z hlediska prognózy (počet odstraněných uzlin, objem nádoru v uzlině a případná kapsulární perforace uzliny). Rozšířená LND zahrnuje odstranění uzlin v rozsahu vnějších ilických cév, ve fossa obturatoria a mediálně a la‑ terálně od vnitřní ilické arterie. Odebrané uzliny z jednotlivých regionů se doporučuje zasílat k his‑ topatologickému vyšetření v separátních kontej‑ nerech (6). Kromě určení stadia může mít pánevní

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

259

260


LND i kurativní, přinejmenším prospěšný výsledek v podskupině pacientů s minimálním postižením lymfatických uzlin (6, 19). Odstraněný počet lymfa‑ tických uzlin může také významně korelovat s do‑ bou do progrese onemocnění (6).

Jaký operační přístup zvolit při RP? Poslední dobou se na poli urologické operativy etablovala minimálně invazívní laparoskopická RP (LRP) a roboticky asistovaná RP (RARP). V USA tech‑ nika RARP dokonce převýšila retropubickou radi‑ kální prostatektomii (RRP) v léčbě lokalizovaného KP (20). Počet těchto procedur narůstá i v Evropě a v ostatních zemích. K tomuto trendu v obou pří‑ padech došlo i navzdory nedostatku kvalitních důkazů, které by ho měly podporovat před RRP (21, 22). I když byly v poslední době publikované insti‑ tucionální studie, které uvádí benefit ve prospěch RARP z hlediska obnovy močové kontinence (23), předchozí studie založená na srovnání funkčních výsledků mezi RRP a RARP tento rozdíl neproká‑ zala (24). Je potřeba zdůraznit, že marketing RARP byl v uplynulém desetiletí obecně veden velmi agresivně hlavně v USA, s přímou reklamou cíle‑ nou na pacienta, co může podnítit i zaujatost proti výsledkům studií prezentujících „benefity“ RARP (25, 26). Zjistilo se, že zvláště muži s vyšším socioe‑ konomickým postavením favorizovali RARP, zřejmě jako odraz přesvědčení, že cílem současného sys‑ tému péče je preferovat „inovativní’’ technologie i navzdory nedostatečným důkazům podporujícím jejich převahu nad klasickými metodami (25). Také výsledky ukazují podstatně častější pooperační nespokojenost u pacientů po RARP, která byla 3 až 4x vyšší než u pacientů po RRP. Schroeck postuloval tento výsledek jako fakt, že pacienti, kteří se rozhod‑ li pro „inovativní‘‘, méně invazivní RARP, mají i vyšší očekávání z hlediska pooperační kvality ve srovnání s pacienty, kteří se rozhodli pro tradiční RRP (27). Systematický přehled a ekonomické modelo‑ vání klinického přínosu a finančních nákladů LRP a RARP prokázal, že RARP měla nižší perioperační morbiditu a nižší riziko pozitivních chirurgických okrajů ve srovnání s LRP, ačkoli kolem výsledků panovala značná nejistota. Nebyl pozorovaný žádný rozdíl ve výskytu močové inkontinence po

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

12 měsících a neexistují ani dostatečné důkazy pro vyvození závěrů v rozdílech onkologických a funkč‑ ních výsledků (28, 29). Nedávná kohortová studie prokázala, že RARP a RRP měly srovnatelný výskyt komplikací i co se týče potřeby další adjuvantní terapie. RARP však byla spojena s vyšší pravděpo‑ dobností urogenitálních a různých zdravotních komplikací v 1. až 3. měsíci po operaci a s vyššími celkovými výdaji do 12 měsíců po operaci ve srov‑ nání s RRP (20). Ve srovnání kvality života mezi pacienty pod‑ stupujících LRP nebo otevřenou RRP Hara a kol. nenalezli žádné významné rozdíly v celkovém zdraví před nebo po chirurgickém zákroku (30). Toto srovnání se týkalo výsledků funkčního stavu, urologických symptomů, fyzického a psychického pohodlí, také sociálních aspektů v předoperač‑ ním a pooperačním období. Sexuální život byl významně narušen u obou skupin bez rozdílu typu podstoupené operace. Po zákroku se kvalita života v důsledku inkontinence zhoršila, zatímco kvalita života v důsledku mikčních obtíží byla pooperač‑ ně zlepšena. Toto mírné, statisticky nevýznamné zlepšení mikční příznaků v pooperačním období bylo srovnatelné mezi oběma skupinami pacientů (29, 30). Pooperační komplikace RARP korelují s ob‑ jemem provedených operací. U center s nízkým počtem výkonů (do 82 ročně) se pooperační kom‑ plikace pohybovaly na úrovní 14,7 % ve srovnání 5,7 % v případě institucí s velmi vysokým počtem odoperovaných pacientů (nad 333 výkonů ročně) (31). Zkušenost chirurga snížila komplikace RARP a zlepšila i onkologické výsledky (6). Nižší výskyt pozitivních chirurgických okrajů u chirurgů z center s vysokým počtem výkonů naznačují nutnost peč‑ livé pozornosti k chirurgickým detailům v průběhu výkonu. I z pera pionýra RARP Mani Menona zazní‑ vá kritika, že za převahou RARP a její decentralizaci do center s malými zkušenostmi v USA stojí silný marketing, který demotivuje odesílat pacienty z in‑ stitucí, které investovaly do robotické technologie miliony dolarů (22). Současná literatura tedy naznačuje, že výsledky týkající se zachování neurovaskulárních svazků a sexuálních funkcí po RARP a RRP ve prospěch


jedné či druhé metody, jsou dosud neprůkazné. Data ukazují, že až 95 % mužů mezi 40–50 lety, kteří podstupují nervy šetřící RRP, dosáhnou ob‑ novu sexuálních funkcí adekvátní pro pohlavní styk, zatímco u mužů starších 70 let je to pouze v 50 % (32). Americký národní institut zdraví (NIH; National Institutes of Health) uveřejnil v 2007 studii porovnávající potenci podle chirurgického přístupu RP u 602 mužů (29). Celkové skóre dotazníku „Uni‑ versity of California, Los Angeles (UCLA) Prostate Cancer Index“ bylo nejlepší ve skupině otevřené RRP, ačkoli rozdíly mezi všemi třemi skupinami ne‑ byly statisticky významné. RARP proto nemůže být v současnosti považovaná za bezpečnější přístup ve srovnání s RRP (20).

Alternativní možnosti CSAP, HIFU Cílem alternativních metod v léčbě lokalizované‑ ho karcinomu prostaty je destrukce nádorových buněk pomocí fyzikální energie. Metody, které jsou zmíněné i v doporučení EAU, jsou kryoablace (CSAP) a fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě (HIFU). Potenciálními kandidáty CSAP jsou muži, kteří nejsou vhodní pro RP nebo RT a s očekávanou délkou života méně než 10 let. Prostata by měla mít velikost <40 ccm, KP by měl být ohraničený na prostatu nebo s minimálním extraprostatickým šířením, GS<7, PSA<20 ng/ml (6). Je důležité, aby pacienti s předpokládanou délkou života >10 let byli plně informováni, že existují pouze omezené údaje z hlediska dlouhodobých onkologických výsledků (6). Potenciálním kandidátem pro HIFU jsou pacienti s KP s nízkým nebo středním rizi‑ kem v rámci klinických studií, jelikož dosud nejsou k dispozici data randomizovaných prospektivních studií (6). I zde platí podmínka informovanosti pa‑ cienta o nedostatku dlouhodobých dat.

Záchranná („salvage“) radikální prostatektomie a alternativní metody v léčbě lokální recidivy po RT Přestože přibližně 90 % mužů s biochemickým relapsem po radioterapii obdrží systémovou an‑ drogenní deprivaci, tato forma terapie jim ne‑ nabízí léčebný potenciál a naopak může zvýšit riziko rozvoje diabetu, kardiovaskulárních a trom‑

boembolických komplikací (33). Možnosti jako brachyterapie, kryoterapie, androgenní deprivace a radikální prostatektomie jsou zatížené vysokým rizikem onkologického selhání a výskytem kom‑ plikací v postradiačním období (34). Pouze 2 % mužů s biochemickou recidivou po RT podstoupí záchrannou („salvage“) radikální prostatektomii (SRP), možná právě z obavy neefektivní kontro‑ ly rakoviny výše zmíněných metod. Ale zatímco radikální prostatektomie jako záchranná metoda může nabídnout kurativní výsledek, její použití bylo omezeno v důsledku vyšší perioperační morbidity, jako poranění konečníku, rektouretrální píštěle, lymfedému, inkontinence moči a striktury anasto‑ mózy ve srovnání s primární radikální prostatekto‑ mii (33). SRP je spojená s vysokou mírou komplikací, ale i přesto poslední údaje ukazují, že v průběhu času došlo k jejich snížení. Močová kontinence se pohybuje v rozmezí 36 až 81 %, zatímco erektilní funkce po SRP byla všeobecně nízká s méně než 30 % mužů, u kterých erekce byla zachována (33). Chade s kolektivem v systematickém přehledu prezentovali, že pětileté a desetileté přežívání bez biochemické recidivy u pacientů po SRP se pohy‑ buje v rozmezí 70–83 %, resp. 54–89 % (35). Podle doporučení EAU by SRP měla být zvážena pouze u pacientů s minimálními komorbiditami, s očekávanou délkou života alespoň 10 let, PSA<10 ng/ml v době indikace a s biopsii Gleason skóre ≤7, bez postižení lymfatických uzlin, a u pacientů s původním klinickým stadiem T1 nebo T2 (6). I přes poslední data ohledně lepších perio‑ peračních výsledků je SRP zatížena vysokou per operační a pooperační morbiditou (33). Jedná se o málo využívanou metodu, která u vhodně zvo‑ leného pacienta nabízí šanci na vyléčení, nebo alespoň prodloužení intervalu přežívaní bez one‑ mocnění ve srovnání s alternativními metodami. V tomto směru by měli být potenciální kandidáti odesílání do center se zkušenostmi s tímto nároč‑ ným chirurgickým zákrokem (33). Jako alternativní metody k záchranné RP byly navržené HIFU nebo CSAP, a to z důvodu menší morbidity, ale podobné efektivity jako SRP. Pěti‑ leté přežívání bez biochemické recidivy u mužů po CSAP však bylo pouze 50 % (36). Přesto CSAP

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

261

262


zůstává možností léčby pro ty muže s lokální reci‑ divou KP po RT, kteří nejsou vhodní pro SRP nebo ji odmítají. Dle doporučení EAU lze tuto metodu zvažovat u mužů s očekávanou délkou života mi‑ nimálně 10 let, iniciálním stadiem cT1c až cT2, inici‑ álním GS<7, PSA pod 10ng/ml a PSA DT>16 měsíců (6). Salvage záchranu HIFU ještě nelze na základě současných dat doporučit jako standardní postup u této skupiny pacientů (6).

POHLED RADIAČNÍHO ONKOLOGA

posun ve strmé části křivky, je výsledek terapie negativně ovlivňován potenciálním subklinickým postižením lymfatických uzlin či již založenými mikrometastázami. Významnou roli proto hraje neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hor‑ monální léčba. Největší benefit z eskalace dávky tedy zůstává pro karcinomy prostaty středního rizika. Postupem času se standard kurativní dávky postupně navyšuje. Základní kurativní dávka byla na základě studií stanovena na minimální hodnotu 74–76 Gy. V současnosti je na mnoha pracovištích považována za standard dávka 80 Gy konvenční frakcionací.

Cílové objemy Úvod Radioterapie má v léčbě karcinomu prostaty ne‑ zastupitelné postavení. Kurativní RT si klade za cíl úplné odstranění všech nádorových buněk a bude jí věnována většina následujícího textu. Adjuvantní radioterapie bývá indikována jako následná léčba po radikální prostatektomii v případě nálezu lo‑ kálně pokročilého tumoru, pozitivních resekčních okrajů, či pokud pooperační hladina PSA neklesne k nulové hodnotě. „Salvage“, neboli záchranná ra‑ dioterapie, má své místo v případě biochemické recidivy po operaci, kde nebylo vyžadováno adju‑ vantní ozáření. Paliativní radioterapie může nabý‑ vat různorodých podob v závislosti na potřebách daného pacienta. Nejčastější paliativní indikací je ozáření kostních metastáz.

Volba dávky Jednoduchou mechanistickou úvahou lze dojít k domněnce, že vyšší fyzikální dávka záření vede v radioterapii univerzálně k lepším léčebným vý‑ sledkům. U karcinomu prostaty byla závislost prav‑ děpodobnosti lokální kontroly na aplikované dávce prokázána (37, 38, 39, 40, 41). Platí to především pro nádory středního rizika rekurence. Pravděpo‑ dobnost kontroly nádoru má totiž sigmoideální průběh. U karcinomu prostaty nízkého rizika se již při nižších dávkách nacházíme v oploštělé části grafu a další navyšování dávky přispívá k lepšímu terapeutickému výsledku jen málo. U vysokého rizika, kde sice každé navýšení dávky znamená

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

Podle účelu radioterapie a také podle rizika reku‑ rence se volí příslušný cílový objem. Základem pro jejich definici jsou doporučení skupin EORTC (42, 43) a RTOG (44). V případě kurativní indikace je vždy ozářena celá prostata, obvykle v dávce 76–80 Gy. Pro nízké riziko rekurence je tento cílový objem sám o sobě dostačující. U středního rizika se přidává část semenných váčků. Na různých pracovištích se rozsah ozáření definuje různým způsobem – někde jako poměr jejich velikosti (např. semenné váčky jsou jako cí‑ lový objem zakresleny ve 2/3 CT řezů, na kterých je lze detekovat), jinde v absolutních číslech (1 cm semenných váčků). Předepsaná dávka je nižší, ko‑ lem 64 Gy. U vysokého rizika se standardy jednotlivých pra‑ covišť liší zřejmě nejvíce. Stále zůstává jako základní výchozí objem samotná prostata. Požadavek na ozáření semenných váčků může být definován opět jako 2/3 jejich délky, 2 cm délky, celé semenné váčky nebo celý objem semenného váčku při jeho prokázaném postižení. Předepsaná dávka zůstává podobná, v případě zjevného postižení bývá pře‑ depisována dávka odpovídající dávce na samotnou prostatu. Nejvíce kontroverzí přináší otázka ozáření pánevních uzlin. Ozáření takto velkého objemu je limitováno maximální toleranční dávkou stře‑ va, která se pohybuje v oblasti 45–50 Gy. Některé provedené studie neprokázaly zlepšení léčebných výsledků (45, 46), jiná však zjistila prodloužení přežití


bez známek nemoci (disease free survival – DFS) při ozáření pánve spolu s aplikací hormonální léčby. Americká síť NNCN ve svém standardu léčby kar‑ cinomu prostaty verze 1.2015 udává, že „pacienti vysokého rizika jsou kandidáty ozáření pánevních lymfatických uzlin“ a „u pacientů středního rizika může být zváženo ozáření pánevních lymfatických uzlin“. Zastánci ozařování pánevních uzlin argumentují výše uvedenou studií. Argumentem proti ozáření je celkově nejed‑ noznačné vyznění studií, vyšší toxicita léčby, která může bránit v aplikaci vyšší dávky na samotnou prostatu. Nejednotnost ve standardech panuje i na pracovištích v rámci České republiky. Adjuvantní RT po radikální prostatektomii je indikována při nálezu pozitivního resekčního okraje, pokud je nádor hodnocen jako pT3a nebo pT3b, GS≥8, pN1 nebo při perzistujících nenulových hodnotách PSA. Cílovým objemem je vždy lůžko prostaty a v závislosti na přítomnosti uvedených rizikových faktorů se zvažuje ozáření pánevních lymfatických uzlin. Záchranná (salvage) radioterapie při bioche‑ mické recidivě po dříve provedené prostatektomii se provádí na oblast lůžka prostaty, pokud není prokázána jiná lokalizace recidivy. Paliativní radioterapie není z hlediska cílových objemů pevně vymezena a řídí se aktuálním sta‑ vem daného pacienta.

Kritické orgány Při aplikaci ionizujícího záření jsme vždy limitováni přítomností zdravých tkání a orgánů. Jejich závažné poškození může být pro pa‑ cienta podobně závažné, jako neúspěch léčby primárního onemocnění. Vždy je proto nutné hle‑ dat kompromis mezi velikostí aplikované dávky, která souvisí s pravděpodobností vyléčení nádoru, a pravděpodobností vzniku závažných nežádou‑ cích účinků, které mohou závažným způsobem ovlivnit kvalitu života pacienta, v extrémním přípa‑ dě být i životu nebezpečné. Jedná se především o močový měchýř, konečník, bulbus penis a hlavice kyčelních kloubů. Klasifikace nežádoucích účinků pro močový měchýř a konečník je uvedena v prak‑ tické části této práce.

Technika radioterapie 2D radioterapie Tato metoda nachází uplatnění pouze v paliativních indikacích, pro kurativní účely je zcela obsolentní.

3D konformní radioterapie Při plánování 3D konformní radioterapie a všech dále uvedených technik jsou základem CT sním‑ ky pacienta pořízené přesně v té poloze, ve které bude pacient později ozařován. S tím souvisí jed‑ nak různé pomůcky a podložky, jednak požada‑ vek na náplň močového měchýře a vyprázdnění konečníku. Nejjednodušším způsobem je požádat pacienta, aby určitou dobu před vyšetřením vypil určité množství vody a pokud možno po defekaci. Komplikovanějším přístupem je např. provedení klyzmatu. Po zakreslení cílových objemů lékařem probíhá samotné plánování. Stanoví se počet oza‑ řovacích polí a úhly, ze kterých budou aplikována. Cílový objem je virtuálně promítnut do směru paprsku a získaný průmět je opět virtuálně ohrani‑ čen lamelami vícelamelového kolimátoru (multi-leaf collimator, MLC), kterými je vybaven daný lineární urychlovač, na kterém bude léčba prováděna. Plá‑ novací systém je vybaven informací o konstrukci i dozimetrických vlastnostech konkrétního MLC. Pro každé pole se tak získá specifický tvar rozlo‑ žení lamel MLC, odpovídající daným průmětům cílového objemu. Simulací ozařovacích podmínek pro každý bod pacientova těla získáváme výsledné dávkové rozložení. Plánující osoba potom plán hod‑ notí z různých hledisek, především homogenity prozáření cílového objemu a míry zatížení kritic‑ kých orgánů. Pokud získaný plán není vyhovující, provede změnu ozařovacích podmínek a opět dochází k hodnocení plánu. Tento typ plánování je označován jako dopředné. Ve výsledném plánu referenční izodóza tvoří (zjednodušeně řečeno) jakousi elipsu opsanou cílovému objemu. Pokles dávky směrem od referenční izodózy je relativně pozvolný.

IMRT Radioterapie s modulovanou intenzitou (Intensity Modulated Radiotherapy) dovoluje získat plány

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

263

264


s výrazně strmějším poklesem dávky směrem od referenční izodózy. Navíc umožňuje, aby referenční izodóza co nejpřesněji kopírovala hranici cílového objemu, se všemi zakřiveními, včetně konkavit. To je u RT karcinomu prostaty důležité z důvodu ochrany konečníku. Zde bývá dávkový spád ta‑ kový, že přestože přední část konečníku obdrží plnou dávku předepsanou pro cílový objem, jeho zadní část je ozářena již pouze malou částí této dávky. Při plánování IMRT se využívá tzv. reverzní plánování. Na rozdíl od klasického dopředného, kde stanovujeme ozařovací podmínky, a poté hod‑ notíme výsledek, při reverzním plánování nejprve definujeme požadovanou kvalitu plánu, především maximální přípustné ozáření kritických orgánů. Počítač poté pomocí optimalizačního algoritmu hledá odpovídající ozařovací podmínky, které by odpovídaly zadanému požadovanému výsledku. Existují dva základní přístupy: technika step and shoot využívá konečného počtu nastavení MLC v daném úhlu, tzv. segmenty. Po dozáření jedno‑ ho segmentu dojde k přerušení paprsku, MLC se přestaví do nového tvaru, a ozařuje se další tvar. Po ozáření všech segmentů daného úhlu se pootočí gantry lineárního urychlovače do úhlu nového a opět se ozáří všechny segmenty. Druhým základním přístupem je technika sliding window. V tomto případě nedochází k přerušo‑ vání paprsku, ale lamely se v něm plynule pohybují. Výhodou této metody je kratší ozařovací čas. Vzhledem ke složitosti optimalizačních algorit‑ mů bývá požadováno, aby část údajů vypočtených plánovacím systémem byla také zjištěna přímým měřením na daném lineárním urychlovači. Teprve po takovém ověření správnosti plánu je možné ozařovat pacienta. Přes složitost přípravy se tech‑ nika IMRT stala standardem pro kurativní léčbu karcinomu prostaty.

Rotační techniky (Tomoterapie, RapidArc, VMAT) Tyto techniky v podstatě také patří do skupiny IMRT. Při aplikaci rotačních technik se gantry line‑ árního urychlovače během aplikace záření plynule pohybuje v rámci celého kruhu, aniž by muselo dojít k přerušení záření. Tak jako u techniky sliding

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

window se plynule pohybují lamely, přidává se zde ještě plynulá změna úhlu ozařování. Princip reverzního plánování je v principu obdobný, jako u IMRT techniky. Zvláštností techniky tomoterapie je ozařování úzkým modulovaným svazkem za současného posunu stolu s pacientem.

Protonová terapie Vlastnosti protonového svazku jsou zásadně odliš‑ né od svazku fotonového. Zatímco u fotonového záření dochází (až na malou oblast tkáně těsně za vstupem svazku) k plynulému předávání energie okolní tkáni, u protonového záření je během prů‑ letu tkání předávána jen malá část energie. Většina energie je pak předána v oblasti tzv. Braggova pe‑ aku. Použitou energií protonů a dalšími metodami lze ovlivnit polohu Braggova peaku v těle pacienta. Vzhledem k poměrně malému předávání ener‑ gie před jeho dosažením postačuje k dosažení velmi konformního rozložení dávky výrazně méně polí, než u výše uvedených technik. Postavení protonové terapie mezi dalšími oza‑ řovacími technikami se teprve ujasňuje. Spornou otázkou zůstává, zda technika protonové léčby vede ke snížení výskytu nežádoucích účinků nebo ke zlepšení lokální kontroly ve srovnání s dnes běž‑ ně používanými vysoce konformními technika‑ mi RT, ovšem při rozdílných nákladech. Zatímco pro diagnózy, jako jsou nádory oka či baze lební a dalších, byl přínos protonové terapie prokázán, v případě karcinomu prostaty takové důkazy chybí. V červnu 2015 není protonová léčba karcinomu prostaty doporučena ani americkou společností ASTRO, ani českou Společností radiační onkologie, biologie a fyziky (47, 48).

Obrazem řízená radioterapie (IGRT) Obrazem řízená radioterapie (Image Gudied Radiotherapy, IGRT) je technika, která slouží k zajištění dodání dávky ionizujícího záření na požadované místo, ať se jedná o kteroukoli z výše uvedených technik. Při plánování radioterapie je potřeba vždy počítat s určitou nejistotou. Jedná se o konečnou přesnost kalibrace CT zobrazování, plánovacího systému, simulátoru, ozařovacího stolu, gantry lineárního urychlovače či MLC. Při klasickém nastavování po‑


dle laserových paprsků na značky zakreslené na těle pacienta lze také dosáhnout jen omezené přesnosti. Také prostata samotná mění v důsledku nedokonalé reprodukce náplně močového mě‑ chýře a konečníku svou polohu vůči povrchu těla i kostěným strukturám. Tyto všechny i další jevy je třeba zohlednit při stanovování tzv. plánovacího klinického objemu (Planning Target Volume – PTV). Je realizováno zvětšením klinického plánovacího objemu o určitou vzdálenost, která má za úkol s při‑ jatelnou pravděpodobností tyto nejistoty pokrýt. Moderní ozařovací přístroje jsou vybaveny růz‑ nými technikami obrazové navigace. Nejjednodušší z nich je tzv. portálové zobrazení, které je schopné pořídit statické snímky z daného úhlu. Většinou se využívají dva na sebe kolmé sním‑ ky. Jejich srovnáním s digitální rekonstrukcí obrazu z plánovacího CT je možné stanovit a případně ko‑ rigovat odchylku v rámci kostěných struktur. Doko‑ nalejší zobrazení poskytují vestavěné rtg přístroje, jejichž snímky pořízené při energii několika stovek kV (kilovoltů) poskytují mnohem lepší rozlišení než snímky z portálového snímkování při energii v řádu MV (megavoltů). Nejvyšší přesnosti při tomto typu zobrazení lze dosáhnout, pokud jsou do prostaty implantována drobná zlatá zrna, která jsou na obou typech zobrazení značně kontrastní. Ozařovací přístroje mohou být vybaveny i zaří‑ zením pro pořizování CT snímků pomocí kónického paprsku (cone-beam CT). Jejich obraz zdaleka nedo‑ sahuje diagnostické kvality, lze však na něm velmi dobře rozlišit měkké tkáně a provádět opět značně přesné nastavení přímo na prostatu. V jedné době je možné také posoudit požadovanou náplň mo‑ čového měchýře a konečníku a při hrubém nedo‑ držení požadovaného protokolu záření neaplikovat a akci po několika desítkách minut zopakovat ve snaze dosáhnout požadované náplně. Nejsofistikovanější přístroje jsou schopny vy‑ hodnocovat a korigovat polohu v závislosti na pohybech prostaty několikrát během aplikace radioterapie. Existují i jiné systémy založené např. na ultrazvuku.

Brachyterapie (BRT) Intersticiální brachyterapie spočívá v zavádění ra‑ dioaktivních zrn přímo do požadované oblasti, v tomto případě do prostaty. Zdroje záření pro brachyterapii mají velmi prudký dávkový spád, a BRT tak představuje vysoce konformní techniku ozařování. Zavádění je prováděno pod kontrolou ultrazvuku (TRUS). Díky trojrozměrnému plánování lze dosáhnout excelentní ochrany zdravých tkání a orgánů. Existují dva základní přístupy – perma‑ nentní využívající zrna s malým dávkovým příko‑ nem (Low Dose Rate – LDR) a dočasné využívající zrna s vysokým dávkovým příkonem (High Dose Rate – HDR). Permanentní LDR brachyterapie je relativně nenáročnou metodou, kterou lze použít mimo kurativní indikace také jako záchrannou metodu při selhání předchozí zevní radioterapie. Zdrojem bývají zrna radioaktivního paladia nebo iodu (Pd103 nebo I125). Dočasná HDR brachyterapie vyžaduje zave‑ dení speciální katétrů. Výhodou je možnost za‑ vedení některého katétru do oblasti postiženého semenného váčku, velmi přesné plánování dáv‑ kové distribuce. Hlavní předností je však možnost trojrozměrného plánování a dokonalejší možnosti optimalizace ozařovacího plánu. Do připravených katétrů poté postupně zajíždí vysoce radioaktivní zrno, které však na jednom místě zůstává jen krát‑ kou chvíli, a poté se přesunuje na místo jiné. BRT je doporučena u pacientů s nízkým rizikem rekurence s PSA≤10 ng/ml a GS≤6, T1–T2b. U pa‑ cientů s T2c a vyšším GS nebo PSA je doporučena kombinace se zevní radioterapií. Technika není vhodná u pacientů s vyšším objemem prostaty, s postižením semenných váčků nebo s preexistují‑ cícími prostatickými symptomy vyššího stupně (49).

Stereotaktická radioterapie a alternativní frakcionační režimy Stereotaktická radioterapie využívá vysoce kon‑ formní techniky s velmi přesným zaměřením cílo‑ vého objemu. Díky tomu lze aplikovat léčebnou dávku rozdělenou do pěti a méně frakcí. U karcinomu prostaty se předpokládají ně‑ které specifické radiobiologické vlastnosti, které

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

265

266


jej značně odlišují od většiny ostatních nádorů z hlediska citlivosti k velikosti jednotlivých frak‑ cí ozařování. U většiny nádorů platí, že s rostoucí velikostí jednotlivé dávky roste pravděpodobnost lokální kontroly pomaleji, než pravděpodobnost pozdních nežádoucích účinků u zdravých tkání a orgánů. Pokud je však předpoklad vysoké citli‑ vosti karcinomu prostaty pravdivý, je však tento poměr opačný. S rostoucí jednotlivou dávkou pak roste rychleji léčebný účinek než pravděpodob‑ nost pozdní toxicity. Hypofrakcionované režimy se začínají objevovat v mezinárodních doporu‑ čeních. Např. NCCN 1.2015 uvádí: „Režimy s mírně hypofrakcionovanou (2,4–4 Gy na frakci po dobu 4–6 týdnů) s obrazovou navigací a technikou IMRT byly testovány v randomizovaných studiích a vyka‑ zovaly obdobnou účinnost i toxicitu vzhledem ke konvenčně frakcionované IMRT. Za splnění klinické indikace o nich lze uvažovat jako o alternativě ke konvenčně frakcionovanému IMRT“. V současnosti se extrémně vysoké frakce 7 Gy a podobně zatím nepovažují za standardní.

ZÁVĚR Vzhledem k povaze karcinomu prostaty je třeba očekávat výsledky randomizovaných studií za‑ měřených na radioterapii karcinomu prostaty až s odstupem několika let. Vzhledem k rychlému vývoji techniky a jejímu uvádění do praxe nelze ověřit každou novou techniku rozsáhlou rando‑ mizovanou studií. Rotační techniky IMRT umož‑ nují vysoce konformní ozáření cílového objemu, podobně tak brachyterapie či protonová léčba.

V jejím případě zůstává otevřená otázka ceny vý‑ konu. Obrazem naváděná radioterapie umožňuje zmenšování bezpečnostních lemů, a tím další še‑ tření zdravých tkání a orgánů. Předpokládané, byť dosud ne jednoznačně potvrzené radiobiologické vlastnosti karcinomu prostaty, favorizují využívání akcelerovaných režimů. Jejich rutinní zavedení by mohlo vést ke zkrácení nyní standardního osmitý‑ denního ozařování na mnohem kratší dobu. Metodou, která v sobě integruje výhody pre‑ cizního dodání dávky, přesné obrazové navigace a radiobiologických odlišností karcinomu prostaty, je stereotaktická radioterapie, která umožňuje zkrá‑ tit celkový počet frakcí na pět a méně. V této době není mezinárodními doporučeními považována za standard. Klinická doporučení jsou v současnosti klíčo‑ vým nástrojem, který usnadňuje naše rozhodo‑ vání optimální terapie lokalizovaného karcinomu prostaty. Doporučení EAU jsou pravidelně aktu‑ alizovány s přihlédnutím na nové přibývající dů‑ kazy v této problematice, které napomáhají stan‑ dardizovat přístup k pacientům na mezinárodní úrovni. I přesto se můžeme potkat v klinické praxi s různými postupy, kdy se pacient rozhoduje na základě nedostatečných informací. Výsledky ne‑ dostatečné informovanosti mohou v „lepším“ pří‑ padě končit zklamáním a nespokojeností pacienta, v tom horším případě forenzními důsledky. Naší rolí v průběhu předoperačního poradenství také je pacientům pečlivě popsat rizika terapeutických možností a přínosy nových technologií, abychom minimalizovali jejich zklamání a naopak maximali‑ zovali jejich spokojenost (29, 50).

LITERATURA 1. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. part 1: screening, dia‑ gnosis, and local treatment with curative intent-update 2013. Eur Urol 2014; 65(1): 124–137. 2. Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A. A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 2004; 43(4): 316–381. 3. N Mottet NBJ, Bellmunt J, van den Bergh RCN, et al. Guidelines pro léčbu karcinomu prostaty 2. část. Urol List 2014; 12(3): 44–76.

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269


4. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR, et al. Long-term failure patterns and survival in a randomized dose‑ -escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys. United States: 2011 Elsevier Inc; 2011. p. 1310–1317. 5. http://www.uroweb.cz/index.php?pg=dg--nadory-prostaty--projekty--analyzydostupnychpopulacni‑ chdat-a-predikce-pro-obdobi-let-2011–2015-zhoubny-nador-prostaty--vysledky-analyzpopulacnichdat‑ -pro-karcinom-prostaty. Accesed May 25th, 2015. 6. Mottet N BJ, Briers E, Briers E, et al. Guidelines on Prostate Cancer. Arnhem, The Netherlands. Edition presented at the EAU Annual Congress Madrid 2015. 7. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration resistant prostate cancer. Eur Urol 2014; 65(2): 467–479. 8. Cooperberg MR, Carroll PR, Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: progress and promise. J Clin Oncol 2011; 3669–3676. 9. Vickers A BC, Steineck G, et al. Individualized estimation of the benefit of radical prostatectomy from the Scandinavian Prostate Cancer Group randomized trial. Eur Urol 2012; 62(2): 204–209. 10. van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ, et al. Outcomes of men with screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly. Eur Urol; 2009. 1–8. 11. Porter CR, Gallina A, Kodama K, et al. Prostate cancer-specific survival in men treated with hormonal therapy after failure of radical prostatectomy. Eur Urol 2007; 446–452. 12. Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, Li H, Lu-Yao GL. Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): 1335–1341. 13. Holmberg L, Bill-Axelson A, Steineck G, et al. Results from the Scandinavian Prostate Cancer Group Trial Number 4: a randomized controlled trial of radical prostatectomy versus watchful waiting. J Natl Cancer Inst Monogr. 2012 Dec; 2012(45): 230–233. 14. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012; 367(3): 203–213. 15. Briganti A, Larcher A, Abdollah F, et al. Updated Nomogram Predicting Lymph Node Invasion in Pati‑ ents with Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection: The Essential Importance of Percentage of Positive Cores. Eur Urol 2012; 61(3): 480–487. 16. Joniau S, Spahn M, Briganti A, et al. Pretreatment Tables Predicting Pathologic Stage of Locally Advanced Prostate Cancer. Eur Urol 2015; 67(2): 319–325. 17. Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol 2006; 7(6): 472–479. 18. Engel J, Bastian PJ, Baur H, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010; 57(5): 754–761. 19. Seiler R, Studer UE, Tschan K, et al. Removal of limited nodal disease in patients undergoing radical prostatectomy: long-term results confirm a chance for cure. J Urol 2014; 191(5): 1280–1285. 20. Gandaglia G, Sammon JD, Chang SL, et al. Comparative Effectiveness of Robot-Assisted and Open Radical Prostatectomy in the Postdissemination Era. J Clin Oncol 2014; doi: 10.1200/JCO.2013.53.5096. 21. Kang DC, Hardee MJ, Fesperman SF, et al. Low quality of evidence for robot-assisted laparoscopic prostatectomy: results of a systematic review of the published literature. Eur Urol 2010; 57(6): 930–937. 22. Sammon JD, Abdollah F, Klett DE, et al. The diminishing returns of robotic diffusion: complications following robot-assisted radical prostatectomy. BJU Int 2015; Mar 6. 23. Montorsi F, Wilson TG, Rosen RC, et al. Best practices in robot-assisted radical prostatectomy: reco‑ mmendations of the Pasadena Consensus Panel. Eur Urol 2012; 62(3): 368–381.

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

267

268


24. Barry MJ, Gallagher PM, Skinner JS, et al. Adverse effects of robotic-assisted laparoscopic versus open retropubic radical prostatectomy among a nationwide random sample of medicare-age men. J Clin Oncol 2012; 30(5): 513–518. 25. Hu JC, Gu X, Lipsitz SR, et al. Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prosta‑ tectomy. Jama 2009; 302(14): 1557–1564. 26. Nguyen PL, Gu X, Lipsitz SR, et al. Cost implications of the rapid adoption of newer technologies for treating prostate cancer. J Clin Oncol 2011; 29(12): 1517–1524. 27. Schroeck FR, Krupski TL, Sun L, et al. Satisfaction and regret after open retropubic or robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2008; 54(4): 785–793. 28. Ramsay C, Pickard R, Robertson C, et al. Systematic review and economic modelling of the relative clinical benefit and cost-effectiveness of laparoscopic surgery and robotic surgery for removal of the prostate in men with localised prostate cancer. Health Technol Assess. 2012; 16(41): 1–313. 29. Djavan B, Eckersberger E, Finkelstein J, et al. Oncologic, functional, and cost analysis of open, lapa‑ roscopic, and robotic radical prostatectomy. Eur Urol Suppl 2010; 9(3): 371–378. 30. Hara I, Kawabata G, Miyake H, et al. Comparison of quality of life following laparoscopic and open prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2003; 169(6): 2045–2048. 31. Sammon JD, Karakiewicz PI, Sun M, et al. Robot-assisted versus open radical prostatectomy: the diffe‑ rential effect of regionalization, procedure volume and operative approach. J Urol 2013; 189(4): 1289–1294. 32. Bivalacqua TJ, Pierorazio PM, Su LM. Open, laparoscopic and robotic radical prostatectomy: optimizing the surgical approach. Surg Oncol 2009; 18(3): 233–241. 33. Rosoff JS, Savage SJ, Prasad SM. Salvage radical prostatectomy as management of locally recurrent prostate cancer: outcomes and complications. W J Urol 2013; 31(6): 1347–1352. 34. Kimura M, Mouraviev V, Tsivian M, et al. Current salvage methods for recurrent prostate cancer after failure of primary radiotherapy. BJU Int 2010; 105(2): 191–201. 35. Chade DC, Eastham J, Graefen M, et al. Cancer control and functional outcomes of salvage radical prostatectomy for radiation-recurrent prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2012; 61(5): 961–71. 36. Ismail M, Ahmed S, Kastner C, Davies J. Salvage cryotherapy for recurrent prostate cancer after radia‑ tion failure: a prospective case series of the first 100 patients. BJU Int 2007; 100(4): 760–764. 37. Dearnaley D, Syndikus I, Sumo G, et al. Conventional versus hypofractionated highdose intensity-mo‑ dulated radiotherapy for prostate cancer: preliminary safety results from the CHHiP randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(1): 43–54. 38. Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006; 24(13): 1990–1996. 39. Pollack A, Zagars GK, Smith LG, et al. Preliminary results of a randomized radiotherapy dose-escalation study comparing 70 Gy with 78 Gy for prostate cancer. J Clin Oncol 2000; 18(23): 3904–3911. 40. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41(3): 491–500. 41. Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, et al. Comparison of conventional-dose vs highdose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2005; 294(10): 1233–1239. 42. Boehmer D, Maingon P, Poortmans P, et al. Guidelines for primary radiotherapy of patients with prostate cancer. Radiother Oncol 2006; 79(3): 259–69. 43. Poortmans P, et al. Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiother Oncol 2007; 84(2): 121–127.

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269


44. Michalski JM, et al. Development of RTOG Consensus Guidelines for the Definition of the Clinical Target Volume for Postoperative Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76(2): 361–368. 45. Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL, et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol 2007; 25(34): 5366–5373. 46. Lawton CA, DeSilvio M, Roach M, 3rd, et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94–13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol 2007; 69(3): 646–655. 47. Allen AM, Pawlicki T, Dong L, et al. An evidence based review of proton beam therapy: the report of ASTRO’s emerging technology committee. Radiother Oncol 2012; 103(1): 8–11. 48. SROBF. Vyjádření výboru SROBF ČLS JEP ke komuniké z odborného semináře Výboru pro zdravotnictví o protonové léčbě. Accessed 9. 7. 2015. 49. Soumarová R, Perková H, Homola L. Moderní radioterapie lokalizovaného karcinomu prostaty. Ces Urol 2013; 17(3): 154–165.50. 50. Penson DF, McLerran D, Feng Z, et al. 5-year urinary and sexual outcomes after radical prostatectomy: results from the prostate cancer outcomes study. J Urol 2005; 173(5): 1701–1705.

Do České urologie č. 1 / 2016 připravujeme ◼◼ Využití rázové vlny v léčbě poruch erekce ◼◼ Výskyt a řešení urologických komplikací po totální pánevní exenteraci provedené pro pokročilé nádory malé pánve ◼◼ 18F-cholin PET v primodiagnostice karcinomu prostaty ◼◼ Trauma podkovovité ledviny ◼◼ Porovnání výsledků různých technik magnetické rezonance prostaty v předoperačním stagingu karcinomu prostaty

Ces Urol 2015; 19(4): 256–269

269

270


BUNĚČNÉ MODELY CHEMOREZISTENCE UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU CELL CULTURE MODELS OF UROTHELIAL CARCINOMA CHEMORESISTANCE

Michaela Kripnerová, Jiří Hatina Ústav biologie, Lékařská fakulta UK v Plzni Došlo: 28. 8. 2015 Přijato: 21. 10. 2015 Kontaktní adresa: doc. Ing. Jiří Hatina, CSc. Ústav biologie, Lékařská fakulta UK v Plzni, Alej Svobody 76, 323 00 Plzeň e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Tato práce byla podpořena grantem Univerzity Karlovy SVV-2015-260 173.

SOUHRN Kripnerová M., Hatina J. Buněčné modely che‑ morezistence. Hlavní stanovisko práce: Nádorové buněč‑ né linie a na jejich základě odvozené progresivní série představují jeden z klíčových experimentál‑ ních nástrojů k objasnění základních biologických mechanizmů karcinogeneze, včetně terapeutické odpovědi. Článek poskytuje podrobný přehled aplikačních možností nádorových buněčných kul‑ tur ve studiu uroteliálního karcinomu, s důrazem na mechanizmy chemorezistence. Karcinom močového měchýře představuje v naší populaci sedmý nejčastější nádor. Jedná se o biologicky i klinicky velmi heterogenní skupinu onemocnění, se dvěma základními skupinami před‑

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

stavovanými povrchovými papilárními karcinomy na jedné straně a svalově invadujícími nádory na druhé straně. Karcinom močového měchýře patří mezi relativně dobře in vitro kultivovatelné typy nádorů, s více než 50 dostupnými etablovanými nádorovými buněčnými liniemi, většina z nich byla nicméně odvozena od nádorů pozdního stadia progrese, zatímco buněčných linií odvozených z časných karcinomů je pouze několik. Studium ná‑ dorové progrese v experimentálních modelových systémech buněčných kultur probíhá často s vy‑ užitím tzv. progresivních sérií buněčných linií, kdy studujeme současně několik buněčných linií totož‑ ného genetického pozadí, z nichž každá odpovídá jinému stadiu progrese nádoru. Prakticky všechny progresivní série uroteliálního karcinomu mají ex‑ perimentální charakter, kdy z klinického nádoru je odvozena pouze tzv. mateřská buněčná linie, a dceřiné buněčné linie odpovídající pokročilejším stadiím progrese jsou odvozeny experimentálně, ať už in vitro (tj. postupy buněčné kultivace) nebo in vivo (tj. spontánní progresí po transplantaci do vhodného zvířecího hostitele). Důležitou variantou takových progresivních sérií buněčných linií je od‑ vození chemorezistentních dceřiných linií selekcí rezistentních klonů po aplikaci studovaného cyto‑ statika dané mateřské buněčné linii. Tato specifická varianta progresivních sérií nádorových buněčných linií může podstatně přispět k našemu pochopení různých biologických mechanizmů terapeutické rezistence nádorů. Důležitým poznatkem v této


oblasti je, že u většiny chemorezistentních sérií nádorových buněčných linií dochází k paralelní‑ mu vývoji několika mechanizmů chemorezistence současně. Vedle této experimentální roviny pos kytují chemorezistentní nádorové buněčné linie i významné preklinické modely testování nových terapeutických možností zaměřených na obnovení chemosenzitivity.

KLÍČOVÁ SLOVA Chemorezistence, chemoterapie, nádorové buněč‑ né linie, uroteliální karcinom.

by derivation of chemoresistant daughter cell lines after administration of cytostatics to a chemosen‑ sitive parental cell line. This specific variant can substantially contribute to our understanding of various biological mechanisms of chemoresistance. An important new finding in this respect is the fact that in many if not all chemoresistant daughter cell lines, several biologically distinct chemoresistance mechanisms seem to be co-expressed. In addition to these entirely experimental applications, such chemoresistant cancer cell lines can provide valu‑ able preclinical models to test new therapeutic options aimed at recovery of chemosensitivity.

SUMMARY Kripnerová M, Hatina J. Cell culture models of urothelial carcinoma chemoresistance. Major statement: Cancer cell lines and progres‑ sion series thereof represent a crucial experimental tool to unravel basic biological mechanisms of carcinogenesis, including therapeutic response. The article gives an overview of current cell cul‑ ture models of urothelial carcinoma, focusing on chemoresistance mechanisms. Urothelial bladder carcinoma is the seventh most frequent tumor type in our population. From both biological and clinical points of view, it rep‑ resents a very heterogeneous group of cancers, from non-muscle-invasive superficial papillary car‑ cinoma to muscle-invasive carcinoma as the two major subtypes. Cell culture of urothelial carcinoma is relatively feasible, with more than 50 established tumor cell lines. Most of them were derived from late stage muscle-invasive tumors. In contrast, cell lines derived from early stages and/or papillary superficial tumors are relatively scarce. Studying tumor progression is largely facilitated by use of progression cell line series – an array of several cell lines established on the same genetic back‑ ground with gradually increasing transformation status. All available progression series of urothelial carcinoma cell lines have been experimentally es‑ tablished either by various in vitro manipulations or in vivo, following a spontaneous progression of an original cancer cell line after its introduction into a suitable host animal. An important variant of cancer cell line progression series is provided

KEY WORDS Cancer cell lines, chemoresistance, chemotherapy, urothelial carcinoma.

………

ÚVOD Karcinom močového měchýře patří mezi relativně častá nádorová onemocnění, s celosvětovou in‑ cidencí blížící se 430 000 a mortalitou přesahující 165 000 (1, 2). V České republice je situace obdobná, v r. 2007 činila celková incidence 2 487 a mortali‑ ta 697 případů (3). Většina nádorů je zachycena v časném stadiu; období 2003–2007 činil záchyt nádorů ve stadiu I téměř 60 % (3), což se odráží ve vysoké prevalenci. Postulované hodnoty preva‑ lence pro rok 2020 činí 25 067 případů, což bude z uroteliálního karcinomu činit celkově 7. nejčastější nádor (4). Dlouhodobě přitom platí, že mužská část populace je postižena signifikantně více, a to přibližně třikrát (1, 2). Většina karcinomů močového měchýře před‑ stavuje uroteliální karcinomy, u nichž lze z hlediska patologie, molekulární biologie i klinického průbě‑ hu rozlišit dvě velké skupiny, podle toho, jestli došlo k invazi do svalové vrstvy močového měchýře či ne. Neinvadující nádory (NMIBC – non-muscle-invasive bladder cancer; stádia pTa a pT1) mají obecně dob‑ rou prognózu, s pětiletým přežitím přesahujícím 80 %, ovšem s vysokou tendencí k lokálním reci‑

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

271

272


divám, což si vynucuje soustavné a pravidelné sle‑ dování nemocných. Samostatnou skupinou mezi neinvadujícími nádory zaujímá karcinom in situ (CIS – carcinoma in situ), jež s sebou nese vysoké riziko další progrese. U svalově invadujících nádorů (MIBC – muscle-invasive bladder cancer, stadia pT2–pT4) klesá přežití pacientů úměrně pokročilosti onemocnění, v případě metastatického rozsevu nepřesahuje pětileté přežití 5% (5, 6, 7).

MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU Již více než před deseti lety byla formulována hy‑ potéza, podle které probíhá vývoj povrchových (NMIBC) a svalově invadujících (MIBC) karcinomů z větší části nezávisle a podle odlišných molekulár‑ ních scénářů (tzv. dual track hypothesis) (7, 8). To už je patrné na histopatologicky odlišných prekance‑ rózních stavech; zatímco povrchovým karcinomům zpravidla předchází hyperplazie urotelu, svalově inva‑ zivní nádory se vyvíjejí většinou z plochých dysplas‑ tických lézí posléze přecházejících v karcinom in situ. Tyto nezávislé dráhy tumorigeneze se ovšem mohou křížit – zhruba 15 % původně povrchových nádorů nakonec progreduje do invazivního fenotypu.

Molekulární biologie obou drah karcinogeneze (obrázek 1) je také značně odlišná (9, 10, 11). Klíčo‑ vé onkogeny aktivované u povrchových nádo‑ rů způsobují především dysregulaci buněčného cyklu a hyperproliferaci. Mutace jsou nejčastěji nacházeny buď v systému receptorů fibroblasto‑ vých růstových faktorů (především FGFR3) ane‑ bo v onkogenech rodiny ras, čistým výstupem je v obou případech konstitutivní aktivace jedné z nejdůležitějších signálních drah, tzv. mitogen‑ -aktivované protein kinázové (MAPK) kaskády. Ty jsou doprovázeny ztrátami (buď na úrovni genu nebo jeho exprese) klíčových inhibitorů buněčné‑ ho cyklu p16INK4a a p15INK4b v oblasti chromozómu 9p21, tato změna je ovšem nacházena i u převážné většiny svalově invadujících nádorů a představuje ve většině případů tudíž zřejmě první mutaci celé tumorigenní dráhy. Zásadní molekulární změnu představuje u sva‑ lově invazivních nádorů destabilizace genomu; svalově invadující nádory zaujímají třetí příčku mezi nádory z hlediska průměrného celkového počtu mutací, překonávají je pouze karcinomy plic a melanom (12). Podkladem bývá často mutační vyřazení klasického tumorového supresoru p53, anebo rovněž nadměrná exprese genu APOBEC-3. Proteiny rodiny APOBEC kódují enzymy s cytidin

Obr. 1. Současný model vývoje a progrese různých typů uroteliálního karcinomu a klíčových genů mutovaných v jednotlivých stadiích (9, 10, 11) Fig. 1. Current model of development and progression of principal types of urothelial carcinoma, together with crucial mutated genes (9, 10, 11)

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280


desaminázovou aktivitou a způsobují charakteris‑ tický mutační vzor (C:G ⟶ T:A); jejich fyziologickou funkcí je mutageneze a následná inaktivace retro‑ virů a retrotranspozónů. Časté jsou rovněž mutace genu pRb a rovněž genů, kódujících součásti kom‑ plexních enzymatických systémů organizace a re‑ modelace chromatinu (např. ARID1A, MLL, EP300 a KDM6A) (11). Z uvedeného vyplývá, že svalově invadující nádory jsou velmi heterogenní skupinou. Bylo publikováno několik analýz, jejichž cílem byla molekulární klasifikace nádorů na základě společ‑ ného profilu exprimovaných genů (metodika tzv. „expresních čipů“). Jejich průnikem je definování dvou základních velkých skupin nádorů, svým fe‑ notypem i názvoslovím trochu připomínajících obdobnou analýzu provedenou u karcinomu prsu, a to nádory bazální, jimž je společná exprese cyto‑ keratinů bazálních buněk urotelu (CK-5, CK-6, CK14), a nádory luminální, pro něž je typická exprese cytokeratinu-20 a dalších genů spojených s diferen‑ ciací urotelu (GATA-3, FOXA1, uroplakin 3A, PPARγ). Kromě toho byl definován specifický expresní vzor, označený jako „p53-like“ a charakterizovaný expresí genů regulovaných tumorovým supresorem p53 (a to bez ohledu na expresi či mutaci samotného p53 genu). Většina této skupiny nádorů vykazuje také expresní charakteristiky vysoké infiltrace stro‑ málními buňkami (tento typ byl nezávisle označený také jako „infiltrated“). Podstatné přitom je, že uve‑ dené molekulární subtypy se výrazně liší klinicky, bazální nádory mají podstatně horší prognózu než nádory luminální. Důležitou vlastností p53-like–ná‑ dorů je primární chemorezistence (13).

nou buď adjuvantní intravezikulární chemoterapií (zpravidla mitomycinem C, popř. doxorubicinem, epirubicinem či gemcitabinem, v České republice se nejčastěji používá kombinace mitomycinu C a epirubicinu) nebo adjuvantní intravezikulární imu‑ noterapií v podobě BCG vakcinace (14, 15). U ná‑ dorů invadujících do svalové vrstvy močového měchýře se obvykle postupuje cestou cystektomie, popř. rovněž transuretrální resekce, která bývá dopl‑ něna radioterapií popř. adjuvantní systémovou che‑ moterapií obvykle charakteru polychemoterapie; byla publikována celá řada schémat chemoterapie, např. MCV (metotrexát, cisplatina, vinblastin). Pro léčbu metastatického onemocnění se uplatňují dva další široce používané polychemoterapeutické přístupy, a to M-VAC (metotrexát, vinblastin, doxo‑ rubicin – adriamycin a cisplatina) a GC (gemcitabin a cisplatina). Oba režimy mají v podstatě totožnou klinickou účinnost (klinická odpověď je zazname‑ nána zhruba u poloviny pacientů), GC kombinace vykazuje ovšem příznivější profil toxických vedlej‑ ších účinků (16, 17). Velkým klinickým problémem obou těchto kombinačních chemoterapeutických režimů je vývoj multilékové rezistence, takže podíl pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým uroteliálním karcinomem, kteří byli léčeni jednou z těchto dvou kombinačních chemoterapií a do‑ sáhli pětiletého přežití, nepřesahuje 15 % (18).

POSTAVENÍ CHEMOTERAPIE V LÉČBĚ UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU

Historie lidských buněčných kultur sahá do 50. let minulého století (19, 20). Od té doby stály modely buněčných a tkáňových kultur za řadou objevů, bez kterých by současná medicína a biovědy ne‑ mohly existovat tak, jak je známe. Buněčné kultu‑ ry představují velice atraktivní model, jenž nám umožňuje v částečně arteficiálních podmínkách mapovat a odhalovat řadu biologických zákoni‑ tostí, které můžeme následně aplikovat do klinické praxe, a to obzvláště v nádorové biologii. Základní

Z předchozího textu je jasné, že uroteliální karci‑ nom představuje heterogenní skupinu onemoc‑ nění se značnými rozdíly v kapacitě k další progresi, a tím i v celkové prognóze. Většina povrchových karcinomů se léčí transuretrální resekcí následova‑

MODELY BUNĚČNÝCH KULTUR A JEJICH POSTAVENÍ V BIOLOGICKÉ ANALÝZE UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

273

274


využití nádorových buněčných linií v porozumění tumorigenezi tkví v zásadě ve dvou přístupech. První z nich spočívá v tom, že z dobře patologicky definovaných klinických (popř. experimentálních) nádorů jsou odvozeny permanentní buněčné li‑ nie, které tak představují v principu nevyčerpatel‑ ný zdroj biologického materiálu pro dešifrování genetických a epigenetických změn příslušného nádoru. Různé typy nádorů se přitom značně liší v teoretické úspěšnosti tohoto přístupu, tj. v úspěš‑ nosti odvození stabilních buněčných linií. Karcinom močového měchýře patří v tomto ohledu mezi experimentálně poměrně přístupné typy nádorů a dosud se podařilo ustanovit více než pět desítek permanentních buněčných linií (21), i když je nutno podotknout, že většina dostupných buněčných linií byla ustavena z invazivních či dokonce už metasta‑ tických karcinomů a ustavení permanentních bu‑ něčných linií z povrchových papilárních karcinomů představuje stále experimentální výzvu. Úspěch je u těchto nádorů často vykoupen zdlouhavou op‑ timalizací kultivačních podmínek, zejména médií, a i tak zůstává úspěšnost odvození relativně nízká (22). Těmito modifikacemi kultivačních technik se nám podařilo odvodit dvě nové buněčné linie po‑ vrchového neinvazivního karcinomu buněčného měchýře a molekulárně je charakterizovat, zejména s ohledem na funkční stav signálních drah DNA reparace a obzvláště tumorového supresorového genu p53 (23). V případě jednoho konkrétního nádoru se nám dokonce podařilo ustavit jak pří‑ slušnou karcinomovou buněčnou linii, tak stromální buněčnou linii (tj. buněčnou linii s karcinomem asociovaných fibroblastů) (24). Druhou, široce používanou strategií využití mo‑ delů buněčných kultur v experimentální onkologii, je odvození a analýza tzv. progresivních sérií nádo‑ rových buněčných linií, tedy série dvou nebo více klonálně příbuzných nádorových buněčných linií odrážejících jednotlivá stadia progrese nádorové‑ ho onemocnění (obrázek 2). Lze přitom využít jak klinickou progresi nádoru, kdy např. současně od‑ vodíme buněčné linie z primárního nádoru a me‑ tastázy, tak progresi experimentální. V tom případě vycházíme z fenotypicky a molekulárně geneticky dobře definované mateřské buněčné linie, kterou

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

experimentálně vystavíme specifickému selekční‑ mu tlaku či jiné in vitro manipulaci, a tak odvodíme dceřinou buněčnou linii, jejíž stupeň transformace a progrese je vyšší. Tento přístup simuluje neu‑ stálý selekční tlak všudypřítomný in vivo během nádorové progrese. Následné porovnání genetic‑ kých a epigenetických změn mezi jednotlivými buněčnými liniemi progresivní série pak otevírá cestu k pochopení biologie studovaného aspektu nádorové progrese. S velkou pravděpodobností lze předpokládat, že nacházené změny v jednotlivých genech, jejich expresi a zapojení do onkogenních signálních drah jsou přímo zodpovědné za pozo‑ rovanou fenotypickou změnu. Progresivní série buněčných linií odvozených z nádorů různého stadia progrese u jednoho pa‑ cienta jsou velmi dobře etablovaným experimen‑ tálním systémem např. u maligního melanomu (25), u uroteliálního karcinomu je ovšem dosud známa pouze jediná takto derivovaná progresiv‑ ní série, a to TCC 97–18-I (etablovaná z resekce primárního tumoru) a TCC 97–21-M (odvozená z biopsie metastatického ložiska) (26). Co se týče experimentálních progresivních sérií, strategie od‑ vození mohou být velmi různé. Experimentálně poměrně jednoduchou možností je využít např. morfologické odlišnosti izolovaně rostoucí kolonie buněk – takto se nám podařilo odvodit vysoce klonogenní dceřinou linii BFTC-905-DM z výchozí relativně nízko transformované buněčné linie BFTC905 (27). Složitější experimentální systémy jsou založené na zavedení mateřské buněčné linie do vhodného experimentálního hostitele (většinou imunodeficientní myš genotypu nu/nu nebo SCID) a selekci in vivo progredovaných, např. metasta‑ tických dceřiných linií. Velmi často používanou mateřskou buněčnou linií se stala vůbec jedna z prvních nádorových buněčných linií karcinomu močového měchýře – T24 (28). Na počátku jedné T24 – založené progresivní série stálo šťastné pozo‑ rování, že jedna z náhodně odvozených dceřiných buněčných linií vykazovala výrazně vyšší schopnost růstu v polotekutých médiích bez nutnosti adheze k pevnému substrátu. Tato dceřiná linie známá jako T24T následně poskytla jeden z klíčových pohledů do karcinogeneze a speciálně do metastatického


Obr. 2. Různé strategie odvození progresivní sérií nádorových buněčných linií. A Klinická progrese nádoru umožňuje odvodit nádorovou buněčnou linii jak z primárního nádoru, tak z jeho metastázy. B Koncepčně totožný výsledek umožňuje experimentální progrese, např. po xenotransplantaci či in vitro selekci progredujících nádorových buněk. C Zvláštní skupinou progresivních sérií je odvození chemorezistentních dceřiných linií po kultivaci v médiu se zvýšenou koncentrací cytostatik Fig. 2. Various strategies used to establish cancer cell lines progression series. A Clinical cancer progression makes it possible to establish cell lines from a primary tumour and from its metastasis, respectivelly. B Conceptually the same result might be achieved after an experimental progression, e.g. after xenotransplantation or in vitro selection of progressing cancer cells. C Establishment of chemoresistant daughter cell lines after culture in media containing high concentrations of cytostatics represents a special type of a progression series.

procesu karcinomu močového měchýře (29, 30). Experimentální progrese v imunodeficientní myši byla s buněčnou linií T24 rovněž provedena, do‑ konce opakovaně v několika laboratořích (31–33). Komparativní molekulárně biologickou či prote‑ omickou analýzou jednotlivých buněčných linií těchto progresivních sérií byla identifikována celá řada genů a proteinů, které dozajista hrají klíčové role v jednotlivých aspektech nádorové progrese a které s vysokou pravděpodobností v blízké bu‑ doucnosti najdou své uplatnění v klinické praxi, ať už jako vhodné prognostické markery, tak jako potenciální cíle protinádorové terapie.

MODELOVÁNÍ TERAPEUTICKÉ REZISTENCE UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU V BUNĚČNÝCH KULTURÁCH Chemoterapeutická rezistence nádoru může být přítomna buď už na začátku chemoterapie, takže daný nádor je primárně rezistentní a nedochází ke klinické odpovědi, nebo se vyvine až v průběhu léčby, kdy je buď např. dosaženo jen částečné klinické odpovědi následované obnovením růstu nádoru v průběhu chemoterapie, nebo může

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

275

276


dojít k úplné klinické odpovědi následované re‑ lapsem onemocnění po různě dlouhé době re‑ mise, přičemž recidivující nádor už nevykazuje stejnou chemoterapeutickou citlivost jako nádor původní (34). Současný stav poznání ukazuje, že problém chemoterapeutické rezistence nádorů je značně komplexní, s velkou škálou možných molekulárních mechanizmů pro každé jednotli‑ vé cytostatikum (35). Nádorové buněčné kultury mohou v tomto ohledu poskytnout velmi užiteč‑ né modely pro následnou molekulární analýzu. Speciální skupinu progresivních sérií nádorových buněčných linií představují systémy, kdy na ma‑ teřskou nádorovou buněčnou linii vyvineme se‑ lekční tlak prostřednictvím aplikace studovaného cytostatika ve vzrůstající koncentraci, a odvodíme tak dceřinou chemorezistentní buněčnou linii. V posledních dvaceti letech se tímto způsobem v oblasti nádorových buněčných linií karcinomu močového měchýře podařilo ustanovit a moleku‑ lárně charakterizovat řadu modelových systémů. Tuto molekulární analýzu mechanizmů chemo‑ rezistence můžeme v zásadě rozdělit do dvou skupin. V první skupině byla na základě znalostí biologického mechanizmu působení jednotlivých cytostatik formulována určitá racionální hypotéza mechanizmu chemorezistence, a ta pak byla tes‑ tována v příslušném modelovém systému mateř‑ ské chemosenzitivní a dceřiné chemorezistentní nádorové buněčné linie. U doxorubicin – rezis‑ tentní varianty buněčné linie RT112 (RT112/D21) stojí za rezistentním fenotypem zřejmě nadměrná exprese efluxních pump, zejména P-glykoproteinu (36), podobný mechanizmus byl navržen i pro doxorubicin – rezistentní dceřinou linii odvozenou z UM-UC-6 (UM-UC-6-dox), i když tady je situace pravděpodobně komplexnejší a kromě zvýšené‑ ho efluxu cytostatika zřejmě zahrnuje i aktivaci an‑ tiapoptotických signálních drah, zejména klíčové proteinové kinázy Akt (37, 38). Podobný biologický mechanizmus byl navržen i pro progresivní sérii na bázi shora zmíněné buněčné linie T24 mode‑ lující rezistenci vůči cisplatině (rezistentní dceřiné buněčné linie T24R1 a T24R2), kdy za pozorovanou rezistencí stojí pravděpodobně zvýšená exprese antiapoptotického proteinu Bcl-2 (39), či v pří‑

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

padě rezistence vůči gemcitabinu (progresivní série buněčných linií UM-UC-3 a UM-UC-3R), kdy pravděpodobným biologickým mechanizmem je zvýšená exprese antiapoptotického proteinu clusterinu (40). Další racionální hypotézou che‑ morezistence je aktivace enzymatických detoxi‑ fikačních mechanizmů – cisplatinová rezistence u progresivní série RT112–RT112/K1, RT112/K2 a RT112/CP3) tak mohla být korelována se zvý‑ šenou expresí metalothioneinů (41), a u výše uvedené cisplatina-rezistentní dceřiné buněčné linie T24R2 plní podobnou detoxifikační úlohu enzymatické systémy na bázi glutathionu (42), což, podobně jako u progresivní série buněčných linií UM-UC-6 a UM-UC-6-dox, ukazuje na komplexní mechanizmus rezistence. Dalšími kandidáty pro zprostředkování chemorezistence jsou regulační proteiny, např. typu transkripčních faktorů. Za cis‑ platinovou rezistenci u progresivní buněčné série NTUB1–NTUB1/P byl takto shledán odpovědný transkripční faktor C/EPBδ (NF-IL6β), jehož zvýše‑ ná exprese byla prokázána u rezistentní dceřiné buněčné linie (43). Druhou skupinu modelových systémů che‑ morezistence charakterizuje záměrná absence apriorní hypotézy mechanizmu chemorezistence. Klíčem k dešifrování pozorované chemorezistence je pak nějaká forma systematické expresní analý‑ zy, ať už na úrovni transkripčního výstupu genů, nebo na úrovni celkového proteomu, tj. celkového souboru translatovaných proteinů, a to kompara‑ tivně u mateřské chemosenzitivní a dceřiné che‑ morezistentní buněčné linie. Taková systematická komparativní analýza může dále obohatit a do‑ plnit vysvětlení mechanizmu chemorezistence načrtnuté analýzou kandidátního mechanizmu založeného na racionální hypotéze. Např. analýzou specifického transkripčního profilu výše uvedené chemorezistentní buněčné linie T24R2 se proká‑ zalo, že za pozorovanou rezistencí vůči cisplatině stojí ještě v daleko větší míře než Bcl-2 (39) jiný člen Bcl-2 – rodiny antiapoptotických mediátorů, Bfl-1 (44), a nejnovější analýza tohoto modelového systému prostřednictvím expresních čipů po‑ skytla mnohem komplexnější obraz dysregulace apoptózy u chemorezistentní buněčné linie (45).


Podobně recentní systematická farmakologická a expresní analýza výše uvedeného modelového systému cisplatinové rezistence NTUB1–NTUB1/P potvrdila klíčovou úlohu kyslíkových radikálů v to‑ xicitě cisplatiny, ovšem vedle výše uvedeného transkripčního faktoru C/EPBδ (NF-IL6β) a jím ak‑ tivované Cu/Zn superoxid dismutázy (43) se na rezistenci podílí ještě další detoxifikační enzym – hem oxygenáza. Cisplatin-rezistentní dceřiná linie NTUB1/P rovněž akumuluje signifikantně nižší intrabuněčné koncentrace cisplatiny a podobně jako u výše popsané modelové série T24–T24R2 dochází i u NTUB1/P buněk k dysregulaci apoptó‑ zy v důsledku zvýšené exprese antiapoptotického regulátoru Bcl-2 (46). Oba výše uvedené modelo‑ vé systémy jasně ukazují multifaktoriální charakter chemorezistence, kdy rezistentní buněčné linie aktivují několik různých, komplementárních či paralelních mechanizmů. Takové systematické srovnávací analýzy nám mohou rovněž otevřít cestu k nalezení nových, dosud nepředpokládaných mechanismů che‑ morezistence. Několik nezávislých studií napří‑ klad přineslo důkazy či indicie pro významnou roli signálních drah regulovaných vápenatými kationty. První z nich byla expresní analýza dvou dvojic parentální chemosenzitivní a dceřiné cis‑ platina-rezistentní buněčné linie (T24 a T24DDP10, KK47 a KK47DDP20) cDNA expresními čipy, která prokázala zvýšení exprese receptoru pro inosi‑ toltrifosfát (IP3R1) u obou dceřiných chemorezis‑ tentních linií (47). Další dvě nezávislé proteomické analýzy přinesly rovněž důkaz významné funkce kalcium-regulovaného proteinu v mechanizmu chemorezistence. U dalšího modelu cisplatino‑ vé rezistence (dvojice mateřské chemosenzitivní a dceřiné chemorezistentní buněčné linie HT1376 a HT1376-CisR) se jednalo o protein adseverin (48), u modelu doxorubicinové rezistence (dvojice mateřské chemosenzitivní a dceřiné chemorezi‑ stentní buněčné linie pumc-91 a pumc-91/ADM) o protein annexin 2 (49). Další výhodou těchto komplexních expresních profilů je možnost ana‑ lyzovat jejich překryv. Např. letmý pohled do tabu‑ lek diferenciálně exprimovaných proteinů u obou výše uvedených dvojic chemorezistentních mo‑

delových systémů prozradí, že annexin-2 patří mezi zvýšeně exprimované proteiny i u cisplatino‑ vé rezistence buněčných linií HT1376 a HT1376-Ci‑ sR. Dá se předpokládat, že takové in silico přístupy, založené zcela na bioinformatické analýze, budou do budoucna stále častější. Naše nejnovější studie (50) by mohla naznačit, jak by bylo možné využít analýzy experimentálně odvozených sérií mateřské senzitivní a dceřiné chemorezistentní buněčné linie k získání poten‑ ciálně klinicky využitelných výsledků. Naším vý‑ chozím modelem byla buněčná linie BFTC-905, kterou jsme vystavili zvyšujícím se koncentracím doxorubicinu (od výchozí koncentrace 100 nM do konečné koncentrace 300 nM v rozsahu dvou měsíců) a takto z ní odvodili dceřinou chemo‑ rezistentní linii BFTC-905-DOXO-II. Molekulární analýza mechanizmu chemorezistence vyloučila možnost zvýšeného efluxu doxorubicinu, odha‑ lila ovšem konstitutivní aktivaci exprese souboru genů, kódujících enzymy tzv. mevalonátové syn‑ tetické dráhy (51). Vstupem do této syntetické dráhy je hydroxymetylglutaryl-koenzym A (HMG CoA) a na jejím konci je řada biologicky aktivních molekul, především cholesterol, dále pak steroidy a dolicholy, jakož i biologicky velmi významné posttranslační modifikace proteinů farnesylace a geranylgeranylací, což jim umožňuje zakotvení do biomembrán. Limitním enzymem celé meva‑ lonátové syntetické dráhy je hned její samotný začátek, tj. přeměna HMG CoA na mevalonát, katalyzovaná HMG CoA reduktázou. Farmako‑ logická inhibice mevalonátové syntetické dráhy vede k vnitrobuněčnému nedostatku zejména cholesterolu, na což buňky reagují jeho zvýšeným příjmem. Inhibitory HMG CoA reduktázy – stati‑ ny – jsou jedny z nejúčinnějších a nejrozšířeněj‑ ších léků používaných za účelem snížení hladiny cholesterolu v krvi (51). Využití statinů pro protiná‑ dorovou terapii je zatím intenzivně diskutováno (51, 52), popř. ve stadium časných klinických studií v oblasti akutní myeloidní leukémie (53). Analýza našeho experimentálního systému prokázala, že aplikace simvastatinu byla schopna úplně inhibo‑ vat chemorezistentní fenotyp dceřiné buněčné linie a obnovit původní chemosenzitivitu (50).

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

277

278


Vzhledem k tomu, že statiny představují široce používané léky s velmi dobře charakterizovanými farmakologickými parametry, jejich začlenění do schémat protinádorové chemoterapie by mohlo být relativně přímočaré a pro určité typy chemo‑

rezistence, ať už primární, nebo, tak jako v našem experimentálním systému, sekundární, by mohlo představovat velmi důležité obohacení stávajících terapeutických schémat.

LITERATURA 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015 Mar; 65(2): 87–108. 2. Burger M, Catto JW, Dalbagni G, et al. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol 2013 Feb; 63(2): 234–241. 3. Dušek L, Mužík J, Gelnarová E, et al. Cancer Incidence and Mortality in the Czech Republic. Klin Onkol 2010; 23(5): 311–324. 4. Dušek L, Pavlik T, Majek O, et al. Estimating Cancer Incidence, Prevalence, and the Number of Cancer Patients Treated with Anti-tumor Therapy in 2015 and 2020 – Analysis of the Czech National Cancer Re‑ gistry. Klin Onkol 2015; 28(1): 30–43. 5. Soukup V, Pešl M. Karcinom močového měchýře. Postgraduální medicína 2001; 13(1): 42–47. 6. Pešl M, Soukup V, Babjuk M, et al. Hodnocení významu klinicko-patologických prognostických faktorů u nádorů močového měchýře neinfiltrujících svalovinu. Ces Urol 2011; 15(4): 222–228. 7. Raghavan MD, Stein JP, Cote D, Jones JS. Bladder Cancer. In: Holland JF, Frei E, eds. Cancer Medicine. 8. ed. Shelton: PMPH-USA; 2009: 1219–1227. 8. Dinney CP, McConkey DJ, Millikan RE, et al. Focus on bladder cancer. Cancer Cell 2004 Aug; 6(2): 111–6. 9. Luis NM, López-Knowles E, Real FX. Molecular biology of bladder cancer. Clin Transl Oncol 2007 Jan; 9(1): 5–12. 10. Knüchel-Clarke R, Hartman A. Pathogenese und Tumorklassifikation des Harnblasenkarzinoms. Der Onkologe 2012 Nov; 18(11): 961–970. 11. Knowles MA, Hurst CD. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer 2015; 15: 25–41. 12. Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2016 July; 499: 214–218. 13. Choi W, Porten S, Kim S, et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell 2014 Feb; 25(2): 152–165. 14. Babjuk M, Soukup V. Intravezikální léčba povrchových nádorů močového měchýře. Urologie pro praxi 2004; 3: 116–120. 15. Kyselová M. BCG imunoterapie nádorů močového měchýře. Urologie pro praxi 2009; 10 (5): 302–304. 16. Dvořáček J, Babjuk M, et al. Onkourologie. 1. Vydání, Praha: Galén; 2005. 17. Meran JG, Kudlacek S, Beke D. Onkologische Therapie des Harnblasenkarzinoms. Wien Med Wochen‑ schr 2007; 157(7–8): 157–161. 18. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial com‑ paring gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005 Jul; 23(21): 4602–4608. 19. Hatina J, Kripnerová M. Obecné základy kultivace buněk v tkáňové kultuře. Výukový portál Lékařské fakulty v Plzni [online] 28.3.2014, poslední aktualizace 9. 9. 2014 [cit. 2015-06-30] Dostupný z WWW: . ISSN 1804-4409.

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280


20. Hatina J, Kripnerová M, Matoušková E. Orgánové, organotypické a trojrozměrné kultury. Výukový portál Lékařské fakulty v Plzni [online] 28.1.2015, poslední aktualizace 9. 3. 2015 [cit. 2015-06-30] Dostupný z WWW: . ISSN 1804-4409. 21. Earl J, Rico D, Carrillo-de-Santa-Pau E, et al. The UBC-40 Urothelial Bladder Cancer cell line index: a genomic resource for functional studies. BMC Genomics 2015 May; 16(1): 403. 22. Seifert HH, Meyer A, Cronauer MV, et al. A new and reliable culture system for superficial low-grade urothelial carcinoma of the bladder. World J Urol. 2007 Jun; 25(3): 297–302. 23. Koch A, Hatina J, Rieder H, et al. Discovery of TP53 splice variants in two novel papillary urothelial cancer cell lines. Cell Oncol (Dordr) 2012 Aug; 35(4): 243–257. 24. Hatina J, Kripnerova M, Tukova J, et al. Tumor-Stroma Interaktionen im Harnblasenkarzinom. Urologe 2015; 54: 516–525. 25. Hatina J, Ruzicka T. Stellenwert der Zellkulturmodelle in kutaner Tumorbiologie. Teil I: Zelllinien tumo‑ rigen transformierter Zellen. Hautarzt. 2008 Jan; 59(1): 36–45. 26. Sarkar S, Jülicher KP, Burger MS, et al. Different combinations of genetic/epigenetic alterations inactiva‑ te the p53 and pRb pathways in invasive human bladder cancers. Cancer Res 2000 Jul 15; 60(14): 3862–3871. 27. Hatina J, Huckenbeck W, Rieder H, Seifert HH, Schulz WA. Harnblasenkarzinomzelllinien als Modellsys‑ teme zur Pathobiologie des Harnblasenkarzinoms. Überblick und Etablierung einer neuen Progressionsserie. Urologe A 2008 Jun; 47(6): 724–734. 28. Bubenik J, Baresova M, Viklicky V, et al. Established cell line of urinary bladder carcinoma (T24) con‑ taining tumour-specific antigen. Int J Cancer 1973 May; 11(3): 765–773. 29. Gildea JJ, Golden WL, Harding MA, Theodorescu D. Genetic and phenotypic changes associated with the acquisition of tumorigenicity in human bladder cancer. Genes Chromosomes Cancer 2000 Mar; 27(3): 252–63. 30. Wu Y, McRoberts K, Berr SS, et al. Neuromedin U is regulated by the metastasis suppressor RhoGDI2 and is a novel promoter of tumor formation, lung metastasis and cancer cachexia. Oncogene 2007 Feb 1; 26(5): 765–773. 31. Chaffer CL, Brennan JP, Slavin JL, et al. Mesenchymal-to-epithelial transition facilitates bladder cancer metastasis: role of fibroblast growth factor receptor-2. Cancer Res 2006 Dec; 66(23): 11271–11278. 32. Makridakis M, Gagos S, Petrolekas A, et al. Chromosomal and proteome analysis of a new T24-based cell line model for aggressive bladder cancer. Proteomics 2009 Jan; 97–98. 33. Karam JA, Huang S, Fan J, et al. Upregulation of TRAG3 gene in urothelial carcinoma of the bladder. Int J Cancer 2011 Jun; 128(12): 2823–2832. 34. Moscow JA, Schneider E, Sikic BI, Morrow CS, Cowan KH. Drug resistance and its clinical circumven‑ tion. In: Holland JF, Frei E, eds. Cancer Medicine. 8. ed. Shelton: PMPH-USA; 2010: 597–610. 35. Bambury RM, Rosenberg JE. Advanced urothelial carcinoma: overcoming treatment resistance through novel treatment approaches. Front Pharmacol 2013 Feb; 4: 1–7. 36. Seemann O, Muscheck M, Siegsmund M, et al. Establishnent and characterization of a multidrug‑ -resistant human bladder carcinoma cell line RT112/D21. Urol Res 1995; 22: 353–360. 37. Usansky JI, Liebert M, Wedemeyer G, Grossman HB, Wagner JG. The uptake and efflux of doxoru‑ bicin by a sensitive human bladder cancer cell line and its doxorubicin-resistant subline. Sel Cancer Ther 1991 Winter; 7(4): 139–150. 38. Tanaka M, Grossman HB. In vivo gene therapy of human bladder cancer with PTEN suppresses tumor growth, downregulates phosphorylated Akt, and increases sensitivity to doxorubicin. Gene Ther 2003 Sep; 10(19): 1636–1642. 39. Hong JH, Lee E, Hong J, Shin YJ, Ahn H. Antisense Bcl2 oligonucleotide in cisplatin-resistant bladder cancer cell lines. BJU Int 2002 Jul; 90(1): 113–117.

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

279

280


40. Muramaki M, So A, Hayashi N, et al. Chemosensitization of gemcitabine-resistant human bladder cancer cell line both in vitro and in vivo using antisense oligonucleotide targeting the anti-apoptotic gene, clusterin. BJU Int 2009 Feb; 103(3): 384–390. 41. Siegsmund MJ, Marx C, Seemann O, et al. Cisplatin-resistant bladder carcinoma cells: enhanced expression of metallothioneins. Urol Res 1999 Jun; 27(3): 157–163. 42. Byun SS, Kim SW, Choi H, Lee C, Lee E. Augmentation of cisplatin sensitivity in cisplatin-resistant human bladder cancer cells by modulating glutathione concentrations and glutathione-related enzyme activities. BJU Int 2005 May; 95(7): 1086–1090. 43. Hour TC, Lai YL, Kuan CI, et al. Transcriptional up-regulation of SOD1 by CEBPδ: a potential target for cisplatin resistant human urothelial carcinoma cells. Biochem Pharmacol 2010 Aug 1; 80(3): 325–334. 44. Kim JK, Kim KD, Lee E, et al. Up-regulation of Bfl-1/A1 via NF-kappaB activation in cisplatin-resistant human bladder cancer cell line. Cancer Lett 2004 Aug 20; 212(1): 61–70. 45. Lee S, Yoon CY, Byun SS, Lee E, Lee SE. The role of c-FLIP in cisplatin resistance of human bladder cancer cells. J Urol 2013 Jun; 189(6): 2327–2334. 46. Yu HM, Wang TC. Mechanism of cisplatin resistance in human urothelial carcinoma cells. Food Chem Toxicol 2012 May; 50(5): 1226–1237. 47. Tsunoda T, Koga H, Yokomizo A, et al. Inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) receptor type1 (IP3R1) modulates the acquisition of cisplatin resistance in bladder cancer cell lines. Oncogene 2005 Feb; 24(8): 1396–1402. 48. Miura N, Takemori N, Kikugawa T, et al. Adseverin: a novel cisplatin-resistant marker in the human bladder cancer cell line HT1376 identified by quantitative proteomic analysis. Mol Oncol 2012 Jun; 6(3): 311–322. 49. Meng Q, Lei T, Zhang M, et al. Identification of proteins differentially expressed in adriamycin-resistant (pumc-91/ADM) and parental (pumc-91) human bladder cancer cell lines by proteome analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2013 Mar; 139(3): 509–519. 50. Greife A, Tukova J, Steinhoff C, et al. Establishment and characterization of a bladder cancer cell line with enhanced doxorubicin resistance by mevalonate pathway activation. Tumour Biol. 2015 May; 36(5): 3293–3300. 51. Yeganeh B, Wiechec E, Ande SR. Targeting the mevalonate cascade as a new therapeutic approach in heart disease, cancer and pulmonary disease. Pharmacol Ther 2014 Jul; 143(1): 87–110. 52. Clendening JW, Penn LZ. Targeting tumor cell metabolism with statins. Oncogene 2012 Nov; 31(48): 4967–4978. 53. Kornblau SM, Banker DE, Stirewalt D, et al. Blockade of adaptive defensive changes in cholesterol uptake and synthesis in AML by the addition of pravastatin to idarubicin + high-dose Ara-C: a phase 1 study. Blood 2007 Apr; 109(7): 2999–3006.

Ces Urol 2015; 19(4): 270–280

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

ODVOZENÍ A CHARAKTERIZACE BUNĚČNÉHO MODELU MULTILÉKOVÉ REZISTENCE UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU ESTABLISHMENT AND CHARACTERIZATION OF MULTIDRUG RESISTANT CELL LINE MODEL OF UROTHELIAL CARCINOMA

Michaela Kripnerová1, Pavel Dvořák1, Martin Pešta1, Jitka Kuncová2, Tomáš Vlas3, Martin Leba4, Luboš Holubec5, Jiří Hatina1 Ústav biologie, Lékařská fakulta UK v Plzni, Plzeň Ústav fyziologie, Lékařská fakulta UK v Plzni, Plzeň 3 Ústav imunologie a alergologie, Fakultní nemocnice Plzeň, Plzeň 4 Katedra kybernetiky, Fakulta aplikovaných věd, Západočeská univerzita v Plzni, Plzeň 5 Onkologická a radioterapeutická klinika, Fakultní nemocnice Plzeň, Plzeň 1 2

Došlo: 28. 8. 2015 Přijato: 4. 11. 2015 Kontaktní adresa: doc. Ing. Jiří Hatina, CSc. Ústav biologie, Lékařská fakulta UK v Plzni Alej Svobody 76, 323 00 Plzeň e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Tato práce byla podpořena grantem Univerzity Karlovy SVV-2015-260 173.

SOUHRN Kripnerová M, Dvořák P, Pešta M, Kuncová J, Vlas T, Leba M, Holubec L, Hatina J. Odvození a cha‑ rakterizace buněčného modelu multilékové rezis‑ tence uroteliálního karcinomu.

Hlavní stanovisko práce: Nově odvozená che‑ morezistentní buněčná linie karcinomu močového měchýře jako experimentální model pro studium mechanizmů mnohočetné terapeutické rezistence pokročilých nádorů močového měchýře. Cíl: Cílem práce bylo odvodit a charakterizovat novou progresivní chemorezistentní buněčnou linii uroteliálního karcinomu. Materiál a metody: Mateřská buněčná linie uroteliálního karcinomu BC44 byla odvozena z pa‑ pilárně diferencované části pokročilého karcinomu močového měchýře (pT4 G3) a z ní ustanovená dceřiná linie BC44DoxoR byla získána selekcí re‑ zistentních klonů po aplikaci zvyšujících se kon‑ centrací doxorubicinu. Mikroskopická analýza chemorezistentního fenotypu byla fotograficky dokumentována po aplikaci jednotlivých cytosta‑ tik (doxorubicin, metotrexát, vinblastin, cisplatina a gemcitabin). Pro stanovení viability buněk v pro‑ středí různých koncentrací cytostatik byl použit test funkce mitochondriálních dehydrogenáz. Ke kvan‑

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

281

282

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

titativnímu vyhodnocení mitochondriální funkce byla využita metoda absorpční spektrofotometrie a výsledné naměřené hodnoty absorbancí byly zhodnoceny pomocí neparametrického Mann‑ -Whitney U testu pro hladinu významnosti α = 0,05. Výsledky: Podařilo se nám odvodit z mateřské buněčné linie karcinomu močového měchýře BC44 dceřinou buněčnou linii BC44DoxoR, která vykazuje mnohočetnou lékovou rezistenci vůči všem cyto‑ statikům používaným ve standardní systémové chemoterapii uroteliálního karcinomu (doxorubicin, metotrexát, vinblastin, cisplatina a gemcitabin). Závěr: Nově ustanovená chemorezistentní nádorová buněčná linie BC44DoxoR představuje cenný modelový systém, jehož další molekulární analýza může přinést důležité nové poznatky pro pochopení terapeutické rezistence pokročilých nádorů močového měchýře.

bility has been determined using mitochondrial dehydrogenases assay and quantified by absorp‑ tion spectrophotometry. Man-Whitney U Test (significance level α = 0.05) has been applied for statistical evaluation. Results: The derivative cell line BC44DoxoR exhibited chemoresistance to all cytostatics tested. To the best of our knowledge, this is the first report of such a multidrug resistant urothelial carcinoma cell line. Conclusion: The new multidrug resistant urothelial bladder cancer cell line could provide important new insights into understanding the therapeutic resistance of advanced bladder cancer.

KLÍČOVÁ SLOVA

………

Chemoterapie, mnohočetná léková rezistence, uroteliální karcinom.

SUMMARY Kripnerová M, Dvořák P, Pešta M, Kuncová J, Vlas T, Leba M, Holubec L, Hatina J. Establishment and characterization of multidrug resistant cell line model of urothelial carcinoma. Major statement: New chemoresistant uro‑ thelial bladder cancer cell line as an experimental model for studying the mechanisms of multidrug resistance in advanced bladder cancer. Aim: The aim of the study was to establish and characterize a new multidrug resistant urothelial cancer cell line. Materials and methods: The parental cancer cell line BC44 was previously established from the large exophytic and better differentiated papillary part of a progressive tumor (pT4 G3) of a female pa‑ tient. The daughter cell line BC44DoxoR has been derived by prolonged culture in increasing doxo‑ rubicin concentrations. Morphological response of parental and daughter cells after application of the individual drugs (doxorubicin, methotrexate, vinblastine, cisplatin, and gemcitabine) has been followed by phase-contrast microscopy. Cell via‑

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

KEY WORDS Chemotherapy, multidrug resistance, urothelial carcinoma.

ÚVOD Karcinom močového měchýře představuje v celo‑ světovém měřítku čtvrtý nejčastější nádor u mužů a sedmý u žen, s celosvětovou incidencí blížící se 430 000, mortalitou přesahující 165 000 a preva‑ lencí přes jeden milion nemocných (1, 2). Jedná se o velmi heterogenní skupinu onemocnění; z histopatologického hlediska se rozlišují dvě vel‑ ké skupiny nádorů, a to tzv. superficiální nádory, zpravidla papilárního typu (NMIBC – non-muscle‑ -invasive bladder cancer; stadia pTa a pT1) a svalově invadující nádory (MIBC – muscle-invasive bladder cancer; stadia pT2–pT4); samostatnou skupinu mezi neinvadujícími nádory zaujímá karcinom in situ (CIS – carcinoma in situ, pTis), jež s sebou nese vysoké riziko další progrese. Jednotlivé typy uroteliálních karcinomů se liší nejen klinickým chováním, ale rovněž se vykazují velmi odlišnou biologií nádorové transformace (tzv. dual-track carcinogenesis) (3). Zatímco podstatou nádorové transformace je u po‑ vrchových nádorů komplexní deregulace buněčné proliferace, základní molekulární změnou u svalově invadujících nádorů je celková destabilizace ge‑

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

nomu (4). Povrchové karcinomy jsou prognostic‑ ky poměrně příznivé, ovšem se značnou četností lokálních recidiv, nicméně pravděpodobnost další progrese se pohybuje jen v rozmezí 10–15 %. Sva‑ lově invadující nádory jsou prognosticky méně příznivé, přičemž průměrné pětileté přežití klesá úměrně pokročilosti onemocnění (pro pacienty s onemocněním pT2 se udává v rozmezí 40–65 %, v případě metastatického rozsevu nepřesahuje pětileté přežití zpravidla 5%) (5, 6). Chemoterapie se v léčbě karcinomu močového měchýře uplatňuje dvojím způsobem. Intravezi‑ kální chemoterapie po transuretrální resekci povr‑ chových karcinomů může signifikantně snížit riziko recidivy; nejčastěji se používá mitomycin C nebo epirubicin (7). Systémová chemoterapie se může uplatňovat jak adjuvantně, tak neoadjuvantně, popř. paliativně, opět v naprosté většině v podobě polychemoterapie. V adjuvanci a neoadjuvanci jsou dvě nejrozšířenější schémata M-VAC – metotrexát, vinblastin, doxorubicin – adriamycin a cisplatina a GC – gemcitabin a cisplatina (8), v paliativní léčbě se v první linii opět používá M-VAC nebo gemcita‑ bin + cisplatina, při renální insuficienci gemcitabin + carboplatina, v druhé linii jsou možné mono‑ terapie gemcitabinem nebo vinfluninem, popř. kombinace GC či gemcitabin – karboplatina, nebo cisplatina – cyklofosfamid – doxorubicin. Objektivní klinická účinnost (response rate) zpravidla ovšem nepřesahuje 50 %, což implikuje častou existenci mechanizmů primární chemorezistence. V rámci klinických studií jsou proto testována alternativní chemoterapeutická schémata, např. paktitaxel – doxorubicin (9) či paktitaxel – gemcitabin (10), jejich objektivní klinická účinnost je ovšem ještě daleko nižší. Biologické mechanizmy chemorezistence mohou zahrnovat širokou škálu procesů, od zvý‑ šeného efluxu cytostatika po snížení proliferační aktivity nádoru (tzv. quiescence) až po narušení apoptotické kompetence (11). K objasnění možných biologických příčin chemorezistence lze s výho‑ dou využít experimentální modely nádorových buněčných kultur (12). Naše recentní studie např. odhalila možný úplně nový mechanizmus che‑ morezistence vůči doxorubicinu, a to na základě

permanentní aktivace mevalonátové syntetické dráhy (13). V současné práci přinášíme odvození nového modelu doxorubicinové chemorezistence uroteliálního karcinomu a jeho základní biologic‑ kou charakterizaci.

METODIKA Základní buněčná kultivace Buněčná linie uroteliálního karcinomu BC44 byla odvozena z papilárně diferencované části pokro‑ čilého karcinomu močového měchýře (pT4 G3) pacientky Urologické kliniky Univerzitní nemocnice v Düsseldorfu v Německu (14). Základní buněčná kultivace probíhala podle optimalizovaného pro‑ tokolu (15) ve směsném médiu sestávajícím ze suplementovaných médií Epilife (Cascade Biolo‑ gics) a DMEM (high glucose + glutaMAXTM – Gibco) v poměru 1:1. Médium Epilife bylo suplementováno rekombinantním lidským epidermálním růstovým faktorem (0,5 ng/ml, Gibco), bovinním hypofyzár‑ ním extraktem (25 μg/ml, Gibco), nonesenciálními amikokyselinami (1%, Gibco), ITS suplementem (insulin – transferrin – sodium selenit; 1%, Gibco), glycinem (3 mM, Sigma) a směsí antibiotik penici‑ lin (100 U/ml) a streptomycin (100 μg/ml) (Sigma). Médium DMEM bylo suplementováno teplem inak‑ tivovaným fetálním bovinním sérem (10%, Sigma) a antibiotiky, stejně jako u média Epilife. Dceřiná buněčná linie BC44DoxoR byla odvozena kultivací BC44 buněk ve zvyšující se koncentraci doxoru‑ bicinu (počáteční koncentrace 100 nM, konečná koncentrace 400 nM) v časovém intervalu tří mě‑ síců (Doxorubicin Teva 2mg/ml, Doxorubicinum hydrochloridum, Teva Pharmaceuticals ČR). Doxo‑ rubicin jakožto selekční cytostatikum byl zvolen zejména z důvodů disponibility a možného dalšího využití doxorubicin-responzivních reportérských genových kostruktů v procesu podrobnější analýzy mechanismů chemorezistence (13, 16).

Mikroskopická analýza chemorezistentního fenotypu Mateřská buněčná linie BC44 a odvozená dceřiná buněčná linie BC44DoxoR byly kultivovány do sta‑

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

283

284

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

dia 80% konfluence a cytostatika byla aplikována ve výsledných koncentracích odpovídajících 1 000x ředění u cisplatiny (Cisplatin Hospira 0,5 ml/ml, Cisplatinum, Hospira UK Limited) a metotrexátu (Metotrexate Hospira 25ml/ml, Metotrexatum, Hos‑ pira UK Limited) a 10 000x ředění u doxorubicinu (Doxorubicin Teva 2 mg/ml, Doxorubicinum hydro‑ chloridum, Teva Pharmaceuticals ČR), gemcitabinu (Gemcirena 38 mg/ml, Gemcitabini hydrochloriu‑ dum, Fresenius Kabi) a vinblastinu (Vinblastin Teva 1mg/ml, Vinblastini sulfas, Teva Pharmaceuticals ČR) (tabulka 1). Po kultivaci 96 h byly buněčné kultury fotograficky dokumentovány prostřednictvím zob‑ razovacího systému Olympus IX81 – CellR, jak bylo předešle popsáno (13).

MTT roztoku (3-(4,5-Dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphe‑ nyltetrazolium bromide, Sigma) v koncentraci 5 mg soli/ml PBS a kultivační destička byla ponechá‑ na 2,5 h v inkubátoru při 37 °C přikrytá alobalem. Poté bylo médium s cytostatiky opatrně odsáto a vzniklé fialové krystaly byly rozpuštěny přidáním 200 µl rozpouštědla (DMSO:absolutní etanol – 1:1) a ponechány za mírného protřepávání v alobalu při laboratorní teplotě 30 minut. Ke kvantitativ‑ nímu vyhodnocení MTT testu jsme využili meto‑ du absorpční spektrofotometrie (Tecan GENios, software X Fluor 4.51) při vlnové délce λ=490 nm. Jako pozadí sloužilo samotné rozpouštědlo a jako pozitivní kontrola a tedy 100% životaschopnost buněk byly brány jamky bez ovlivnění cytostatikem. Měření byla provedena minimálně v triplikátech. Pro vybrané koncentrace testovaných látek lze sestavit koncentrační závislost viability, kterou v lo‑ garitmickém měřítku reprezentuje sigmoidní křivka. Výsledné naměřené hodnoty absorbancí dvou sou‑ borů byly zhodnoceny pomocí neparametrického Mann-Whitney U testu pro hladinu významnosti α=0,05. Tento pořadový test vyhodnotil statistickou významnost rozdílu mediánů dvou souborových hodnot, tedy hodnot absorbancí pro linii BC44 a linii BC44DoxoR.

Stanovení cytotoxicity in vitro pomocí hodnocení funkce mitochondrií (MTT) Pro stanovení viability buněk v prostředí různých koncentrací cytostatik byl použit test funkce mi‑ tochondriálních dehydrogenáz. Na 96jamkovou destičku s rovným dnem (TPP, Switzerland) bylo nasazeno 7 000 buněk/jamku v celkovém objemu 200 µl média/jamku. Buňky byly kultivovány 24 h ve standardním CO2 inkubátoru při 37°C s 95% vlhkostí a 5% saturací oxidem uhličitým (Sanyo, Japonsko). Po 24 hodinách bylo k buňkám přidáno 20 µl roztoku cytostatika (Doxorubicin, Metotrexát, Vinblastin, Cis Pt, a Gemcitabin) v sestupných kon‑ centračních řadách (Stock a následné ředění vždy 10x, tabulka 1) a jamky byly opatrně propipetová‑ ny (tabulka 1). Ovlivněné buňky byly kultivovány 48 hodin s následným provedením MTT testu. Po 48 hodinách bylo k buňkám přidáno 20 µl žlutého

VÝSLEDKY Podařilo se nám ustanovit dceřinou buněčnou linii BC44DoxoR za pomocí kultivace ve vzrůstající kon‑ centraci doxorubicinu během několika měsíců. Tuto linii jsme podrobili sérii testů, kde jsme ověřovali její

Tab. 1. Výsledné koncentrace použitých cytostatik v jednotlivých ředěních použitých při analýze Table 1. Final concentrations of cytostatics at variable dilutions used Cytostatikum

Cisplatina

µg/ml ředění mg/ml

Stock

10x

100x

1000x

10000x

100000x

1000000x

0,5

500

50

5

0,5

0,05

0,005

0,0005

Doxorubicin

2

2000

200

20

2

0,2

0,02

0,002

Gemcitabin

38

38000

3800

380

38

3,8

0,38

0,038

Metotrexát

25

25000

2500

250

25

2,5

0,25

0,025

Vinblastin

1

1000

100

10

1

0,1

0,01

0,001

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Obr. 1. Mikroskopická analýza multirezistentního fenotypu BC44DoxoR buněk Fig. 1. Microscopic analysis of multiresistant phenotype of BC44DoxoR cells

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

285

286

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Obr. 2. Výsledky MTT testu mateřské linie BC44 a dceřiné rezistentní linie BC44DoxoR při aplikaci sestupné koncen trační řady jednotlivých cytostatik Fig. 2. The results of the MTT assay for the parent line BC44 and the daughter resistant line BC44DoxoR after cytostatic applications in descending concentrations

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

potenciální rezistenci i na jiná cytostatika než je do‑ xorubicin, která se běžně užívají při léčbě karcino‑ mu močového měchýře. Veškeré tyto analýzy byly prováděny komparativně s mateřskou linií BC44. Prvotní mikroskopická analýza prokázala multirezis‑ tentí fenotyp BC44DoxoR buněk (obrázek 1) a tento nález se nám podařilo kvantitativně potvrdit tes‑ tem mitochondriální funkce (obrázek 2). Výsledky kvantitativního MTT testu přesvědčivě prokazují, že hodnota IC 50 pro obě linie se signifikantně liší a dokazuje, že inhibiční koncentrace rezistentní linie je posunuta oproti původní linii BC 44 do mnohem nižšího ředění (obrázek 2, tabulka 2). Z výsledků vyplývá, že nejvyšší rezistenci vykazuje dceřiná buněčná linie BC44DoxoR ve vztahu k gemcitabi‑ nu, metotrexátu a vinblastinu, naopak u cisplatiny je relativní rezistence nejnižší. Výsledky rezistence vůči doxorubicinu je nutno rozebrat blíže, protože tato látka, chemicky dostupná jako injekční roztok hydrochloridu doxorubicinu, je již komerčně dodá‑ vaná jako barevný roztok s absorbancí ve viditelné oblasti přibližně při vlnové délce λ=550 nm. Test funkce mitochondrií (MTT) byl měřen při vlnové délce λ=490 nm a díky interkalační schopnosti doxorubicinu do DNA docházelo při nižších ře‑ děních cytostatika k obarvení buněk a tudíž ke zkreslení výsledků, které pak nemohly být zahrnuty do statistiky, neboť při zpracování ukazovaly ne‑ správné výsledky. Při vyšších ředěních již barevnost původního zásobního roztoku nehrála roli a data se spolehlivě statisticky potvrdila.

DISKUZE Hlavním problémem klinického použití protiná‑ dorové chemoterapie je vznik chemorezistence, zejména tzv. mnohočetné lékové rezistence. Sa‑ motná koncepce kombinační chemoterapie byla právě formulována s cílem co možná nejvíce mi‑ nimalizovat vývoj terapeutické rezistence nádorů. Uvažovalo se tak, že přestože každé jednotlivé cytostatikum i u nejsenzitivnějších typů nádorů po často velmi dramatické klinické odpovědi nako‑ nec vždy vede k selekci nádorových buněk, jejichž genetické a epigenetické změny vylučují klinickou účinnost daného cytostatika, použití chemotera‑ peutické kombinace různých cytostatik s různým mechanismem účinku by mělo tuto možnost dramaticky snižovat – klon buněk, jehož genom a regulace jednotlivých genů a proteinů zakládá rezistenci vůči jednomu cytostatiku, bude citlivý vůči jinému (17, 18). Bohužel klinická zkušenost ukazuje, že nádory jsou v konečném stádiu vývoje a progrese rezistentní současně vůči všem pro daný typ určených cytostatikům, a tudíž chemoterapeu‑ ticky neléčitelné. Mnohočetná léková rezistence nádorů je de‑ finována jako fenotyp, kdy expozice určitému cytostatiku indukuje vznik rezistence nejen proti tomuto cytostatiku, ale rovněž proti strukturně a mechanismem účinku nepříbuzným cytostati‑ kům, kterým daná populace nádorových buněk nebyla nikdy vystavena (19, 20). Tato kritéria naše dceřiná buněčná linie BC44DoxoR dokonale splňu‑

Tab. 2. Poměrové zvýšení životaschopnosti nově odvozené rezistentní linie BC44DoxoR proti mateřské linii BC 44 – stínovaná data jsou statisticky významná na hladině významnosti α=0,05 (Mann-Whitney test) Table 2. Fold increased viability of the new derived line 44BCDoxoR – shaded values are statistically significant (α=0,05; Mann-Whitney test) Řědění

Poměrové zvýšení viability BC 44 DOXO Ciplatina

Doxorubicin

Gencitabin

Metotrexát

Vinblastin

Stock

1,9

Neměřeno

1,6

2,4

6,0

10x

1,7

Neměřeno

3,2

1,6

3,5

100x

1,6

1,2

3,7

1,8

3,7

1 000x

1,3

2,3

5,0

2,0

4,2

10 000x

1,6

2,0

7,5

1,9

3,3

100 000x

1,1

1,4

3,8

2,1

5,0

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

287

288

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

je. Navíc se podle veškerých dostupných literárních údajů jedná o první buněčnou linii karcinomu mo‑ čového měchýře s fenotypem mnohočetné lékové rezistence, a navíc s chemorezistencí vůči všem standardně používaným chemoterapeutikům pro systémovou chemoterapii uroteliálního karcinomu. Existuje několik biologických vysvětlení mecha‑ nizmu mnohočetné lékové rezistence. Historicky první popsaný a molekulárně biologicky vysvět‑ lený mechanizmus je založen na aktivitě eflux‑ ních pump tzv. ATP-binding casette (ABC) – rodiny (21, 22). Jedná se o aktivní transportéry lokalizova‑ né v cytoplazmatické membráně (u epiteliálních buněk v její apikální části), které jsou schopny za spotřeby ATP pumpovat z buňky řadu toxinů a xe‑ nobiotik, včetně protinádorových chemoterapeu‑ tik. Jedná se ovšem o velmi komplexní proteinovou rodinu, zahrnující nejméně 49 různých strukturně a funkčně homologních transportérů, členěnou na základě sekvenční homologie do 7 tříd – A až G (23). Klinický význam pro vývoj mnohočetné lékové rezistence nádorů byl ovšem prokázán jen pro několik z nich, především MDR-1 (P-glykoprotein, ABCB1), dále některé transportéry třídy C (tzv. mul‑ tidrug resistance proteins – MRP1 – 9, což odpovídá ABCC1 – ABCC6 a ABCC10 – ABCC12), a tzv. breast cancer resistance protein (BCRP) neboli mitoxant‑ rone resistance protein (MXR) neboli ABCG2. Tyto pumpy mají částečně překryvné, částečně speci‑ fické substrátové specifity. Navíc zatímco někte‑ rá cytostatika mohou být transportována přímo (zejména ta, jejichž molekuly mají velké hydro‑ fobní jádro, jako jsou antracykliny, vinca alkaloidy, taxany, aj.), pro jiné je nutná předchozí konjugace detoxifikačními enzymy 2. fáze – MRP2 (cMOAT – canalicular multispecific organic anion transporter = ABCC2) je takto schopen efluxu cisplatiny až po její konjugaci s glutathionem (24). Situace je o to složitější, že exprese některých ABC-pump může zprostředkovat rezistenci vůči jedné skupině cyto‑ statik, a zároveň senzitivitu vůči jiné; P-glykoprotein (ABCB1) a multidrug resistance protein 1 (ABCC1) pravděpodobně zvyšují citlivost buněk vůči gem‑ citabinu (23). Vzhledem k tomu je velice obtížné najít jakékoli jednoduché vysvětlení fenotypu mno‑ hočetné lékové rezistence u BC44DoxoR buněk

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

v rámci zvýšené exprese ABC – efluxních pump. Současná rezistence vůči “klasickým“ substrátům (doxorubicin, vinblastin, metotrexát) a současně cisplatině a gemcitabinu by vyžadovala, jestliže by jejím základem měl být zvýšený eflux cytosta‑ tik, komplexní změny v expresi řady transportérů ABC – rodiny. Dalším z možných mechanizmů mnohočetné lékové rezistence je celkové snížení apoptotické kompetence, ať už v důsledku nadměrné exprese některého z mnoha inhibitorů apoptózy (Bcl-2, Bcl-XL, XIAP, aj.), tak naopak mutačním vyřazením apoptotických aktivátorů, zejména na signální drá‑ ze tumorového supresorového genu p53 (19). Další z možných strategií obejití či oddálení buněčné smrti je tzv. autofágie, zejména její specifická vari‑ anta, tzv. mitofágie, při níž se buňky selektivně zba‑ vují mitochondrií a celá iniciace vnitřní apoptotické dráhy je tak vyřazena (25). Je docela pravděpodob‑ né, že některý z těchto mechanizmů bude ve hře rovněž u BC44DoxoR buněk. V předešlé práci jsme prokázali, že mateřská nádorová buněčná linie BC44 neexprimuje funkční p53 protein (14). Tato okolnost mohla přispět ke vzniku chemorezistentního klonu, sama o sobě ovšem neposkytuje žádné vysvětlení mechanizmu chemorezistence, neboť tato mutační změna je již přítomna v mateřské buněčné linii, která je chemosenzitivní. Hlavním praktickým přínosem molekulární ana‑ lýzy progresivních sérií nádorových buněčných linií založených na selekci dceřiných chemorezis‑ tentních buněčných linií je v přinášení vhodných kandidátů pro biomarkery chemorezistence či přímo cílové molekuly, jejichž terapeutická inhi‑ bice či jiná modifikace by mohla chemorezistenci zvrátit (12, 13). Naším cílem je dosáhnout podobné úrovně molekulární analýzy i pro nově odvozenou buněčnou linii s mnohočetnou lékovou rezistencí BC44DoxoR. Je však na tomto místě třeba zdůraz‑ nit, že veškeré klinické i experimentální případy chemorezistence, zejména mnohočetné lékové rezistence, které byly analyzovány dostatečně po‑ drobně, odhalily multifaktoriální charakter tohoto fenotypu, jehož podstatou byla současná aktivita několika různých mechanizmů chemorezistence (12). Je velmi pravděpodobné, že mnohočetná

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

léková rezistence u buněčné linie BC44DoxoR bude mít rovněž tento komplexní základ. Je ovšem na místě rovněž upozornit, že se jedná pouze o ex‑ perimentální model multilékové rezistence uro‑ teliálního karcinomu, a teprve jeho další, zejména molekulární, analýza ukáže, nakolik jsou mechaniz‑ my chemorezistence u BC44DoxoR buněk typické i pro klinické nádory, a tudíž i klinicky relevantní. V každém případě vzhledem k tomu, že se jed‑ ná podle veškerých dostupných literárních údajů o první popsaný model mnohočetné lékové rezi‑ stence karcinomu močového měchýře, zaslouží si tento experimentální systém nepochybně další

podrobnou analýzu zaměřenou na molekulární mechanizmy chemorezistence; v úvahu v tomto směru přichází zejména analýza diferenciálně ex‑ primovaných genů, popř. proteinů, tedy techniky expresních čipů či proteomiky. I kdyby se zjištěné molekulární mechanizmy daly aplikovat pouze na část chemorezistentních klinických nádorů, pro tuto část pacientů by mohly být získané poznatky velmi podstatné pro vypracování léčebných postu‑ pů pro zmírnění či překonání chemorezistentního fenotypu, a tím i odpovídající zlepšení léčebné odpovědi.

SEZNAM CITOVANÉ LITERATURY 1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2015 Mar; 65(2): 87–108. 2. Montie JE, Clark PE, Eisenberger MA. Bladder cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009 Jan; 7(1): 8–39. 3. Dinney CP, McConkey DJ, Millikan RE, et al. Focus on bladder cancer. Cancer Cell 2004 Aug; 6(2): 111–116. 4. Knowles MA, Hurst CD. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nature Reviews Cancer 2015; 15: 25–41. 5. Raghavan MD, Stein JP, Cote D, Jones JS. Bladder Cancer. In: Holland JF, Frei E eds. Cancer Medicine. 8. ed. Shelton: PMPH-USA; 2009: 1219–1227. 6. Soukup V, Pešl M. Karcinom močového měchýře. Postgraduální medicína 2001; 13(1): 42–47. 7. Dvořáček J, Babjuk M, et al. Onkourologie. 1. vyd., Praha: Galén; 2005. 8. Von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial com‑ paring gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005 Jul; 23(21): 4602–4608. 9. Kaya AO, Coskun U, Ozkan M. Paclitaxel plus doxorubicin chemotherapy as second-line therapy in patients with advanced urothelial carcinoma pretreated with platinum plus gemcitabine chemotherapy. Onkologie 2012; 35(10): 576–580 10. Albers P, Park SI, Niegisch G. Randomized phase III trial of 2nd line gemcitabine and paclitaxel che‑ motherapy in patients with advanced bladder cancer: short-term versus prolonged treatment [German Association of Urological Oncology (AUO) trial AB 20/99]. Ann Oncol 2011 Feb; 22(2): 288–294. 11. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol 2005 Jan; 205(2): 275–292. 12. Kripnerová M, Hatina J. Buněčné modely chemorezistence urotheliálního karcinomu. Ces Urol 2015; 19(4). 13. Greife A, Tukova J, Steinhoff C, et al. Establishment and characterization of a bladder cancer cell line with enhanced doxorubicin resistance by mevalonate pathway activation. Tumour Biol 2015 May; 36(5): 3293–3300. 14. Koch A, Hatina J, Rieder H, et al. Discovery of TP53 splice variants in two novel papillary urothelial cancer cell lines. Cell Oncol (Dordr) 2012 Aug; 35(4): 243–257. 15. Seifert HH, Meyer A, Cronauer MV, et al. A new and reliable culture system for superficial low-grade urothelial carcinoma of the bladder. World J Urol 2007 Jun; 25(3): 297–302.

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

289

290

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

16. Greco O, Powell TM, Marples B, Joiner MC, Scott SD. Gene therapy vectors containing CArG elements from the Egr1 gene are activated by neutron irradiation, cisplatin and doxorubicin. Cancer Gene Ther 2005 Jul; 12(7): 655–62. 17. Bruce ACH, Longo DL. Longo eds. Clinical strategies for cancer treatment: The role of drugs. In: Bruce A. Cancer Chemotherapy and Biotherapy. Principles and Practice. 5th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins; 2011, 3–14. 18. Pritchard JR, Lauffenburger DA, Hemann MT. Understanding resistance to combination chemothe‑ rapy. Drug Resist Updat 2012 Oct; 15(5–6): 249–257. 19. Moscow JA, Schneider E, Sikic BI, Morrow CS, Cowan KH. Drug resistance and its clinical circumven‑ tion. In: Holland JF, Frei E, eds. Cancer Medicine. 8. ed. Shelton: PMPH-USA; 2010: 597–610. 20. Baguley BC. Multidrug resistance in cancer. In: Baguley BC. Multi-Drug Resistance in Cancer. Methods in Molecular, Biology vol. 596, New York: Humana Press/Springer; 2010, 1–14. 21. Persidis A. Cancer multidrug resistance. Nature Biotechnol 1999 Jan; 17(1): 94–95. 22. O‘Connor R. The pharmacology of cancer resistance. Anticancer Res 2007 May-Jun; 27(3A): 1267–1272. 23. Mohelníková-Duchoňová B, Souček P. Role membránových transportérů v chemorezistenci karcinomu pankreatu při terapii gemcitabinem. Klin Onkol 2010; 23(5): 306–310. 24. Drayton RM, Catto JW. Molecular mechanisms of cisplatin resistance in bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2012 Feb; 12(2): 271–281.

Ces Urol 2015; 19(4): 281–290

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

RADIAČNÍ ZÁTĚŽ PACIENTŮ PODSTUPUJÍCÍCH PERKUTÁNNÍ NEFROLITOTRYPSI NA UROLOGICKÉM ODDĚLENÍ NEMOCNICE ČESKÉ BUDĚJOVICE PATIENTS’ RADIATION DOSES DURING PERCUTANEOUS NEPHROLITHOTOMY FOR URINARY STONES IN THE UROLOGICAL DEPARTMENT, ČESKÉ BUDĚJOVICE HOSPITAL

Pavel Tolinger1, Aleš Petřík1, Petr Berkovský2 Urologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s. Onkologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s.

1 2

Došlo: 9. 9. 2015 Přijato: 25. 11. 2015 Kontaktní adresa: MUDr. Pavel Tolinger Urologické oddělení Nemocnice České Budějovice, a.s. B. Němcové 585/54, 370 01 České Budějovice e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno žádnou společností.

SOUHRN Tolinger P, Petřík A, Berkovský P. Radiační zátěž pacientů podstupujících perkutánní nefrolitotry‑ psi na urologickém oddělení nemocnice České Budějovice. Cíl: Užívání radiologických metod patří neod‑ myslitelně k diagnostice a terapii urolitiázy. Zatím‑

co radiační zátěž vyšetřovacích metod je obecně známá, nalezli jsme pouze malé množství článků, které se věnují problematice radiační zátěže spo‑ jené s terapií samotnou. Cílem práce bylo stanovit efektivní dávku ab‑ sorbovanou pacientem v průběhu vyšetření. Materiál a metody: V retrospektivním souboru 250 pacientů ošetřených v období srpen 2011–únor 2015 perkutánní nefrolitotrypsí (PNL) na našem pra‑ covišti jsme dohledali potřebné údaje a vypočítali povrchovou kermu pro pacienta a efektivní dávku absorbovanou v průběhu vyšetření. Výsledky: V průběhu jednotlivých let se na‑ měřené hodnoty statisticky významně nemění, v celém souboru při průměrném čase skiaskopie 214 s (rozmezí 2–750 s) nabývá průměrná povrcho‑ vá kerma hodnot 89,5 mGy a absorbovaná dávka 3,52 mSv (rozmezí 0,04–13,2 mSv). Celková absor‑ bovaná dávka za sekundu je 0,017±0,0035 mSv/s. Závěr: Zjištěné hodnoty nepřesahují stanove‑ nou místní referenční úroveň. Z hlediska radiační hygieny průměrné výkony dosahují řádově dávky pro běžně užívané vyšetřovací metody (CT břicha

Ces Urol 2015; 19(4): 291–295

291

292

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

nativně, vylučovací urografie). Míra expozice ope‑ ratéra a personálu operačních sálů není nadlimitní s ohledem na radiační hygienické normy. Cílem každého urologa musí být snižování radiační zátěže na nejnižší možnou úroveň.

KLÍČOVÁ SLOVA PNL, urolitiáza, radiační zátěž.

SUMMARY Tolinger P, Petřík A, Berkovský P. Patients’ Radia‑ tion Doses during Percutaneous Nephrolithotomy for Urinary Stones in the Urological Department, České Budějovice Hospital. X-ray examinations are common in urological practice, especially in diagnosis and treatment of urinary stones. Although radiation doses of diag‑ nostic methods are generally well known, only a few articles related to radiation doses during therapy have been published. The aim of this work is to calculate radiation exposure, absorbed doses and dose rates of fluor‑ oscopy during percutaneous nephrolitotomy (PNL). In retrospective group of 250 patients who underwent PNL in our department from Septem‑ ber 2011 to February 2015 we analyse data and calculate superficial air kerma and effective doses during surgery. There are no statistically significant differences between single year data. Median fluoroscopy time was 214 seconds (range 2 to 750) with exposure of 89.5 mGy and effective dose 3.52mSv (range 0.04 to 13.2 mSv). The mean effective dose rate is 0.017 ± 0.0035 mSv per second. Fluoroscopy is safe and we don´t exceed local dose limit references. Patients are exposed to an average 3.16 mSv during PNL, similar to noncon‑ trast CT or intravenous urogram. Although radia‑ tion exposure for surgeon and operating theatre staff doesn´t exceed safe limits, urologists must be aware and decrease radiation exposure to as low as possible.

KEY WORDS Percutaneous nephrolitotomy, urinary stones, ra‑ diation doses.

Ces Urol 2015; 19(4): 291–295

………

ÚVOD Rentgenové záření slouží medicíně neodmysli‑ telně již po více než celé století a tento vynález z roku 1895 zaznamenal mnoho pozdějších vylep‑ šení a vývoj sofistikovaných přístrojů a vyšetření. S rozvojem jednotlivých vyšetřovacích postu‑ pů však zároveň vzniká i problematika radiační zátěže a jejích nežádoucích účinků na pacienta a v případě některých metod či peroperačního použití i radiační zátěže zdravotnického personálu. Nejinak je tomu i v diagnostice a terapii urolitiá‑ zy, kde je užití rentgenového záření časté nejen v části diagnostické, ale i při terapii samé, ať již skiaskopické zaměření při extrakorporální litotrypsi rázovou vlnou (ESWL), či v průběhu endoskopic‑ kých metod. Je zjevné, že se metodám užívajícím ionizační záření nebude v nejbližší budoucnosti možné vyhnout, či je jinak nahradit, a proto je třeba znát užívané dávky a zefektivnit ochranu jak pacientů, tak personálu. Zatímco radiační expozi‑ ce pacienta u běžně užívaných vyšetřovacích me‑ tod je obecně známá (tabulka 1) (5), nalezli jsme pouze malé množství publikací, zabývajících se radiační zátěží spojenou se skiaskopií v průběhu operačních zákroků (2, 3, 6). Tab. 1. Radiační zátěž zobrazovacích vyšetření Table 1. Radiation exposure of imaging modalities Vyšetření Nefrogram Vylučovací urografie Nativní CT Low dose CT CT s kontrastní látkou

Radiační expozice mSv 0,5–1 1,3–3,5 4,5–5 0,97–1,9 25–35

Záměrem této práce je posouzení retrospektiv‑ ního souboru 250 pacientů ošetřených na urolo‑ gickém oddělení Nemocnice České Budějovice, a. s. operačním výkonem perkutánní nefrolitotrypse (PNL) právě se zaměřením na radiační zátěž tohoto výkonu pro pacienta.

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

MATERIÁL A METODY Z nemocničního informačního systému jsme re‑ trospektivně vybrali soubor 302 pacientů, kteří podstoupili PNL v období srpen 2011–únor 2015. Z nich pouze u 250 byla dostupná potřebná ana‑ mnestická data, která jsme spárovali s údaji o pro‑ vedeném skiaskopickém vyšetření, které povinně podle vyhlášky vede oddělení radiologické. Vychá‑ zeli jsme ze standardního uspořádání (tabulka 2) vy‑ šetřovacího stolu, rentgenky a pacienta při PNL na našem pracovišti, užití stejného C ramene v módu skiaskopie 1/2 dose, operačního stolu, pronační po‑ loha pacienta, 244 výkonů (97,6 %) bylo provedeno jedním operatérem. Tab. 2. Schéma uspořádání C-ramene Table 2. C-arm settings pattern C

C-rameno EXPOSKOP Ziehm 8000

D

Detektor + zesilovač E5830 SDS3 23/15/10

P

Pacient v pronační poloze

R

Rentgenka DF-151-R 0,5/1,5–110–40, filtrace 4 mm Al

S

Operační stůl TRUMPF Jupiter

Pro stanovení standardních hodnot jsme po‑ užili data z oficiální zkoušky dlouhodobé stability (ZDS) C-ramene na fantomu pro potřeby SÚJB (Státní úřad pro jadernou bezpečnost) z ledna 2014. Jako základní hodnotu výpočtu jsme vybrali dopadající kermu (Kiv), tedy energii přímo předanou ionizují‑ cím zářením vzduchu v místě vstupu do fantomu, potažmo pacienta udávanou v jednotce Gray (Gy). Z polohy pacienta vůči C ramenu a po započtení faktoru rozptylu, absorpčního koeficientu operačního stolu a konverzních faktorů pro jednotlivé tkáně, jsme pak vypočetli absorbovanou dávku pro pacienta (E) udávanou v jednotce Sievert (Sv).

Kde:

Kiv = dopadající kerma (mGy) KemZDS = vstupní povrchový kermový příkon na povrchu fantomu při skiaskopii (mGy/s) texp = celkový skiaskopický čas (s) Uv = napětí na rentgence při vyšetření (kV) UZDS = napětí na rentgence při ZDS (kV) FSDZDS = vzdálenost fantomu při ZDS (cm) FSDv = vzdálenost pacienta při expozici (cm) B = faktor rozptylu, použili jsme střední hod‑ noty 1,2 Index ZDS vztažen k údajům ze zkoušky dlouhodo‑ bé stability, index V vztažen k vyšetření. Hodnoty texp a Uv ve vzorci jsou našimi pro‑ měnnými, z nichž jsme vypočítali dopadající kermu pro jednotlivá vyšetření. Problematickým se ukázalo stanovení FSDv, protože byť je tato hodnota také proměnná, je zpětně těžko zjis‑ titelná. Její hodnota je individuálně závislá na anteroposteriorní vzdálenosti ležícího pacienta a není jednoznačně závislá na váze ani body mass indexu, které jsme měli k dispozici. Zde jsme mu‑ seli přistoupit k aproximaci a pro všechny pacienty jsme stanovili stejnou hodnotu povrchu stolu 50 cm od ohniska rentgenky. Posledním zvažovaným faktorem je absorpce záření operačním stolem K. Desku stolu lze v uspořádání s rentgenkou pod pacientem považovat za další clonu vloženou pod pacienta. Z technické dokumentace operačního stolu TRUMPF Jupiter se nepodařilo daný údaj dohledat. Tedy vycházeli jsme z dokumentace konstrukčně podobných operačních stolů, kde je absorpce udávána jako ekvivalent 0,75–1,5 mm Al. Pro výpočet jsme uvažovali hodnotu nejnižší a průměrné napětí na rentgence 74 kV, dopadající kermu jsme krátili koeficientem absorpce stolu K = 0,96. Vycházeli jsme ze vztahu (8):

I ( x ) = I 0 ∗ e − µx Kde: I0 = dopadající svazek

Ces Urol 2015; 19(4): 291–295

293

294

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

VÝSLEDKY

I(x) = svazek zeslabený materiálem x = tloušťka materiálu μ = koeficient zeslabení materiálu Pro následný převod na efektivní dávku jsme vy‑ cházeli ze vztahu:

Kde: E = efektivní dávka (mSv) Kiv = dopadající kerma (mGy) F = konverzní faktor tkáně (mSv/mGy) Konverzní faktor F je semiempirická tabelární hodnota převzatá z literatury (1), použili jsme hod‑ noty pro vyšetření břicha při známém stínění 4 mm Al a užitém průměrném napětí na rentgence 74 kV. Hodnota ozářené plochy, která je ke stanovení faktoru potřebná vychází pak ze známého stínění primárního svazku rentgenky, kdy průměr kruhového detektoru je 27 cm ve vzdálenosti 90 cm a pacient se nachází v průměrné vzdálenosti 50 cm od rentgenky. Primár‑ ní svazek tak prochází pacientem v kruhovém poli o ploše 177 cm2. Pro výpočet jsme tedy užili hodnotu konverzního faktoru pro efektivní dávku AP projekce břicha F = 22,2*10 –5 mSv/mGy cm2 * 177 cm2 = 0,039 mSv/mGy. Pro stanovení orgánově specifické dávky pro kůži na vstupu je třeba hodnotu povrchové kermy násobit tkáňovým váhovým faktorem wT, který pro kůži nabývá hodnoty 0,01 mSv/mGy.

V meziročním porovnání údajů nenacházíme stati‑ sticky významné rozdíly jak v délce skiaskopie, tak vypočtených hodnot radiační zátěže. Kožní kryt pacienta přivrácený k rentgence (v našem případě při pronační poloze ventrálně) je vystaven expozici 0,422±0,09 mGy/s, což při prů‑ měrném času skiaskopie 214 s (tabulka 3) přesta‑ vuje expozici Kiv = 89,5 mGy. Absorbovaná dávka pro vyšetřovanou oblast břicha při zvažovaném konverzním faktoru dosahuje hodnot E = 3,52 mSv (rozmezí 0,04–13,2 mSv). Vystavujeme tak pacienta dávce 0,017 ± 0,0035 mSv za každou vteřinu skia‑ skopie. Tab. 3. Počet PNL, průměrný čas skiaskopie Table 3. Number of PNL, Average fluoroscopy time počet výkonů

Průměrná expozice texp [s]

2011

20

197,8

2012

62

238,7

2013

86

227,5

2014

69

251,9

2015

13

155,8

250

214,3 (2–750 s)

Celkem

DISKUZE Zjištěná povrchová kerma při skiaskopickém vyšetření v průběhu PNL (Kiv=0,42 mGy/s) nepře‑ sahuje stanovenou místní diagnostickou referenční úroveň (MDRÚ = 0,42 mGy/s) Hodnota průměrné efektivní dávky pro pa‑ cienta při PNL je 3,52 mSv a odpovídá tak téměř

Tab. 4. Tabulka výsledků Table 4. Results table

Kiv (mGy) (min-max)

E (mSv) (min-max)

Kiv za 1 s (mGy/s) ± SD

E za 1 s (mSv/s) ± SD

2011

85,5 (9,3–259,3)

3,36 (0,36–10,2)

0,425

0,017

2012

95,1 (9,9–330,4)

3,74 (0,39–12,98)

0,399

0,016

2013

93,5 (4,5–338,9)

3,68 (0,18–13,32)

0,410

0,016

2014

104,6 (23,5–291,6)

4,11 (0,92–11,46)

0,416

0,016

2015

68,9 (1–138,7)

2,72 (0,04–5,45)

0,458

0,018

89,5 (1–338,9)

3,520 (0,04–13,32)

0,422 ± 0,09

0,017 ± 0,0035

Celkem

Ces Urol 2015; 19(4): 291–295

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

průměrné hodnotě dávky nativního CT vyšetření, ovšem pouze v rozsahu vyšetřovaného pole. Závažnou otázkou nadále zůstává absorbo‑ vaná dávka pro operatéra a pro personál operač‑ ních sálů, kteří se nacházejí mimo primární svazek rentgenky. Sledovanému operatérovi v uvedeném období podle pravidelných povinných měsíčních kontrol osobních dozimetrů byla naměřena prů‑ měrná roční dávka 1,52 mSv (v rozmezí 1,46–1,64 mSv) a pro ostatní personál operačních sálů dávky nižší. Mimo primární svazek je tedy zatížení osob významně nižší. Řádné užívání osobních dozimetrů by přesto nemělo být opomíjeno. Přes veškerou snahu o co nejpřesnější výpočet jsme byli nuceni přistoupit k celé řadě ústupků a aproximací. Pro vyřazení C ramene z provozu navíc nebylo možné provedení nového kontrolního měření na fantomu. Nebrali jsme například v potaz použití sekundárních clon, které se standardně užívají ke stínění ozařovaného pole, dále odhlížíme od biometrických dat jednotlivých pacientů, pro zjednodušení výpočtu jsme pominuli sílu desky stolu. Výsledky je tedy nutno interpretovat spíše jako řádové hodnoty efektivních dávek pro paci‑ enta v ozařovaném poli.

Do budoucna plánujeme zopakovat podobné měření jako prospektivní studii za standardních pod‑ mínek na novém C-rameni SIEMENS Cios Alpha, které je již vybaveno detektorem DAP a umožňuje tak měření absorbované dávky u každého jednotlivého pacienta v průběhu každého vyšetření. Zajímá nás zejména to, zda modernější vybavení s přímou digi‑ talizací umožní zkrácení průměrného času skiaskopie a sníží radiační zátěž pacienta i personálu.

ZÁVĚR Radiační zátěž, se kterou urolog pracuje v průběhu výkonů, není jistě zanedbatelná a snahou každého operatéra musí být použití skiaskopie po nejkratší možný čas, a to i ve vlastním zájmu, například ná‑ hradou skiaskopie sonografickou kontrolou výkonu. Snahou operatéra by měla být eliminace ozáření vlastních rukou primárním svazkem. Pro zkrácení času a lepší kooperaci s průběhem výkonu je vhod‑ né spouštění skiaskopie přímo operatérem a ne laborantem. Samozřejmostí je přítomnost pouze nejnutnějšího personálu na operačním sále s ade‑ kvátní osobní ochranou a stíněním celého sálu.

LITERATURA 1. Murphy MJ, et al. The management of imaging dose during image-guided radiotherapy: Report of the AAPM Task Group 75. Med. Phys. 34, 404154061 (2007). 2. Nechvíl K, Mynařík J, Doležel M, Minaříková I. Odhad radiační zátěže pacientů ze zobrazovacích metod používaných při IGRT http://www.iaea.org/inis/collection/NCLCollectionStore/_Public/40/059/40059816.pdf 3. Michael E, Lipkin, Agnes J, et al. Determination of Patient Radiation Dose During Ureteroscopic Tre‑ atment of Urolithiasis Using a Validated Model. The Journal of Urology Published Online: January 19, 2012. 4. Vyhláška Státního úřadu pro jadernou bezpečnost č. 307/2002 Sb. O radiační ochraně + Přílohy v novelizovaném znění platném od 1. 12. 2012. 5. Petřík A. Diagnostika a terapie urolitiázy. Urol. praxi, 2011; 12(3): 173–179. 6. Zöller G, Virsik-Köpp P, Vowinkel C. Patient radiation exposure during ureteroscopic stone extraction. Der Urologe. Ausg. A 2013, 52(1): 60–64. 7. EAU Guidelines 2015. http://www.europeanurology.com/article/S0302-2838(15)00699-5/abstract/eau‑ -guidelines-on-diagnosis-and-conservative-management-of-urolithiasis 8. Bushberg JT, et al. The Essential Physics of Medical Imaging, ISBN-13: 978-0-683-30118-2, ISBN-10: 0-68330118-2.

Ces Urol 2015; 19(4): 291–295

295

296

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

SEDMILETÉ ZKUŠENOSTI S APLIKACÍ RÁZOVÝCH VLN U MUŽŮ S INDURATIO PENIS PLASTICA (IPP) SEVEN YEARS EXPERIENCES WITH APLICATION OF SHOCK WAVES TO MEN WITH PEYRONIE‘S DISEASE

Pavel Drlík, Jiří Kočárek Urologické oddělení ÚVN Praha VoFN Praha Došlo: 1. 7. 2015 Přijato: 20. 10. 2015 Kontaktní adresa: MUDr. Pavel Drlík Urologické oddělení ÚVN Praha, VoFN Praha U vojenské nemocnice 1200, 162 09 Praha 6 e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno žádnou společností.

SOUHRN Drlík P, Kočárek J. Sedmileté zkušenosti s apli‑ kací rázových vln u mužů s induratio penis plastica (IPP). Hlavní stanovisko práce: Retrospektivní hod‑ nocení výsledků aplikace rázové vlny u 81 pacientů s induratio penis plastica (Mb. Pyeronie) po před‑ chozí neúspěšné konzervativní terapii na elektro‑ hydraulickém litotryptoru MEDILIT 7. Cíl: Cílem naší práce je retrospektivní zhod‑ nocení skupiny 81 mužů s induratio penis plastica před a po aplikaci rázových vln do oblasti fibróz‑ ních plátů.

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

Soubor pacientů a metoda: U skupiny 81 mužů s průměrným věkem 57,6 roku (33–75 let) s IPP jsme aplikovali rázové vlny do oblasti fibróz‑ ních plátů. Všichni pacienti podstoupili předchozí neúspěšnou konzervativní terapii. Délka onemoc‑ nění byla průměrně 21,4 měsíce (12–37 měsíců). Kritériem k zařazení do souboru bylo onemocnění trvající minimálně 12 měsíců. U všech pacientů se plát nacházel na dorzu penisu v oblasti koře‑ ne a deformoval penis. Všichni muži pociťovali subjektivní obtíže při sexuálním styku. Tyto obtíže jsme hodnotili IIEF-5 dotazníkem, který dosahoval před výkonem průměrně 11,7 bodu (3–17 bodů). Velikost plátu byla průměrně 12,5 mm (8–30 mm) dorzální angulace při erekci průměrně 55 stupňů (20–90 stupňů). Rázové vlny jsme aplikovali ve třech dobách. Rázové vlny jsme generovali na elektro‑ hydraulickém litotryptoru MEDILIT 7. Výsledky: Ze sledovaného souboru 81 paci‑ entů došlo ke zlepšení u 56 mužů. Deviace peni‑ su při erekci se u nich průměrně zmenšila o 66 % a velikost plátu o 28,2 %. Skóre v dotazníku IIEF-5 vzrostlo o 67 %. Všichni zlepšení pacienti dosáhli uspokojivého sexuálního styku. Vážné komplikace jsme nezaznamenali. Závěr: Podle našich sedmiletých zkušenos‑ tí se jedná o konzervativní, bezpečnou metodu, která u části pacientů, kteří podstoupili předchozí

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

neúspěšnou konzervativní terapii, může zlepšit sexuální život. Jako prognostický faktor úspěchu léčby v našem souboru se zdá být věk pacienta.

KLÍČOVÁ SLOVA Induratio penis platica, rázová vlna, dorzální angu‑ lace, velikost plátu, IIEF-5 dotazník.

Conclusion: According to our seven year experi‑ ence this is a safe, non-invasive method which can improve the sexual life of a proportion of patients who had previously failed conservative therapy. As a prognostic factor for treatment success in our group seems to be the age of the patient.

KEY WORDS SUMMARY Drlík P, Kočárek J. Sedmileté zkušenosti s apli‑ kací rázových vln u mužů s induratio penis plastica (IPP). Retrospective evaluation of shock wave therapy (ESWT) results in 81 patients with Peyronie´s disease after unsuccessful conservative treatment. ESWT was performed using electrohydraulic lithotriptor MEDILIT 7. Aim: Authors retrospectively evaluate results of extracorporal shock waves therapy (ESWT) in 81 patients with Peyronie´s disease after unsuccessful conservative treatment. Methods: In a group of 81 men with an average age of 57.6 years (33–75 years) with induratio penis plastica (Peyronie’s disease) we applied shock wa‑ ves into the fibrous sheets. All patients had failed conservative treatment. The length of illness was an average of 21.4 months (12–37 months). The criteria for inclusion in the group were disease lasting at least 12 months. All patients had plaque on the dorsum of the penis root and a deformed penis. All men felt subjective symptoms during sexual intercourse. These difficulties were evaluated using the IIEF-5 questionnaire, which scored an average 11.7 points (3–17 points) prior to treatment. The size of the plaque was approximately 12.5 mm (12–37 mm), dorsal angulation during erection averaged 55 degrees (20–90 degrees). Shock waves were applied in three sessions. ESWT was performed using the electrohydraulic lithotriptor MEDILIT 7. Results: From the group of 81 patients an im‑ provement was observed in 56 men. Deviation during erection improved by an average of 66 %. The size of plaque was reduced by 28.2 %. IIEF-5 questionnaire score increased by 67 %. All patients had satisfactory improvement of sexual intercourse. We recorded no serious complications.

Peyronie´s disease, shockwave, dorsal angulation, plaque size, IIEF-5 questionnaire.

………

ÚVOD Induratio penis plastica byla popsána 1561 Fallo‑ piem a Vesaliem jako fibrózní kavernozitida. Tímto onemocněním se také důkladněji zabýval osobní lékař francouzského krále Ludvíka XIV. Francois de la Peyronie, který zpracoval studii o plastické induraci penisu a doporučil terapeutické postu‑ py v léčbě tohoto onemocnění (1743) (1). Od té doby se používá výraz induratio penis plastica neboli morbus Peyronie. V minulosti se léčbou této deformace zabývala řada lékařů a vzdělanců (boloňský biskup Theodorik – 13. století). Starší autoři považovali induratio penis plastica za vzác‑ né onemocnění s velkou tendencí regrese, ale nejnovější studie zaznamenávají pouze výjimeč‑ ně spontánní vymizení. Prevalence v posledních desetiletích stoupá. Dnes se pohybuje v rozmezí 6–10 % (1). IPP je onemocnění, které lokálně posti‑ huje tunica albuginea, nejčastěji na dorzu a boku kavernózních těles. Etiologie této choroby není zcela objasněna. Nejnověji se uvažuje o opako‑ vaném mikrovaskulárním poranění a traumatu a autoimunitních onemocněních vazivové tkáně (analogie Dupuytrenovy kontraktury) (2, 3). One‑ mocnění se manifestuje několika způsoby. Někteří pacienti udávají náhlý vznik deviace penisu, aniž by kdykoliv předtím pociťovali bolestivou erekci, ale u většiny se objevuje nejprve bolestivá erekce, která je po několika měsících provázena zakřivením pyje. Bolestivá erekce v 90 % sama odezní. Většina pacientů si stěžuje na zkrácení penisu. Z akutní fáze

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

297

298

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

IPP přechází do klidového stadia, které je charak‑ terizováno trvalou přítomností deformace. Defor‑ mace je vyjádřena zakřivením a zkrácením penisu. Vznik tuhé jizvy (plátu) může mít za následek vznik erektilních dysfunkcí. U více než 50 % mužů dochází k potížím při erekci (obrázek 1), a tím k obtížím při pohlavním styku, což negativně ovlivňuje kvalitu života nejen postižených mužů, ale i jejich partne‑ rek. Terapii dělíme na konzervativní a chirurgickou. Konzervativní terapie zahrnuje perorální podávání vitaminu E, kolchicinu, L-argininu, injekční aplikaci steroidů, kolagenázy, verapamilu nebo interferonu přímo do plaku. Mezi konzervativní postupy se řadí i aplikace ultrazvuku nebo rázové vlny (ESWT) do plátu (4). Chirurgické řešení je doporučováno po selhání konzervativní terapie (operace dle Nesbita 1965, dle Yaschii 1993) (5). ESWT je nechirurgická léčebná modalita, která je v současnosti využívána po celém světě (převážně v Německu, Itálii, Švý‑ carsku) (6, 7). Mechanizmus účinku extrakorporální terapie rázovými vlnami není zcela zřejmý. Devine (4) vyslovil hypotézu tří mechanizmů, které se po‑ dílejí na efektu ESWT. Jsou to zánětlivá odpověď s nárůstem makrofágové aktivity v místě aplikace rázových vln, zlepšení prokrvení plátu a kontrala‑ terální jizvení tunica albuginea. Vývoj onemocnění před a po léčbě rázovými vlnami lze studovat i na matematickém výpočtovém modelu se zahrnutím známých skutečností velikosti plátu a úhlu deviace (17). Řada prací popisuje zlepšení erektilních funkcí, zmenšení plátů a zmenšení angulace deformity při erekci, a tím zlepšení kvality života (11, 12, 13, 16). Jiné práce však prokázali pouze efekt na bolest, ale zlepšení erekce a zlepšení angulace nepotvrdili (15, 18). Výkon je minimálně bolestivý a dobře tolero‑ ván. Cílem naší práce je retrospektivní zhodnocení skupiny mužů s induratio penis plastica před a po aplikaci rázových vln do oblasti fibrózních plátů po předchozí neúspěšné konzervativní terapii na elektrohydraulickém litotryptoru MEDILIT 7.

Obr. 1. Dorzální angulace penisu před výkonem Fig. 1. Dorsal curvature of penis before treatment

Obr. 2. Stav po výkonu (třetí měsíc od ESWT) Fig. 2. State after treatment (three months post ESWT)

PACIENTI A METODIKA Na Urologickém oddělení Ústřední vojenské ne‑ mocnice v Praze jsme od března 2007 do května

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

Obr. 3. Poloha pacienta při ESWT Fig. 3. Position during treatment

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

2014 aplikovali rázové vlny do oblasti fibrózního plátu na dorzu penisu u skupiny mužů s IPP. Léčbu jsme prováděli v pozici obkročmo (obrázek 3) nebo na břiše, kdy pacient položil penis na vrchol naplně‑ ného vaku do oblasti ohniska jiskřiště. K zaměření plátu jsme používali rtg zařízení, ale nejdůležitější byla vlastní spolupráce pacienta při úpravě polohy penisu do ohniska během celého výkonu. Do na‑ šeho sledovaného souboru jsme zařadili 81 mužů, jejich průměrný věk byl 57,6 roku (33–75 let). Všichni pacienti podstoupili předchozí konzervativní te‑ rapii, která byla neúspěšná, přetrvávala angulace penisu při erekci a obtíže při sexuálním styku. U pěti pacientů byla již před vznikem IPP diagnostikovaná a léčená Dupuytrenova kontraktura. Kritériem zařazení do souboru bylo onemoc‑ nění trvající minimálně 12 měsíců. Vyřazujícím kri‑ tériem byla nekorigovaná koagulopatie. Pacienti užívající antiagregancia vynechali léky pět dní před výkonem a warfarinizovaní nemocní byli převedeni na nízkomolekulární heparin. Průměrná délka trvání onemocnění byla 21,4 měsíce (12–37 měsíců). De‑ formace penisu při erekci byla u všech pacientů bezbolestná a vždy způsobovala obtíže při se‑ xuálním styku, čímž u těchto mužů prohlubovala sexuální dysfunkce (obrázek 1). Jizevnatý plát se nacházel na dorzu penisu u kořene. Velikost plátu jsme měřili sonograficky lineární sondou na přístroji BK Medical Hawk vždy před léčbou a tři měsíce po jejím ukončení. Všechna měření prováděl jeden lékař, aby byly výsledky měření co nejméně limito‑ vány, protože jsme si vědomi, že dle EAU guidelines je měření plátu zatíženo nepřesností a je závislé od vyšetřujícího. Jednalo se vždy o největší naměřený rozměr v podélné ose penisu. Průměrná velikost plátu před výkonem byla 12,5 mm (8–30 mm). Dor‑ zální angulaci si měřil ve všech případech pacient sám doma úhloměrem a při kontrole nám výsledky měření předal. Jsme si opět vědomi, že toto vlastní měření může limitovat naši studii. Měření prováděl před aplikací rázových vln a tři měsíce po ukončení terapie. Průměrná dorzální deviace před zahájením léčby byla 55 stupňů (20–90 stupňů). Hodnocení kvality života jsme získávali z dotazníku erektilních funkcí IIEF-5, který pacient vyplnil před léčbou a tři měsíce po ukončení léčby. Průměrné bodo‑

vé skóre v dotazníku IIEF-5 před léčbou bylo 11,7 bodu (3–17 bodů). Měření délky penisu při erekci, stanovení EHS škály, která hodnotí rigiditu erekce jsme neprováděli u všech pacientů, proto jejich hodnocení není součást naší práce. Rázové vlny jsme aplikovali na elektrohydraulickém litotryptoru MEDILIT 7 (výrobce MEDIPO Brno) ve třech dobách. Při každém sezení jsme aplikovali 3 200 rázů. Prů‑ měrná celková energie na jednoho pacienta v rám‑ ci léčby byla 47 889 J. Kritériem úspěšnosti aplikace rázových vln bylo především zlepšení subjektivních obtíží, které byly hodnoceny dotazníkem IIEF-5, a to minimální o 50 % a zmenšení angulace penisu při erekci minimálně o deset stupňů. Změna velikosti plátu nebyla hlavním kritérien úspěšnosti. Pacien‑ tům, kteří byli bez efektu, byla doporučena jiná konzervativní nebo chirurgická terapie. Sledování komorbidit, které můžou mít vliv na vznik IPP, není součástí této práce.

VÝSLEDKY Aplikace rázových vln byla u všech pacientů té‑ měř bezbolestná, bez nutnosti podání analgetik během výkonu. Maximální stupeň bolestivosti při hodnocení VAS (vizuální analogové skóre) byl dva. V námi sledované skupině 81 pacientů došlo ke zlepšení u 56. U všech zlepšených došlo ke zmenšení úhlu zakřivení při erekci, ke zmenšení velikosti plátu a ke zlepšení skóre při hodnocení

60

60

40

40

20

20

0

43,57

8,93

do 50 let

0

56,79

21,92

přes 50 let

Graf 1. Redukce zakřivení u úspěšných pacientů Graph 1. Reduction of curvature in successfully treated patients

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

299

300

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

15

15

30

30

10

10

20

20

5

5

10

10

0

10,92 7,57 do 50 let

0

0

12,26 9,1 přes 50 let

Graf 2. Redukce velikosti plaku u úspěšných pacientů Graph 2. Reduction in plaque size in successfully treated patients

kvality erektilních funkcí (obrázek 2). Jednalo se o 69 % nemocných, u kterých došlo ke zlepšení objektivního a subjektivního stavu (tabulka 1). Angulace penisu při erekci se u skupiny zlep‑ šených pacientů zmenšil průměrně o 66 % na 17,94 stupně, velikost plátu se zmenšila průměr‑ ně o 28,2 % na 8,71 mm. Skóre v dotazníku IIEF-5 vzrostlo průměrně o 67 % na 19,8 bodu. Všichni pacienti, u kterých došlo ke zlepšení, byli schopni uspokojivého pohlavního styku. U 25 pacientů byl stav po léčbě téměř beze změny. U této skupiny došlo ke zmenšení zakřivení pouze o 6,5 % na 55,08 stupně, velikost plátu se zmenšila průměrně o 1,5 % a skóre IIEF-5 se zlepšilo průměrně o 11,3 % na 11,8 bodu. Všechny aplikace proběhly bez komplikací. Pouze u osmi pacientů se vyskytly drobné podkož‑ ní petechie, které odezněly během týdne. U dvou mužů jsme zaznamenali uretroragie trvající jeden den. Tyto pacienty jsme na tři dny zajistili podává‑ ním cotrimoxazolu v dávce 960 mg dvakrát denně

12,79 21,14 do 50 let

0

11,46 19,23 přes 50 let

Graf 3. Zlepšení kvality erektilních funkcí u úspěšných pacientů Graph 3. Improvement the quality of erectile function in successfully treated patients

p.o. U nemocných, kde jsme objektivní zlepšení nezaznamenali, přetrvávaly i nadále subjektivní stesky. Hodnotili jsme i věkový průměr u zlepše‑ ných a nezlepšených mužů. Průměrný věk celého souboru byl 57,6 roku. Průměrný věk zlepšených mužů byl 56,9 roku a nezlepšených 59,2. Skupinu úspěšných pacientů jsme rozdělili na muže do 50 let a nad 50 let. Zde jsme nalezli rozdíly ve prospěch mladších mužů. Největší rozdíl byl ve zmenšení angulace penisu při erekci. U mužů do 50 let bylo zlepšení o 80 %, kdežto u mužů nad 50 let pouze 61,5 % (graf 1). Též zlepšení erektilních funkcí bylo u mladších mužů výraznější (graf 3). Rozdíl ve změ‑ ně velikosti plátu byl minimální (graf 2). Statistické zhodnocení úspěšnosti je prezentováno v tabul‑ ce 2. Zhodnocení rozdílu hladiny významnosti 0,05 pro jednotlivé sledované parametry je v tabulce 3. V námi sledovaném souboru došlo u šesti zlepše‑ ných pacientů k recidivě onemocnění na jiném

Tab. 1. Výsledky aplikace rázových vln Table 1. Results of the application of shock waves Průměrné hodnoty Před výkonem

Po výkonu

Rozdíl

Redukce/zlepšení o %

zakřivení u úspěšných (stupně)

52,86

17,94

34,92

66,06

zakřivení u neúspěšných (stupně)

59,71

55,08

4,63

7,75

velikost plaku u úspěšných (mm)

11,98

8,71 mm

3,37 mm

27,3

velikost plaku u neúspěšných (mm)

13,92

13,70

0,22

1,6

kvalita sex. funkce u úspěšných (skóre)

11,84

19,79

7,95

67,15

kvalita sex. funkce u neúspěšných (skóre)

11,46

11,75

0,29

2,53

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

Tab. 2. Statistické zpracování výsledků dle věku 50 let Table 2. Statistic results for age 50ys věk do 50

věk nad 50

14

39

průměr

43,57

56,79

směrodatná odchylka

20,57

18,31

variační koeficient

0,47

0,32

průměr

8,93

21,92


7,36

14,03


0,82

0,64

průměr

10,93

12,26


4,15

3,13


0,38

0,26

průměr

7,57

9,10


3,29

2,52


0,43

0,28

průměr

12,79

11,46


2,45

2,37


0,19

0,21

průměr

21,14

19,23


2,70

1,89


0,13

0,10

počet zkoumaných angulace před ESWT

angulace po ESWT

vel. plátu před ESWT

vel. plátu po ESWT

erekt. funkce před ESWT

erekt. funkce po ESWT

místě tunica albuginea. Všichni se rozhodli opako‑ vaně podstoupit aplikaci rázových vln. Hodnocení těchto recidiv není součástí naší prezentace.

ZÁVĚR Podle našich sedmiletých zkušeností, které vychá‑ zely z předchozích tříletých zkušeností, se jedná o bezpečnou konzervativní terapii s minimálním počtem komplikací. Pouze u 10 % pacientů jsme zaznamenali nevýznamné petechie v místě při‑ ložení vaku k penisu. U dvou nemocných jsme se setkali s větším dyskomfortem ve smyslu jednoden‑ ní uretroragie. Tato metoda zlepšila u významné skupiny pacientů, kteří podstoupili předchozí ne‑ úspěšnou několikaměsíční kombinovanou terapii, sexuální život a nemuseli podstoupit další léčbu. U nemocných, kde došlo ke zlepšení efektu jsme v našem souboru nenalezli opětovné zhoršení během kontrol. U 6,5 % zlepšených pacientů však došlo k novotvorbě plátu na jiném než námi ošet‑ řovaném místě.

DISKUZE Konzervativní léčba IPP zahrnuje široké spektrum metod a postupů. Její dominance je především

Tab. 3. Zhodnocení hladiny významnosti k veličině 0,05 u jednotlivých sledovaných parametrů Table 3. Statistic results for age 50ys parametr

věk

zkoumaných

průměr


angulace

do 50

14

43,57

20,566

před

nad 50

39

56,79

18,310

angulace

do 50

14

8,93

7,363

nad 50

39

21,92

14,034

vel. plaku

do 50

14

10,93

4,148

před

nad 50

39

12,26

3,127

po

vel. plaku

do 50

14

7,57

3,289

po

nad 50

39

9,10

2,520

IIEF-5

do 50

14

12,79

2,455

před

nad 50

39

11,46

2,373

IIEF-5

do 50

14

21,14

2,695

po

nad 50

39

19,23

1,887

rozdíl pro hladinu významnosti 0,05 nevýznamný nevýznamný nevýznamný nevýznamný nevýznamný nevýznamný

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

301

302

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

v prvních 12–18 měsících. Zaměřuje se především na odstranění bolestivosti při erekci, potlačení zánětlivých změn v tunica albuginea, zmenšení rigidity plátu, a tím i deformace penisu při erekci. Při neúspěchu jsou indikovány u vybraných paci‑ entů rekonstrukční korekční výkony. Žádná z těchto modalit neumí onemocnění zcela vyléčit. Námi aplikovaná léčba rázovými je využívána v urologii při terapii močových konkrementů. Ve fyziotera‑ pii a ortopedii se využívá při léčení kalcifikačních a nekalcifikačních onemocnění, jako jsou plantární fascitida, tenisový nebo golfový loket, patní ostruha a humeroskapulární periartritida. Nadějné výsledky a efekt v léčbě onemocnění měkkých tkání napo‑ mohly zařadit terapii rázovými vlnami mezi léčebné modality IPP. V řadě studií, které se problematikou léčby IPP rázovými vlnami zabývají, se hodnotí především objektivní parametry efektu terapie, a to velikost plátu a úhel zakřivení. Mezi subjektivní pa‑ rametry hodnocení jsou pak řazeny penilní bolest a sexuální dysfunkce. Srirargam a spol. (11) hodno‑ tili ve své práci skupinu 38 pacientů s IPP. Během léčby aplikovali 3 000 rázů a doba sledování byla průměrně 44 měsíců. U 46 % nemocných došlo ke zmenšení úhlu deviace průměrně o 33 stupňů. Čtvrtina pacientů po neúspěšné ESWT byla poté indikována k chirurgickému výkonu. Skolarikos a spol. (12) hodnotili ve své studii 40 nemocných. U této skupiny aplikovali při jednom sezení 3 000 rázů. Aplikaci rázových vln prováděli ve 2–3 seze‑ ních a doba sledování byla 12 měsíců. U 62,5 % nemocných zaznamenali zlepšení deviace penisu průměrně o 35 stupňů, velikost plátu se nezměnila. Lebret a spol. (13) zhodnotili skupinu 45 mužů, kte‑ rým aplikovali v jednom sezení 3 000 rázů. U 54 % pacientů nalezli zlepšení angulace při erekci, prů‑ měrné zlepšení bylo o 31 stupňů a u 50 % mužů byl plát vyhlazenější. Poulakis a spol. (14) při hod‑ nocení pacientů po ESWT, které sledovali průměrně

32 měsíců, nalezli u 40 % mužů zlepšení angulace penisu průměrně o 11 stupňů, změna velikost plátu nebyla zaznamenána. Na druhou stranu Palmi‑ eri a spol. (15), kteří hodnotili 50 nemocných po aplikaci rázových vln a porovnávali je s placebo skupinou, nenalezli u žádného pacienta zlepšení deviace penisu a zmenšení velikosti plátu. Zlepšení nalezli u hodnocení bolesti při erekci a v porovná‑ vání dotazníků kvality života. Hauck a spol. (8), kteří hodnotili metaanalýzou 17 publikovaných studií, ve svém sdělení podtrhli zlepšující efekt na bolest při erekci a zlepšení kvality života. Efekt na zmenšení deviace a velikosti plátu hodnotili jako problema‑ tický. Některé práce tento účinek potvrdily, jiné naopak ne. Při porovnání našich výsledků s vý‑ sledky publikovanými v zahraniční literatuře jsme zaznamenali srovnatelné závěry, tj. zlepšení sexuál‑ ních funkcí, zmenšení deformity penisu a zmenšení fibrózních plátů (7, 9). V našem souboru pacientů jsme se zaměřili i na hodnocení průměrného věku pacientů úspěšných i neúspěšných. V práci, kterou jsme před lety publikovali, jsme nenalezli žádnou závislost úspěšnosti na věku (16). Hodnotili jsme pouze prvních 18 pacientů. Nyní si myslíme, že lze o této závislosti uvažovat, protože zlepšení velikosti angulace penisu při erekci bylo u mužů pod 50 let výraznější. Rozdíl ve změně velikosti plátu byl mini‑ mální. Myslíme si, že samotná změna velikosti plátu není hlavní kritérium úspěšnosti léčby. Důležitá je ale změna elasticity plátu, který vyvolává angulaci penisu při erekci. Vycházeli jsme při tom z práce (17), která se snaží matematicky modelovat efekt léčby rázových vln. Z našeho pohledu hodnotíme ESWT jako minimálně invazivní a bezpečnou alter‑ nativní metodu léčby IPP. Abychom mohli lépe určit zákonitosti účinnosti rázové vlny, považujeme za vhodné rozšířit v budoucnu soubor sledovaných pacientů a zároveň studovat další možné prognos‑ tické faktory.

LITERATURA 1. Muller A, Akin-Olugbade Y, Deveci S, et al. The Impact of Shock Wave Therapy at Varied Energy and Dose Levels on Functional and Structural Changes in Erectile Tissue. Eur Urol 2008, 53: 635–643. 2. La Peyronie F. Sur quelques obstacles qui sópposent á léjaculation naturele de la semence. Mem Acad Royale Chir 1743; 1: 337–342.

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

ORIGINÁLNÍ PRÁCE

3. Van de Water L. Mechanisms by which fibrin and fibronectin appear in healing wounds: implications for Peyronie´s disease. J Urol 1997; 157: 306–310. 4. Devine CJ. Introduction to Peyronie´s Disease. J Urol 1997; 157: 272–275. 5. Williams G, Green NA. The non-surgical treatment of Peyronie´s disease. Br J Urol 1980, 52: 392–395. 6. Yaschia D. Corporal plication for surgical of Peyronie´s disease. J Urol 1993; 149: 869. 7. Levine LA. Review of current nonsurgical management of Peyronie´s disease. Int J Import Res 2003; 15: 113–120. 8. Hauck EW, Altinkilic BM, Ludwig M, et al. Extracorporeal shock wave therapy in the treatment of Pey‑ ronie´s disease. First results of a case-controlled approach. Eur Urol 2000; 38: 663–669. 9. Hatzichristodoulou G, Meisner C, et al. Efficasy of extracorporeal shock wave therapy on plaque size and sexual function in patiens with Peyronie´s disease – results of a prospective, randomized, placebo‑ -controlled study. Annual meeting of the Američan urological Association, 2007. 10. Abdel-Salam Y, Budair Z, Renner C, et al. Treatment of Peyronie´disease by extracorporeal shockwave therapy: evaluation of our preliminary results. J Endourol 1999; 13: 549–552. 11. Srirangam SJ, Manikandan R, Hussain J, et al. Long-term results of extracorporeal shockwave therapy. J Endourol 2006; 20: 880–884. 12. Skolarikos A, Alargof E, et al. Shockwave therapy as first-line treatment for Peyronie´s disease: a pro‑ spective study. J Endourol 2005; 19: 11–14. 13. Lebret T, Loison G, Hervé JM, et al. Extracorporeal shock wave therapy in the fragment of Peyronie´s di‑ sease: experience with standart lithotriptor (siemens-multiline). Urology 2000; 59: 657–61. 14. Poulakis V, Skriapas K, de Vries R, et al. Extracorporeal shockwave therapy for Peyronie´s disease: an alternative treatment? Asian J Androl 2006; 8: 361–366. 15. Palmieri A, Imbimbo C, Longo N, et al. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-con‑ trolled clinical trial evaluating extracorporeal shock wave therapy for treatment of Peyronie´s disease. Eur urol 2009; 56: 363–369. 16. Drlík P, Kohler O. Naše zkušenosti s aplikací rázové vlny u pacientů s induratio penis plastica (průměrná doba sledování 13 měsíců). Ces Urol 2010; 14(3): 1–3. 17. Drlík P, Loško J, Křístek V, Kohler O. Matematické modelování deformace penisu při induratio penis plastica po terapii rázovými vlnami (SWT). Ces urol 2012; 16(1): 37–42. 18. Hatzichristodoulou G, Meisner C, Gschwend JE, et al. Extracorporeal shock wave therapy in Peyro‑ nie’s disease: results of a placebo-controlled, prospective, randomized single-blind study. J Sex Med. 2013; 10: 2815–2821.

Ces Urol 2015; 19(4): 296–303

303

304

KAZUISTIKA

SYNCHRONNÍ BILATERÁLNÍ SEMINOM VARLETE SYNCHRONOUS BILATERAL TESTICULAR SEMINOMA

Petr Skála1, Miroslav Štrbavý1, Petr Ondráček2, Milouš Derner3, Marek Broul1, 4 Klinika urologie a robotické chirurgie, Univerzita Jana Evangelisty Purkyně, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, Krajská zdravotní a.s. 2 Urologická ambulance, Teplice 3 Oddělení radiodiagnostiky, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, Krajská zdravotní a.s. 4 Sexuologické oddělení, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, Krajská zdravotní a.s. 1

Došlo: 29. 7. 2015 Přijato: 7. 11. 2015 Kontaktní adresa: MUDr. Petr Skála Klinika urologie a robotické chirurgie Univerzita Jana Evangelisty Purkyně, Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem, Krajská zdravotní a.s. Sociální péče 12a, 401 13 Ústí nad Labem e-mail: [email protected]

Primárně byla provedena bilaterální radikální orchi ektomie, histologické vyšetření vyvrátilo předpoklad radiologa, jelikož byl popsán bilaterální seminom varlete – dle TNM klasifikace pT3N3M0, SX. Pacient následně podstoupil tři cykly adjuvantní chemote‑ rapie, po níž bylo dosaženo remise onemocnění.

KLÍČOVÁ SLOVA Bilaterální nádor varlete, chemoterapie, radikální orchiektomie, seminom, synchronní výskyt.

SUMMARY Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Zpracování článku nebylo podpořeno žádnou společností.

SOUHRN Skála P, Štrbavý M, Ondráček P, Derner M, Broul M. Synchronní bilaterální seminom varlete. V článku uvádíme kazuistiku pacienta s raritním nálezem – synchronním bilaterálním tumorem var‑ lete. Dle ultrazvukového vyšetření se vzhled obou tumorů lišil, dle CT břicha bylo popsáno metastatické rozšíření do lymfatických uzlin levého retroperitonea.

Ces Urol 2015; 19(4): 304–308

Skála P, Štrbavý M, Ondráček P, Derner M, Broul M. Synchronous bilateral testicular seminoma. We present a case report of a patient with a rare diagnosis – synchronous bilateral testicular tumor. The sonographic appearance of both sides dif‑ fered. Abdominal CT showed metastatic spread to lymph nodes of the left retroperitoneum. Initially, a bilateral radical orchiectomy was carried out. Histological examination rebutted the radiolo‑ gist‘s presumption and showed bilateral testicular seminoma – according to the TNM classification pT3N3M0, SX. The patient subsequently under‑ went three cycles of adjuvant chemotherapy which achieved remission.

KAZUISTIKA

KEY WORDS Bilateral testicular tumor, chemotherapy, radical orchiectomy, seminoma, synchronous occurrence.

………

ÚVOD Seminomy tvoří zhruba 60 % germinálních nádorů varlete. Podle histologie se dělí na tři subtypy – klasický, anaplastický a spermatocytární – z nichž nejvíce bývá zastoupen klasický seminom, tvořící až 85 % všech seminomů. Nejčastěji se vyskytuje ve třetím a čtvrtém decéniu (1, 2). Incidence nádorů varlat v ČR má stoupající tendenci, nejvyšší počet nově diagnostikovaných případů byl zaznamenán v roce 2007 (graf 1) (3). V drtivé většině případů se setkáváme s uni‑ laterálním postižením varlete, pouze zhruba ve 3 % se jedná o nádory bilaterální, přičemž pře‑ vládá metachronní (časově následné) postižení nad synchronním (současným) (4). Dle rozsáhlých retrospektivních studií zahraničních autorů mezi bilaterálními germinálními tumory převládají právě seminomy (5, 6).

Léčba germinálních nádorů varlete je primár‑ ně operační, vždy však terapeutický postup závisí na histologickém typu tumoru varlete a stadiu onemocnění (7). V lékařské praxi se setkáváme i s nespolupracujícími pacienty, kteří k lékaři do‑ razí mnohdy až s lokálně pokročilým tumorem varlete. Jejich léčba je pak velmi komplikovaná (8). Za vzácné lze v dnešní době považovat případy objemných abdominálně retinovaných tumorů varlete (9). Léčba bilaterálních tumorů varlat v případě metachronního výskytu závisí na výsledku his‑ tologického vyšetření kontralaterálního tumoru a klinickém stadiu, stejně jako na původně podané léčbě. V případě synchronního výskytu je dle Eu‑ ropean Association of Urology (EAU) doporučena resekce varlete. Následně je nutné podat adjuvant‑ ní chemoterapii (10).

KAZUISTIKA Pacient, 37let, byl na naše pracoviště odeslán am‑ bulantním urologem, kterého vyhledal pro půlro‑ ku trvající nebolestivé zvětšování obou varlat. Pa‑ cient byl bradypsychický, návštěvu lékaře odkládal

Graf 1. Incidence a mortalita zhoubných nádorů varlete Graph 1. Incidence and mortality of malignant testicular tumours

Ces Urol 2015; 19(4): 304–308

305

306

KAZUISTIKA

a obával se jí i přes pozitivní rodinnou anammézu – otec prodělal orchiektomii a chemoterapii pro seminom varlete vlevo ve 41 letech. V osobní anamnéze bez interních onemocnění, bez trvalé medikace. Fyzikální vyšetření odhalilo zvětšená, kamenně tuhá varlata (obrázek 1), USG vyšetření prokázalo objemné tumorózní infiltrace – vpravo velikosti 8,7×8 cm s mapovitými hypoechogeni‑ tami, naproti tomu vlevo velikosti 8×7 cm s di‑ fuzními zrnitými hyperechogenitami a odlišnou vaskularizací (obrázek 2) – dle toho radiolog soudil na dva odlišné histologické typy. Pacient si před nástupem k hospitalizaci přál provedení kryo‑

prezervace spermatu, byl proto odeslán do IVF centra, avšak provedený spermiogram prokázal azoospermii. Vstupně provedeno CT vyšetření břicha a hrudníku, jenž odhalilo paraaortální lym‑ fadenopatii vlevo velikosti 9×5×4 cm (obrázek 3), bez dalšího patologického nálezu. Odebrány tu‑ mor markery – AFP v normě, hCG 19 mIU/ml, LDH nebylo k dispozici. Pacient byl poučen o nutnosti neodkladné operační revize obou varlat s pravdě‑ podobnou bilaterální radikální orchiektomií, s níž souhlasil. Revize odhalila kompletní infiltraci obou varlat tumorem maligního vzhledu (obrázek 4), proto byla provedena bilaterální radikální orchiek‑

Obr. 1. Synchronní bilaterální tumor varlete, foto před operací Fig. 1. Synchronous bilateral testicular tumour, preoperative photo

Obr. 2. USG vyšetření varlete s patrnou hypervaskularizací tumoru Fig. 2. Sonography of testis, hypervascularisation of tumour mass

Obr. 3. CT snímek s patrným paketem uzlin levého retroperitonea Fig. 3. CT scan showing left retroperitoneal lymphadenopathy

Obr. 4. Peroperační nález – revize pravého varlete Fig. 4. Peroperative photo during right inguinal exploration

Ces Urol 2015; 19(4): 304–308

KAZUISTIKA

Obr. 5. Stav po bilaterální radikální orchiektomii s Redon drény in situ Fig. 5. Photo right after bilateral radical orchiectomy with Redon drains

Obr. 6. Mikroskopický preparát – klasický seminom, barvení HE, zvětšení 200x Fig. 6. Histopathological image of seminoma, HE stain, at 200x

tomie (obrázek 5). Resekční výkon pro anatomické poměry a velikost nádorů nebyl možný. Operační výkon proběhl bez komplikací, v pooperačním období bez zvláštností, drény odstraněny druhý pooperační den, následujícího dne byl pacient propuštěn z hospitalizace. Histologické vyšetření vyvrátilo předpoklad radiologa, jelikož byl popsán bilaterální klasický seminom varlete (obrázek 6). Vpravo s prorůstá‑ ním do tunica albuginea a nadvarlete, bez zjevné angioinvaze. Tunica vaginalis a semenný provazec bez nádoru – pT1. Vlevo s prorůstáním do nadvar‑ lete a šířením až do semenného provazce – pT3. Při ambulantní kontrole byl pacient bez obtíží, operač‑ ní rány zhojeny per primam. Staging onemocnění stanoven pT3N3M0,SX. Klinické stadium II. K další léčbě byl pacient odeslán na onkologic‑ ké oddělení, kde byly podány celkem tři série ad‑ juvantní chemoterapie BEP (bleomycin, etopozid, cisplatina). Dle kontrolního CT vyšetření s měsíčním odstupem patrna výrazná regrese lymfadenopatie, tumor markery v normě. Dle PET vyšetření po třech měsících od ukončení chemoterapie bez aktivního rezidua. Radioterapie tedy nebyla indikována. Pa‑ cient je dispenzarizován ambulantním urologem, u něhož také probíhá substituční léčba testoste‑ ronem, na kontroly dochází pravidelně. Celkově je bez obtíží, hladiny onkomarkerů v normě. Remise trvá zatím necelé dva roky.

DISKUZE Jak je výše uvedeno, mohou být bilaterální nádory varlat synchronní nebo metachronní. První skupi‑ na je zastoupena méně často a tvoří asi 20–30 %. Ve druhé skupině pacientů vznikají nádory var‑ lat ve větších časových intervalech, ale přibližně v 50 % případů do pěti let (11). Nemocní postižení nádorem varlete mají větší pravděpodobnost ná‑ dorového onemocnění varlete druhého, solitární‑ ho. Při bilaterálním nádoru varlete je otázkou, zda se jedná o dva na sobě skutečně nezávislé nádory, anebo jde o metastázu nádoru z jednoho varlete do druhého. Pokud jsou obě varlata postižena stejným typem nádoru, bývá to až v 75 % semi‑ nom. Přibližně v 5 % se při unilaterálním nádoru varlete prokáže výskyt intratubulární neoplazie v kontralaterálním varleti (11). Pacienti po bilaterál‑ ní orchiektomii či orchiektomii solitárního varlete jsou neplodní, mohou trpět erektilní dysfunkcí, jsou vystaveni nutnosti doživotní hormonální substituce, a s tím ruku v ruce jdoucími psycho‑ logickými problémy (12). Záchovný chirurgický výkon vede k zachování produkce androgenů a k udržení normálního hormonálního prostředí (13).

Ces Urol 2015; 19(4): 304–308

307

308

KAZUISTIKA

ZÁVĚR Bilaterální nádor varlete se synchronním výsky‑ tem je raritním nálezem, standardem léčby je provedení resekčního výkonu, pokud to ana‑ tomické poměry dovolí. Každý pacient s tímto onemocněním vyžaduje pečlivý a individuální přístup. Častá je korelace těchto nádorů s před‑

chozím kryptorchizmem v anamnéze. I když je pacientů s tímto onemocněním relativně málo, dobrou diagnostikou a léčbou mají většinou vynikající prognózu. V pooperačním průběhu je nutné zabránit hormonálnímu deficitu a v dů‑ sledku toho dalšího poklesu kvality života. Tyto pacienty je třeba pečlivě a dlouhodobě sledo‑ vat.

LITERATURA 1. Kawaciuk I. Nádory varlat. Urologie, vydání 2. Praha: Galén 2009; 408–421. 2. Uroweb.cz. Nádory varlat. Věkově specifická incidence a mortalita [online]. http://www.uroweb.cz/ index.php?pg=dg--nadory-varlat--epidemiologie-ceska-republika--vekove-specificka-incidence-mortalita 3. Uroweb.cz. Nádory varlat. Vývoj incidence a mortality v čase [online]. http://www.uroweb.cz/index. php?pg=dg--nadory-varlat--epidemiologie-ceska-republika--vyvoj-incidence-mortalita 4. Dvořáček J, Babjuk M, et al. Nádory varlat. Onkourologie, vyd. 1. Praha: Galén 2005; 471–511. 5. Holzbeierlein M, Sogani PC, Sheinfeld. „Histology and clinical outcomes in patients with bilateral testicular germ cell tumors: the Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience 1950 to 2001.“ The Journal of urology 169.6 (2003): 2122–2125. 6. Che M, Tamboli P, Ro JY, et al. „Bilateral testicular germ cell tumors.“ Cancer 95.6 (2002): 1228–1233. 7. Abrahámová J, Povýšil C, Dušek L, et al. Nádory varlat, vyd. 1. Praha: Grada 2008; 97–112. 8. Hlavička M, Schraml J, Broul M, et al. Germinální tumor varlete u nespolupracujícího pacienta. Ces Urol, 2012; 16: 188–192. 9. Schraml J, Novák J, Milota J, et al. Seminom abdominálně retinovaného varlete. Ces Urol, 2001; 3: 44–47. 10. Albers P, Albrecht W, Algaba F, et al. European Association of Urology. EAU guidelines on testicular cancer: 2015 updates. 11. Horňák M, Maťoška J. Nádory testis, diagnostika a liečba. Veda 1995; 24–25, 212–214. 12. Heidenreich A, et al. „Testis-preserving surgery in bilateral testicular germ cell tumours“. British journal of urology 79.2 (1997): 253–257. 13. Heidenreich A, et al. „A conservative approach to bilateral testicular germ cell tumors“. The Journal of urology 153.1 (1995): 10–13.

Ces Urol 2015; 19(4): 304–308

KAZUISTIKA

INFIKOVANÁ CYSTA ZPŮSOBUJÍCÍ MECHANICKÝ SYNDROM JAKO KOMPLIKACE RENÁLNÍHO KARCINOMU INFECTED CYST CAUSING A MECHANICAL SYNDROME AS A COMPLICATION OF A RENAL CELL CARCINOMA

Jan Novák1, Jiří Stejskal1, Jan Mokriš1, Vladimír Borovička1, Viktor Vik1, David Girsa2, František Koukolík3, Roman Zachoval1 Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha Radiodiagnostické oddělení, Thomayerova nemocnice, Praha 3 Oddělení patologie, Thomayerova nemocnice, Praha 1 2

Došlo: 15. 10. 2015 Přijato: 7. 12. 2015 Kontaktní adresa: MUDr. Jan Novák Urologické oddělení, Thomayerova nemocnice Vídeňská 800, 140 59 Praha 4 – Krč email: [email protected]

cysticky změněný renální karcinom, který byl po radikálním ledvinu šetřícím výkonu histologicky definitivně verifikován.

KLÍČOVÁ SLOVA Infikovaná cysta, pseudocysta, mechanický syn‑ drom, renální karcinom.

SUMMARY Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Autor prohlašuje, že zpracování článku nebylo pod‑ pořeno žádnou společností.

SOUHRN Novák J, Stejskal J, Mokriš J, Borovička V, Vik V, Girsa D, Koukolík F, Zachoval R. Infikovaná cysta způsobující mechanický syndrom jako komplikace renálního karcinomu. V následující kazuistice demonstrujeme 57leté‑ ho pacienta, který se dostavil s cystickým ložiskem pravé ledviny způsobujícím mechanický syndrom. Nález klinicky imponoval jako infikovaná cysta, diferenciálně diagnosticky nebylo možné vyloučit

Novák J, Stejskal J, Mokriš J, Borovička V, Vik V, Girsa D, Koukolík F, Zachoval R. Infected cyst caus‑ ing a mechanical syndrome as a complication of a renal cell carcinoma. We present a case report of a 57-year old male with a cystic lesion of the right kidney which caused a mechanical compression syndrome. Pre‑ liminary clinical findings suggested an infected cyst, although an altered renal cell carcinoma was suspected and later confirmed by histology after a nephron-sparing radical resection of described lesion.

KEY WORDS Infected cyst, pseudocyst, mechanical syndrome, renal cell carcinoma

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

309

310

KAZUISTIKA

………

ÚVOD Renální cysty se svou prevalencí 20 % u čtyřice‑ tiletých a 33 % u šedesátiletých (dle CT) předsta‑ vují nejčastější léze ledvin v populaci (1). Často se jedná o sporadické solitární útvary vyskytující se spíše unilaterálně, ale mohou být součástí here‑ ditárních i nehereditárních onemocnění, kdy se naopak vyskytují ve vysokém počtu převážně bi‑ laterálně s mnohdy extrarenálním postižením (2). V diferenciální diagnóze nesmíme zapomenout na parazitární cysty způsobené nejčastěji tasemnicemi rodu Echinococcus sp. (3). Maligní potenciál cyst ledvin je vyjádřen radio‑ diagnostickou klasifikací dle Bosniaka – prosté cysty hodnocené jako Bosniak I s rizikem malignizace do 2 % vyžadují při asymptomatickém průběhu pouze sledování, naopak u komplikovaných cyst hodnocených jako Bosniak III (pravděpodobnost malignity 33 %) a Bosniak IV (pravděpodobnost malignity 92,5 %) je nutností urologická intervence s preferencí záchovného výkonu, je-li zajištěna jeho radikalita (4). Na druhou stranu 4–7 % renálních karcinomů má cystický charakter (1).

Obr. 1. Zadopřední snímek hrudníku: nález široké hladiny pod pravou brániční klenbou Fig. 1. Chest X-ray: an extensive hydroaeric phenomenon in the right subfrenic area

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

Cysty ledvin bývají asymptomatické, při vět‑ ším rozměru mohou působit tlak či tupou bolest v bedru, mohou se prezentovat gastrointestinální symptomatikou imitující vředovou chorobu gas‑ troduodenální či onemocnění žlučníku. Při jejich lokalizaci při dolním polu může dojít k útlaku du‑ tého systému s obrazem městnání. Krvácení do cysty s eventuálním rozvojem hematurie by mohlo svědčit spíše pro maligní charakter ložiska. Vzác‑ ně dochází k jejich infekci s rozvojem celkových příznaků a septikémie, kdy následné odlišení od abscesu bývá složité (5).

KAZUISTIKA Na akutní interní ambulanci je z LSPP odeslán 57letý pacient pro nechutenství trvající posled‑ ních deset dní. Subjektivně dále udává neztišitelný pocit sucha v ústech při normálním příjmu tekutin a ztrátu hmotnosti cca 4 kg. Bolesti břicha, febrilie, nauzeu, vomitus či mikční obtíže neguje. Stolici má normální bez patologické příměsi. Anamnesticky uvádí pouze arteriální hypertenzi a hyperurikémii bez prodělaných operací, v minu‑ losti nikotinizmus, alkohol neguje. Při fyzikálním vyšetření je patrná celková schvácenost, opocenost, pomalejší psychomo‑ torické tempo, nejistota při chůzi, dále hypotenze 100/70 mmHg a tachykardie 90/min. Břicho se jeví palpačně tuhé v pravém mezogastriu, čímž budí podezření na hepatomegalii, bedra jsou ne‑ bolestivá. Laboratorně dominuje elevace jaterních enzymů (AST 2,83 μkat/l, ALT 2,11 μkat/l, GGT 1,13 μkat/l) a především zánětlivých parametrů (CRP 342,2 mg/l, WBC 13,1 x 109/l, prokalcitonin 2,18 μg/l), dále hypo‑ kalémie (2,7 mmol/l) bez alterace renálních funkcí (krea 92 μmol/l, urea 6,9 mmol/l). Na zadopředním snímku hrudníku je patrný vysoký stav bránice a široká hladina pod její pra‑ vou klenbou (obrázek 1). Internistou provedená ultrasonografie břicha vylučuje hepatomegalii a potvrzuje v pravé polovině břicha objemnou tekutinovou anechogenní kolekci s přítomnými

KAZUISTIKA

echogenními strukturami ohraničenou echogenní stěnou. Kontrastnímu CT břicha a malé pánve do‑ minuje již ultrasonograficky popsaná tekutinová kolekce velikosti 270×160×210 mm s bublinami plynu. V kaudální části kolekce se nachází solid‑ ní ložisko velikosti 70×40×50 mm, v němž se sytí céva. Ložisko vyrůstá z pravé ledviny, čímž ji dislo‑ kuje ventromediálně. Duté systémy obou ledvin jsou bez městnání. Denzita kolekce nesvědčí pro čerstvou krev, ale nelze vyloučit drobné aktivní krvácení v ložisku. Nález může odpovídat cysticky změněnému tumoru ledviny či komplikované cystě hodnocené jako Bosniak III s jasnými známkami infekce (obrázek 2). Pacient je odeslán na urologické oddělení k dre‑ náži ložiska. Pod ultrasonografickou a rentgeno‑ vou kontrolou jsou pacientovi v lokální anestezii zavedeny do popsané kolekce dva nefrostomické katétry, které odvádí přibližně pět litrů nahnědlé silně zapáchající tekutiny. Pro známky infekce není prováděn nástřik ložiska kontrastní látkou. Vzorky punktátu jsou odeslány na cytologii, která vychází jako onkologicky nesuspektní, a na kultivaci, která nejspíše pro nesprávný odběr není vyšetřena. Dále

Obr. 2. CT: axiální řez cystickým ložiskem s patrnými bublinkami vzduchu a dorzoventrálně probíhající cévou vyrůstajícím z pravé ledviny a dislokující ji ventrálně Fig. 2. CT: axial section at the level of the cystic lesion with notable air bubbles and a blood vessel passing dorsoventrally, the origin of the lesion is the right kidney, dislocating it ventrally

jsou odeslány na kultivaci hemokultury a moč, které vychází negativní. Bezprostředně po výkonu pociťuje pacient úlevu. Následující dny po drenáži kolekce při antibio‑ tické (Gentamicin + Metronidazol + Ampicilin‑ -Sulbaktam) a infuzní terapii dochází k výrazné‑ mu zlepšení celkového klinického stavu a poklesu zánětlivých parametrů. Dále navzdory substituční terapii perzistuje hypokalémie a objevují se epizo‑ dy hypotenze řešené úpravou medikace. Pátý den hospitalizace jsou odeslány nové kul‑ tivace sekretu z nefrostomických katétrů, v kterých vychází pouze ojediněle Escherichia coli, Staphylococcus koag. negativní a Peptostreptococcus sp. Sedmý den hospitalizace provádíme pacientovi kontrolní kontrastní CT břicha a malé pánve, na kterém je po drenáži ložiska se stěnou charakteru pyogenní membrány patrná regrese na velikost 115x100x165 mm (obrázky 3 a 4). Třináctý den hospitalizace indikujeme u paci‑ enta otevřenou revizi pravé ledviny. Z pravostran‑ né lumbotomie v poloze na boku je mobilizována pravá ledvina, na kterou nasedá objemný cystický útvar, ze kterého je po incizi odebrán vzorek na per operační histologické vyšetření a odsáto přibližně 600 ml hnisu, nekrotických hmot a organizovaných koagul (obrázek 5). Po uzavření turniketu na a. renalis je provedena resekce přes celou zevní konvexitu do makroskopicky zdravé tkáně s následnou suturou

Obr. 3. CT: axiální řez cystickým ložiskem pravé ledviny po drenáži Fig. 3. CT: axial section at the level of the cystic lesion of the right kidney after drainage

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

311

312

KAZUISTIKA

Obr. 6. Stagingové CT šest měsíců po výkonu bez známek recidivy Fig. 6. Staging CT six months after the treatment with no signs of relapse

Obr. 4. CT: sagitální řez cystickým ložiskem pravé ledviny po drenáži Fig. 4. CT: sagital section at the level of the cystic lesion of the right kidney after drainage

Obr. 5. Peroperační nález Fig. 5. Perioperative finding otevřeného dutého systému, opichem krvácejících arterií a ošetřením resekční plochy hemostatikem TachoSil®. Patolog hlásí nekonkluzivní závěr perope‑ rační histologie, ve kterém nelze vyloučit onkologic‑ kou etiologii cystického útvaru. Pro nejednoznačný výsledek peroperační histologie a resekci ložiska do

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

makroskopicky zdravé tkáně není provedena nefrek tomie resekované pravé ledviny. Během výkonu dosahují krevní ztráty přibližně 200 ml. Rána se po operaci hojí per primam intentionem, pouze s vyšší sekrecí dorzálně, pacient je bez vý‑ razných obtíží. Definitivní histologické vyšetření potvrzuje v re‑ sekátu přítomnost rozpadlého nejspíše druhotně infikovaného středně diferencovaného světlobuněč‑ ného renálního karcinomu s mohutnou pyogenní membránou. Vzhledem k rozpadu je TNM klasifikace nádoru obtížná, ale nejspíše se jedná o pT2b. Po 23 dnech hospitalizace je pacient ve stabil‑ ním stavu s normalizovanými hodnotami zánětli‑ vých parametrů a se zhojenou ránou dimitován a předán do ambulantní péče onkologů k dalšímu sledování. Restagingové CT vyšetření šest měsíců od vý‑ konu je bez známek recidivy (obrázek 6).

DISKUZE Jak bylo zmíněno v úvodu, 4–7 % renálních karcino‑ mů má cystický charakter (1). Za primárně cystický nádor je považován multilokulární světlobuněčný renální karcinom s nízkým maligním potenciálem (multilocular clear cell renal cell neoplasm of low

KAZUISTIKA

malignant potential) s velmi dobrou prognózou, jenž je dle poslední klasifikace ISUP (International Society of Urological Pathology) z roku 2013 řa‑ zen jako podjednotka světlobuněčného renálního karcinomu (6) na rozdíl od WHO klasifikace z roku 2004, kdy byl vyčleňován jako samostatná nozo‑ logická entita s úzkou vazbou právě na světlobu‑ něčný renální karcinom (7). Cystický světlobuněčný a papilární renální karcinom vznikají až sekundárně nejčastěji jako následek nekróz v primárně solidním nádoru, což je i námi popisovaný případ (8). Formálně vzato se však histopatologicky jedná o pseudocystu, protože na rozdíl od skutečných cyst jí chybí epitelová výstelka, ale toto označení se v souvislosti s ledvinami běžně neužívá (9). Typicky uváděná symptomatologická trias he‑ maturie – bolest – hmatná rezistence v bedru se dnes vyskytuje zřídka, protože renální karcinom bývá zachycen v časnějších stadiích při USG či CT vyšetřeních prováděných z nejrůznějších indikací. Při cystické degeneraci renálního karcinomu může být obtížná interpretace výsledků zobrazovacích vyšetření, protože nález může působit jako dobře ohraničená cystická hypo- či dokonce avaskulární léze, což může vést k mylné diagnóze (10). V případě pochybností může poskytnout přídatnou informaci vyšetření MRI, neboť je přesnější v hodnocení sept (počet, struktura, sycení), sycení celého ložiska (na‑ tivně denzní ložiska a ložiska s pseudosycením na CT) a kalcifikací (při jejich větším rozsahu, kdy nelze

hodnotit sycení pomocí CT), což jsou právě kritéria užívaná v klasifikaci dle Bosniaka (11). Není-li možné pomocí zobrazovacích vyšetře‑ ní jednoznačně vyloučit malignitu, je indikována operační revize s odběrem peroperační histologie. Perkutánní punkční biopsie pro mnohdy nekrotický obsah cysty a pouze úzký vitální lem vnitřní výstel‑ ky vychází často falešně negativní a nelze se na ni bezpečně spolehnout (8). Infekce jako vzácná komplikace prostých cyst bývá v literatuře popisována (5). Naší kazuistice ob‑ dobný případ je dokumentován z Japonska z roku 1985, kdy 69letá žena vyhledala lékaře pro bolest v levé polovině břicha. Zobrazovací metody pro‑ kázaly objemný cystický útvar pokrytý hypertrofic‑ kou fibrózní kapsulou, jenž vyrůstal z levé ledviny. Makroskopicky se v cystě nacházely žluté útvary do velikosti několika centimetrů imponující jako xantom. Byla provedena radikální nefrektomie a de‑ finitivní histologie potvrdila renální karcinom (12).

ZÁVĚR Infikovaná cysta způsobující mechanický syndrom může být vzácnou komplikací světlobuněčného renálního karcinomu. Ve vhodných případech je možné provést záchovný výkon s dostatečnou radikalitou.

LITERATURA 1. Reynard J, Brewster S, Biers S. Oxford handbook of urology. 3. ed. Oxford: Oxford University Press 2013. 2. Hanuš T. Urologie. Vyd. 1. Praha: Triton 2011. 3. Qadri S, Sherwani RK, Ahmed M. Isolated cystic echinococcosis of kidney burlesquing as renal cell carcinoma: a diagnostic pitfall. Annals of Parasitology. 2014, 61(1): 57–60. 4. Wein AJ, Kavoussi LR, Campbell MF. Campbell-Walsh urology: editor-in-chief, Alan J. Wein. 10. ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2012. 5. McAninch JW. Smith and Tanagho‘s general urology. 18. ed. New York: McGraw Hill Professional 2013. 6. Delahunt B, Srigley JR, Egevad L, Montironi R. International Society of Urological Pathology Grading and Other Prognostic Factors for Renal Neoplasia. European Urology. 2014, 66(5): 795–798. 7. Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Montironi R, Kirkali Z. 2004 WHO Classification of the Renal Tumors of the Adults. European Urology. 2006, 49(5): 798–805. 8. Hes O, Hora M. Patologie cystických nádorů ledvin dospělých: diferenciální diagnóza, prognóza a vý‑ znam pro klinickou praxi. Urolog. praxi. 2010, 11(1): 22–24.

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

313

314

KAZUISTIKA

9. Povýšil C, Šteiner I. Obecná patologie. Vyd. 1. Praha: Galén 2011. 10. Zachoval R, Velenská Z, Lukeš M, Záleský M, Urban M, Rychterová V. Cystický papilární renální kar‑ cinom imitující organizovaný hematom v cystě. Ces Urol 2001; (2): 17–19. 11. Válek V, Mechl M. Diferenciální diagnostika cystických lézí ledvin. Urologické Listy. 2006, 4(2). 12. Okamura T, Matsuyama M, Masui T, Ohtaguro K. A case of renal cell carcinoma with the complication of a giant cyst difficult to distinguish from xanthoma. Hinyokika Kiyo. 1987, 33(3).

Využijte nového redakčního systému ACTAVIA pro zasílání Vašich rukopisů k publikaci

Ces Urol 2015; 19(4): 309–314

INFORMACE

SOUTĚŽ ČUS O NEJLEPŠÍ VĚDECKOU PUBLIKACI ZA ROK 2014 Dne 22. 10. 2015 proběhlo v rámci slavnostního večera 61. výroční konference České urologické společnosti ČLS JEP udílení cen ČUS za nejlepší vědeckou publikaci za rok 2014. Do soutěže bylo přihlášeno celkem 21 publikací ve dvou kategoriích, hodnoceno bylo v kategorii A dvanáct publikací a v kategorii B šest publikací. Tři publikace byly vyřazeny, protože nesplňovaly kritéria soutěže (první autor nebyl členem ČUS, nejednalo se o původní práci). Komise pro udílení cen ČUS za nejlepší vědec‑ kou publikaci byla složena z 28 členů a na sekre‑ tariát ČUS přišlo celkem 22 obálek s hodnocením. Jedna obálka byla neplatná. Výbor ČUS ČLS JEP všem členům Komise děkuje za aktivní přístup. Výsledky tajného hlasování jsou následující:

◼◼

◼◼

◼◼

KATEGORIE A Původní vědecká práce publikovaná v časopise s IF ◼◼ 1. místo – Zerhau P, Mackerle Z, Husar M, Brich‑ tova E, Sochurkova D, Göpfert E, Faldyna M. Limitations in using rabbit bladders in electro‑ physiological and urodynamic experiments. Ve‑ terinarni Medicina, 59, 2014(8): 376–381, IF 0,756. ◼◼ 2. místo – Stanik M, Capak I, Macik D, Vasina J, Lzicarova E, Jarkovsky J, Sustr M, Miklanek D, Dolezel J. Sentinel lymph node dissection com‑ bined with meticulous histology increases the detection rate of nodal metastases in prostate cancer. Int Urol Nephrol. 2014 Aug; 46(8): 1543– 1549. doi: 10.1007/s11255-014-0704-3. Epub 2014 Mar 29, IF 1,293. ◼◼ 3. místo – Krhut j, Holy P, Tintera J, Zachoval R, Zvara P. Brain activity during bladder fillig and pelvic floor muscle contractions: a study using

◼◼

◼◼

◼◼

◼◼

functional magnetic resonance imaging and synchronous urodynamics. Int J Urol 2014; 21: 169–174. IF 1,747. 4. místo – Kocvara R, Sedlacek J, Drlik M, Dite Z, Belacek J, Fiala V. Unstented laparoscopic pyelo‑ plasty in young children (1–5 years old): a com‑ parison with a repair using double-J stent or transanastomotic externalized stent. Journal of Pediatric Urology 2014; (10), 1153–1159. IF 0,898. 5.–6. místo – Krhut J, Hradilek P, Nemec D, Tvr‑ dik J, Zapletalova O, Zvara P. Incidence of the urological tumours in patients suffering from multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 2014; 130(3): 193–6. IF 2,474. 5.–6. místo – Soukup V, Duskova J, Pesl M, Capoun O, Feherova Z, Zamecnik L, Hanus T, Babjuk M. The prognostic value of T1 bladder cancer substaging: a single institution Retro‑ spective study. Urol Int 2014; 92: 150–156. doi: 10.1159/000355358, IF 1,426. 7. místo – Macek P, et al. Prostate histoscanning in clinically localized biopsy proven prostate cancer: an Accuracy study. Journal of Endou‑ rology, Volume 28, Number 3, March 2014. IF 2,095. 8.–9. místo – Krhut J, Gärtner M, Petzel M, Sy‑ kora R, Nemec D, Tvrdik J, Skoupa J. Persistence with first line anticholinergic medication in tre‑ atment-naïve overactive bladder patiens. Scand J Urol 2014; 48(1): 79–83. IF 0,994. 8.–9. místo – Krhut J, Mazanec R, Seeman P, Man-Gow T, Zvara P. Lower urinary tract func‑ tions in series of Charcot-Marie-Tooth neuro‑ pathy patiens. Acta Neurol Scand. 2014; 129; 319–324. IF 2,474. 10. místo – Hartmann I, Grepl M, Vidlar A, Sma‑ kal O, Vaclavik J, Frysak Z, Dolezel M, Student V. Outcomes of adrenalectomy in patients with

Ces Urol 2015; 19(4): 315–316

315

316

INFORMACE

primary hyperaldosteronism – a single centre experience. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2014; 58(4): 583–590. IF 1,2. ◼◼ 11.–12. místo – Hora M, Eret V, Stransky P, Travni‑ cek I, Ürge T, Ferda J, Petersson F, Hes O. Position of LESS (Laparoendoscopic Single-site Surgery) nephrectomy in clinical practice and compari‑ son (matched case-control study) with stan‑ dard laparoscopic nephrectomy. Videosurgery Miniinv (Videosurgery and Other Miniinvasive Techniques). 2014, 9(3): 371–379. IF 1,092. ◼◼ 11.–12. místo – Hora M, Ürge T, Stransky P, Trav‑ nicek I, Pitra T, Kalusova K, Dolejsova O, Peter‑ sson F, Krcma M, Chłosta P. Laparoendoscopic Single-site Surgery (LESS) adrenalectomy – own experience and matched case-control study with standard laparoscopic adrenalectomy. Vi‑ deosurgery Miniinv (Videosurgery and Other Miniinvasive Techniques). 2014, 9(4): 596–60. IF 1,092.

KATEGORIE B Původní vědecká práce publikovaná v časopise Česká urologie ◼◼ 1. místo – nebylo uděleno ◼◼ 2. místo – Šámal V, Müllerová J, Paldus V, Mečl J. Monitorace ztráty botulinumtoxinu při aplikaci do detruzoru – výsledky pilotní fáze studie. Ces Urol 2014; 18(1): 33–39. ◼◼ 3. místo – Šobrová A, Eret V, Dolejšová O, Fer‑ da J, Hes O, Pivovarčíková K, Hora M. Komparace multiparametrické magnetické rezonance se silou magnetického pole 3 Tesla s transrektální

Ces Urol 2015; 19(4): 315–316

◼◼

◼◼

◼◼

◼◼

sonografií naváděnou biopsií prostaty. Ces Urol 2014; 18(3): 225–233. 4. místo – Novák K, Macek P, Vraný M, Pešl M, Vaľová Z, Dvořáček J, Hanuš T. Endoskopická extraperitoneální radikální prostatektomie a její komplikace – vlastní zkušenosti z prvních 300 operací. Ces Urol 2014; 18(2): 119–127. 5. místo – Chmelík F, Belej K, Köhler O, Kaplan O, Kočárek J, Drlík P, Brdlíková Š. Hodnocení abso‑ lutní indikace operační léčby BPH u pacientů s prokázanou cystolitiázou. Ces Urol 2014; 18(4): 310–315. 6. místo – Král M, Látalová B, Grepl M, Hruš‑ ka F, Čtvrtlík F, Tüdös Z, Rajmon P, Študent V. Perkutánní operace nefrolitiázy v Galdakao‑ -modifikované supinační poloze. Ces Urol 2014; 18(2): 128–133. 7. místo – Musil J, Bulíř D, Jandejsek J. Litotryp‑ se extrakorporální rázovou vlnou – čtyřleté zkušenosti s elektromagnetickým litotrypto‑ rem Urontech URO-EMX. Ces Urol 2014; 18(3): 234–239.

KATEGORIE C Monografie nebo postgraduální učební text (rozsahu min. 50 stran, s ISBN) V této kategorii nebyla přihlášená žádná publikace. Pravidla pro udílení cen ČUS za nejlepší publikaci, složení komise pro udílení cen ČUS a další podrobnos‑ ti jsou dostupné na: http://www.cus.cz/pro-odborni‑ ky/vzdelavani/publikace/ Výhercům blahopřejeme!

318

INFORMACE

WORKSHOP „MÍSTO BOTULINUMTOXINU V TERAPII DYSFUNKCÍ DOLNÍCH CEST MOČOVÝCH“ Jan Krhut1,2 Urologické oddělení, FN Ostrava Katedra chirurgických oborů LF OU Ostrava

1 2

Kontaktní adresa: doc. MUDr. Jan Krhut, Ph.D. Urologické oddělení, Fakultní nemocnice Ostrava Tř. 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava–Poruba e-mail: [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Článek vznikl bez podpory, jedná se o nezávislý článek. Ilustrační foto: Autor

………

Doc. MUDr. Zachoval, Ph.D., při přednášce na workshopu

Ces Urol 2015; 19(4): 318–319

Sekce urodynamiky, neurourologie a urogyneko‑ logie při České urologické společnosti ČLS JEP uspo‑ řádala dne 16. září 2015 v Praze workshop na téma „Místo botulinumtoxinu v terapii dysfunkcí dolních cest močových“. Organizátoři workshopu tím reagovali zejména na fakt, že botulinumtoxin byl v nedávné době oficiálně registrován i pro léčbu neurogenní a idi‑ opatické hyperaktivity detruzoru. Cílem workshopu bylo především shrnout do‑ savadní zkušenosti s touto léčbou v ČR a konfron‑ tovat je se současnými poznatky „evidence based medicine“ a doporučeními mezinárodních odbor‑ ných společností (Evropská urologická asociace, Mezinárodní společnost pro kontinenci). Odborný program byl sestaven z přednášek urologů z Urologické kliniky 1. LF UK a VFN Praha,

INFORMACE

Urologického oddělení Thomayerovy nemocnice Praha, Urologické kliniky LF UP a FN Olomouc, Uro‑ logického oddělení Nemocnice České Budějovice, Urologického oddělení Krajské nemocnice Liberec a Urologického oddělení FN Ostrava. Podrobně byla prezentována problematika techniky aplikace, délky trvání efektu, řešení evakuačních dysfunkcí po léčbě botulinumtoxinem apod. Jedna přednáš‑ ka byla věnována rovněž praktickému postupu při preskripci botulinumtoxinu a otázce vykazování a úhrad této léčby. Velká pozornost byla věnována rovněž indikačním kritériím pro léčbu botulinum‑ toxinem a výběru vhodných pacientů. Program byl doplněn rovněž rozborem klinických kazuistik, do jejichž řešení se aktivně zapojilo celé auditorium. Velký prostor byl tradičně věnován diskuzi, kte‑ rá pokračovala neformálně i po ukončení celého workshopu. Celý workshop se tradičně konal v přátelské a neformální atmosféře. Vzhledem k velmi pozi‑

tivním ohlasům od účastníků workshopu bez‑ prostředně po jeho ukončení budou organizátoři nejspíše zvažovat opakování této akce. Stále totiž zůstává řada nejasností, které by si zasloužily v bu‑ doucnu pozornost – ať už se jedná o legislativní otázky spojené s touto léčbou nebo o problemati‑ ku závislosti délky trvání účinku na dávce. Otázkou ke zvážení je rovněž případné vytvoření celostátní‑ ho registru pacientů léčených botulinumtoxinem v urologických indikacích, který by umožnil smys‑ luplné hodnocení dlouhodobé efektivity a bezpeč‑ nosti této léčby v našich podmínkách a poskytnul data pro budoucí jednání s plátci zdravotní péče. Dík za úspěch setkání patří především všem přednášejícím a diskutujícím, ale rovněž České uro‑ logické společnosti ČLS JEP a dalším partnerům, kteří konání této akce podpořili. Za organizátory J. Krhut 2. 10. 2015

Serenoový extrakt

PRO MUŽE S MÍRNÝMI AŽ STŘEDNĚ TĚŽKÝMI PŘÍZNAKY BHP 1 30 60

90 BOLE

K

O

T

měřitelně zlepšuje Qmax a RUV 2,3,4

BOLE

K

T

O

zlepšuje příznaky u BHP1 má dobrý profil snášenlivosti

BOLE

K

T

O

Studie prokázaly, že lék Prostamol UNO

319

2,3,4

nenarušuje sexuální funkce 5

Zkrácená informace o přípravku Prostamol Uno Složení: Serenoae extractum (9–11:1) 320 mg v 1 měkké tobolce. Indikace: Mikční obtíže při benigní hyperplazii prostaty I. a II. stupně. Farmakodynamické vlastnosti: Extrakt z plodů Serenoy blokuje vazbu dihydrotestosteronu na receptor a inhibuje působení 5-α-reduktázy. Další faktory, které mohou mít vliv na inhibici zbytňování prostaty, jsou: inhibice vazby prolaktinu na receptory a narušení procesu přenosu signálu, protizánětlivé působení následkem inhibice 5-lipooxygenázy, inhibice proliferace epitelu prostaty, antiedematózní účinek. Dávkování: 1x denně 1 měkkou tobolku po jídle, vždy ve stejnou denní dobu. Měkké tobolky se polykají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Délka léčby závisí na povaze, závažnosti a průběhu onemocnění a není časově omezena. Pro úspěšnost léčby je důležité zejména pravidelné užívání přípravku každý den. Zlepšení obtíží lze očekávat až po cca 30 dnech. Může trvat až 3 měsíce, než je dosaženo plné účinnosti přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku. Upozornění: Prostamol UNO zlepšuje obtíže při hyperplazii prostaty a zřejmě zabraňuje dalšímu zbytňování tkáně prostaty. Proto by měl pacient navštěvovat pravidelně lékaře. Zvláštní opatrnosti je zapotřebí: – pokud se objeví krev v moči nebo spermatu, – pokud pacient trpí neustálým odkapáváním moči (inkontinence z přeplnění močového měchýře), – pokud pacient pociťuje bolestivé nutkání močit doprovázené náhlou neschopností vymočit se (akutní retence moči), – pokud pacient pociťuje bolesti kostí nebo k výše uvedeným příznakům I. nebo II. stádia benigní hyperplazie prostaty ještě trpí nechutenstvím, hubne nebo má horečku. Uvedené příznaky mohou doprovázet nádorové onemocnění prostaty nebo močového měchýře. Před zahájením léčby přípravkem Prostamol UNO je doporučeno věnovat zvýšenou pozornost následujícím stavům: – pokud pacient trpí výše uvedenými obtížemi s močením a zároveň má infekci močových cest, urolitiázu nebo je-li silný kuřák. U kuřáků existuje vyšší riziko nádorového onemocnění močových cest. – pokud se nádor nebo tzv. familiární nádor prostaty objevil u blízkých příbuzných pacienta. Nežádoucí účinky: Vzácné: žaludeční obtíže. Balení: 30, 60 nebo 90 měkkých tobolek. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG (Menarini Group), Berlín, Německo. Reg. číslo: 94/437/00-C Datum poslední revize: 29. 7. 2015. Přípravek je vydáván i bez lékařského předpisu a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku.

ENN

Ě

D

BOLK

Reference: 1 SPC léčivého přípravku Prostamol uno, 320 mg, měkké tobolky. Poslední revize textu: 2. 4. 2014., 2 Sinescu I et al. Urologia Internationalis, 2011, 86, 284-289, 3 Aliaev I et al. Urologiia, 2013, (4): 32-6, 4 Breza J et al. Lekarsky Obzor, 2005, 54, 139-144, 5 PIL léčivého přípravku Prostamol uno, 320 mg, měkké tobolky. Poslední revize textu: 2. 4. 2014.

Berlin-Chemie/A. Menarini Ceska republika s.r.o. Ces Urol 2015; 19(4): 318–319 Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 tel.: 267 199 333, fax: 267 199 336 e-mail: offi[email protected]

CZ-PRO-05-2015.02.11

TO

A

Nečekejte, jednejte včas

1

URČENO POUZE ODBORNÍKŮM VE SMYSLU ZÁKONA 40/1995 SB.

320

INFORMACE

TISKOVÁ KONFERENCE ČESKÉ UROLOGICKÉ SPOLEČNOSTI NA TÉMA RAKOVINA PROSTATY Foto: Agentura Ami Communications

……… Historicky první tisková konference ČUS ČLS JEP se konala 9. prosince 2015. Za odbornou společnost na setkání s novináři vystoupil předseda společ‑ nosti prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc., sekretář doc. MUDr. Roman Zachoval, Ph.D., a 2. místopředsed‑ kyně MUDr. Michaela Matoušková. Jako host přijal pozvání mezi řečníky doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., ředitel Ústavu zdravotnických informací a sta‑ tistiky České republiky. Tiskové konference se kromě zástupců odbor‑ né veřejnosti zúčastnil také pacient se zkušeností s onemocněním prostaty, pan JUDr. Oldřich Vacek. Spolu s dalšími pacienty stál u zrodu Klubu pacien‑ tů s urologickým onemocněním (www.uroklub.cz). Informace o rakovině prostaty přilákaly více než 20 novinářů z řady celostátních tištěných i internetových periodik pro laickou i odbornou veřejnost. Na TV Barrandov byla v hlavní zpravo‑ dajské relaci odvysílána reportáž z tiskové konfe‑ rence, včetně rozhovorů se zúčastněnými odbor‑ níky i pacientem.

Tisková zpráva Praha, 9. prosince 2015 – I přes velké komunikační kampaně typu Movember je povědomí české veřejnosti o rakovině prostaty stále velmi nízké. Vyplývá to z průzkumu společnosti STEM/MARK a průzkumu provedeného na portálu Žena-in.cz. Rakovina prostaty je přitom nejčastější onkologické onemocnění u mužů. Výskyt zhoubného

Ces Urol 2015; 19(4): 320–321

nádoru prostaty se navíc trvale zvyšuje – od roku 2012 zaznamenal nárůst o 35 %, trend zvyšování počtu pacientů trpících tímto onemocněním předpokládají odborníci i do budoucna. Rakovina prostaty je onemocnění, které v po‑ sledních letech v mužské populaci rapidně stoupá. Tento trend bude navíc podle odhadů pokračovat i v budoucnu. „Z nově dostupných dat Národního onkologického registru (NOR) a mezinárodní studie EUROCARE 5 vyplývá, že výskyt zhoubného nádoru prostaty se trvale zvyšuje, nicméně osud pacientů a jejich dosahované přežití se zlepšují. Počet nově vzniklých případů rakoviny prostaty průměrně meziročně vzrostl od roku 2008 do roku 2013 o 6 %. A tento trend i nadále pokračuje,“ uvádí doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D., ředitel Ústavu zdravotnických infor‑ mací a statistiky České republiky. „Zatímco v roce 2013 v České republice žilo přibližně 44 000 mužů, kteří rakovinu prostaty měli nebo ji v minulosti prodělali, pro rok 2015 se předpokládá výskyt překračující číslo 59 000 – to představuje nárůst o 35 %,“ doplňuje doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Poskytovatelé zdravotní péče v ČR musí být na tento nárůst připraveni. „Urologové hrají klíčovou roli v diagnostice i léčbě rakoviny prostaty. Náš obor tak musí být po stránce personální schopen zajistit všem pacientům adekvátní péči. S nárůstem počtu pacientů přitom musí v budoucnu počítat i úhradové vyhlášky,“ uvedl prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc., předseda České urologické společnosti a přednosta Urolo‑ gické kliniky 2. LF UK a FN Motol. Průzkum agentury STEM/MARK potvrdil, že českým mužům stále chybí informace o rakovině prostaty. Podle šetření považují 2/3 Čechů svou informovanost o onemocnění za nedostatečnou.

INFORMACE

Obr. 1. Doc. Dušek, doc. Zachoval a prof. Babjuk na setkání s novináři prezentovali aktuální data o rakovině prostaty Figure 1. Doc. Dušek, doc. Zachoval and prof. Babjuk presented current data on prostate cancer at a meeting with journalists

Obr. 2. MUDr. Michaela Matoušková doplnila informace o možnostech léčby rakoviny prostaty Figure 2. MUDr. Michaela Matoušková providing additional information on the treatment options for prostate cancer

Celkem 88 % respondentů pak uvedlo, že mají pouze povrchní znalosti o nemoci nebo znají jen název onemocnění. Komunikační kampaně typu Movember pak sice u veřejnosti míně zvýší zájem o informace o nemoci, nicméně nemotivují již muže k samotné návštěvě lékaře a podstoupení preventivní prohlídky. Podle průzkumu na portálu Žena-in.cz kampaň Movember motivovala 52,5 % respondentů k tomu, aby si o onemocnění zjistili

Obr. 3. JUDr. Oldřich Vacek z pacientské organizace Klub pacientů s urologickým onemocněním Figure 3. JUDr. Oldřich Vacek from the „Klub pacientů s urologickým onemocněním (Urology Disease Patient Club)“ patient organization

více informací. Většinu dotazovaných (69 %) ale kampaň nepodnítila k tomu, aby si zašli na pre‑ ventivní prohlídku. „Zvýšení informovanosti české veřejnosti o rakovině prostaty je proto naším velkým cílem do budoucna,“ doplnil doc. MUDr. Roman Za‑ choval, Ph.D., sekretář České urologické společnosti a přednosta Urologického oddělení Thomayerovy nemocnice.

Ces Urol 2015; 19(4): 320–321

321

322

INFORMACE

ANDROLOGIE V UROLOGICKÉ PRAXI – ZPRÁVA O PRŮBĚHU SYMPOZIA Libor Zámečník Předseda Andrologické sekce ČUS ČLS JEP Kontaktní adresa: MUDr. Libor Zámečník, Ph.D., FEBU, FECSM Urologická klinika VFN a 1. LF UK Praha Ke Karlovu 6, 128 08 Praha [email protected] Střet zájmů: žádný Prohlášení o podpoře: Článek vznikl bez podpory, jedná se o nezávislý článek.

……… Díky významné podpoře České urologické spo‑ lečnosti ČLS JEP, České akademii urologie a vý‑ znamné podpoře firmy Lilly a ostatních sponzorů se ve dnech 25.–26. 9. 2015 v Mikulově uskutečnilo oborné sympozium Andrologie v urologické praxi. Když se v lednu 2015 začala tato akce připravo‑ vat, zlí jazykové tvrdily, že není vůbec jasné, kolik z českých urologů má o andrologii zájem, kolik z nich ji provozuje a tedy pro kolik kolegů a kolegyň nakonec celou akci zorganizujeme. Náš optimiz‑ mus, který byl na místě po oslovení případných přednášejících (s výjimkou byla reakce okamžitá a pozitivní). se potvrdil po zahájení registrace. Vel‑ mi rychle naplněná kapacita nás utvrdila v tom, že o podobnou akci je zájem a připravený odborný program tak bude skýtat dostatek prostoru k tomu, aby si každý našel příspěvky, které využije v každo‑ denní praxi.

Ces Urol 2015; 19(4): 322

Mám za to, že andrologie, ač obor široký, by i nadále měla zůstat zastřešena urologem, a věřím, že k tomuto závěru vedlo i naše setkání, diskuze nejen mezi urology, ale také se špičkovými odbor‑ níky sexuologie a interní medicíny. Ačkoli byla akce naplánována i s pěkným po‑ časím, to nám nakonec nepřálo, ale možná i proto zcela naplněný sál měl možnost sledovat přednáš‑ ky uvedené v programu. Osobně si vážím všech, kteří vážili cestu a trávili svůj čas nad odbornými tématy; odměnou jim byly opravdu excelentní přednášky, které přinesly průřezem pohled na celé spektrum andrologických problémů a jejich praktické řešení v klinické praxi. Páteční společná večeře byla velmi příjemným setkáním zúčastněných a jak jinak, diskutovalo se i o andrologických problémech (převážně neváž‑ ně…). To, že se akce účastnilo 118 osob (včetně před‑ nášejících) a 23 zástupců firem (kterým ještě jed‑ nou děkujeme), je nám dokladem toho, že témata byla jistě atraktivní a věřím, že pokud bude mož‑ nost, v tak velkém počtu se opět sejdeme s „obcí andrologů“ a třeba znovu v Mikulově. Nemalé poděkování chci vyjádřit doc. MUDr. J. Krhutovi, Ph.D, as. MUDr. Aleši Petříkovi, Ph.D., a také paní Lucii Hadravové (a firmě Amepra) za podporu a bezchybnou pomoc při organizaci sympozia. MUDr. Libor Zámečník, Ph.D., FEBU, FECSM Předseda Andrologické sekce ČUS ČLS JEP 18. 12. 2015

Nemá váš pacient s ED

2

problémy

1

řešení

Cialis 5mg denně je jediný lék schválený k léčbě ED a LUTS-BPH.1

První kombinovaná léčba ED a LUTS-BPH v jednom1 • Zlepššení LUTS-B BPH elné porovvnate s tam msulossinem 0,4 mg/d3 • Možn nost mít sex kdykoli přijde e ta správnáá chvíle e4

2v1

Zkrácená informace o přípravku CIALIS 5 mg potahované tablety: Účinná látka: tadalafilum. Indikace: Léčba erektilní dysfunkce (ED) u dospělých mužů. K dosažení účinku pro léčbu ED je nezbytné sexuální dráždění. Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP) u dospělých mužů. Dávkování a způsob podání: K perorálnímu užití. ED u dospělých mužů: U pacientů, kteří předpokládají častější užívání přípravku CIALIS (tj. alespoň dvakrát týdně), může být vhodné zvážit dávkování 5 mg jednou denně. Dávku možno snížit na 2,5 mg denně dle snášenlivosti. Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat. BHP u dospělých mužů: Doporučená dávka je 5 mg/den, nezávisle na jídle. U dospělých mužů léčených jak pro BHP, tak i pro ED, je doporučená dávka 5 mg jednou denně. U pacientů netolerujících při léčbě BHP dávku 5 mg by se měla zvážit jiná léčba. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se podávání tadalafilu jednou denně nedoporučuje. Podávání tadalafilu jednou denně nebylo vyhodnocováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Kontraindikace: Hypersenzitivita na tadalafil anebo pomocné látky. Současné použití s organickými nitráty v jakékoliv formě a s riocigvátem*. Pacienti s onemocněním srdce, pro které není sexuální aktivita vhodná. Infarkt myokardu v uplynulých 90 dnech, nestabilní angina pectoris nebo anginózní bolesti při pohlavním styku, srdeční selhání (NYHA 2 a závažnější) v posledních 6 měsících, neléčené poruchy rytmu, hypotenze (<90/50 mm Hg) nebo neléčená hypertenze, cévní mozková příhoda v uplynulých 6 měsících. Ztráta zraku na jednom oku v důsledku nearteritické přední ischemické neuropatie optiku (NAION). Zvláštní upozornění: Před zahájením léčby je třeba posoudit kardiovaskulární stav, a v případě léčby BHP je třeba vyloučit karcinom prostaty. Tadalafil má vazodilatační vlastnosti způsobující mírné a přechodné snížení krevního tlaku; kombinace s alfa-1-blokátory může vést k hypotenzi. Na začátku léčby zvážit úpravu dávky antihypertenzívní terapie. Kombinace s doxazosinem se nedoporučuje. V případě náhle vzniklé poruchy zraku přerušit léčbu a vyhledat lékaře. U pacientů s jaterní insuficiencí zvážit poměr prospěchu a rizika. Opatrnost u pacientů s anatomickými deformacemi penisu anebo s predispozicí k priapismu. Erekce přetrvávající déle než 4 hodiny - neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Nepoužívat tadalafil v kombinaci s jinými přípravky k léčbě ED. Přípravek obsahuje laktózu. Interakce: Opatrnost s inhibitory CYP3A4, protože mohou zvyšovat plazmatické hladiny tadalafilu a výskyt nežádoucích účinků. Induktory CYP3A4 mohou snižovat plazmatickou hladinu tadalafilu. Riziko snížení krevního tlaku při užívání antihypertenziv. V život ohrožující situaci lze podat nitráty nejdříve 48 hodin od podání tadalafilu, pod přímým lékařským dohledem. Opatrnost při podávání s inhibitory 5-alfa-reduktázy. Nežádoucí účinky: Nejčastěji bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad, svalů a končetin, návaly, zduření nosní sliznice a gastroezofageální reflux, jejichž výskyt narůstal se zvyšující se dávkou. Těhotenství a laktace: CIALIS není indikován k použití u žen. Balení: 28x5mg; Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Uchovávejte při teplotě do 25°C. Registrační číslo: EU/1/02/237/008; Datum revize textu: 14.8.2015. Držitel rozhodnutí o registraci: Eli Lilly Nederland B.V. Grootslag 1-5, Nl-3991 RA, Houten, Nizozemsko. Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku, které obdržíte na adrese: ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111, fax: 234 664 891. *Všimněte si prosím změn v souhrnu údajů o přípravku. ED = erektilní dysfunkce LUTS-BPH = symptomy dolních močových cest při benigní hyperplazii prostaty Literatura: 1. SPC Cialis 5mg 2013. 2. Wrishko R et al. Safety, efficacy and pharmacokinetic overview of low-dose daily administration of tadalafil. J Sex Med 2009; 6:2039–2048. 3. Oelke M. at al. Monotherapy with Tadalafil or Tamsulosin Similarly Improved Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia in an International, Randomised, Parallel, Placebo-Controlled Clinical Trial, EuroUrol 2012; 61: 917-925. 4. Costa P et al. Tadalafil once daily in the management of erectile dysfunction: patient and partner perspectives. Patient preference and Adherence 2009; 3: 105–111.

ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111

CZCLS00321

• Prově ěřenáá účinno ost a bezzpečn nost2

Prodlužte chvíle pohody zkrocením mCRPC* XTANDI je cílená léčba metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC) pacientů léčených docetaxelem s jednoduchým a pohodlným dávkováním. Přímou inhibicí signálních drah androgenních receptorů s XTANDI umožníte svým pacientům mít hodnotný a delší život. Uchopte léčbu mCRPC zcela novým způsobem.1-5

Zkrácená informace o léčivém přípravku XTANDI: Název: Xtandi 40 mg měkké tobolky Složení léčivého přípravku: enzalutamidum 40mg Indikace: Léčba dospělých mužů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen deprivační terapie a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; u jejichž onemocnění došlo k progresi při nebo po léčbě docetaxelem. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 160 mg (čtyři 40 mg tobolky) jako jedna perorální dávka. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Ženy, které jsou těhotné nebo mohou otěhotnět. Zvláštní upozornění: Při zahájení léčby má být stanoven přehled současně podávaných léčivých přípravků, protože enzalutamid je silný induktor enzymů. Je třeba se vyhnout současnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu nebo provádět monitoraci INR. Opatrnosti je třeba při podávání přípravku

Xtandi pacientům s anamnézou epileptických záchvatů nebo jiných predispozičních faktorů nebo kteří současně užívají léčivé přípravky, jež snižují práh vzniku epileptických záchvatů. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů se závažnou poruchou jater bylo zjištěno zvýšení poločasu léku, klinický význam zůstává neznámý. Ze studie AFFIRM byli vyloučeni pacienti se závažnými kardiovaskulárními chorobami (infarkt myokardu v posledních 6 měsících, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání NYHA III a IV). Současné podávání enzalutamidu nemělo žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku intravenózně podávaného docetaxelu. Interakce: Doporučuje se vyhnout nebo podávat s opatrností silné inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo snížit dávku enzalutamidu na 80 mg. Enzalutamid je silný induktor enzymů a při současném užívání přípravků, které jsou substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGT1A1, by měla být hodnocena případná ztráta farmakologických účinků během prvního

měsíce léčby a měla by být zvážena úprava dávky. Léčivé přípravky s úzkým terapeutickým rozpětím, které jsou substráty pro P-gp, podávat s opatrností nebo upravit dávku. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Enzalutamid může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje Pacienti, u kterých se vyskytly epileptické záchvaty nebo jiné predisponující faktory, by měli být poučeni o riziku. Nežádoucí účinky: Velmi časté: návaly horka a bolest hlavy, časté: neutropenie, zrakové halucinace, úzkost, kognitivní porucha, poruchy paměti, hypertenze, suchá kůže, svědění. K epileptickému záchvatu došlo u 0,4 % pacientů léčených enzalutamidem a u 0,1 % pacientů léčených placebem. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/13/846/001 Zvláštní opatření pro uchovávání: Žádné zvláštní podmínky. Doba použitelnosti 3 roky. Poslední revize textu: 06/2015. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý

přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, podmínky viz www.sukl. cz. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku dostupné na www.ema.europa.eu nebo na adrese Astellas Pharma s.r.o., Meteor Centre Office Park, Sokolovská 100/94, 18600 Praha 8, ČR. *Xtandi snižuje riziko úmrtí o 37 % oproti placebu a zlepšuje HRQol.1,4,5 Reference: 1. SPC přípravku XTANDI. 2. Tran C et al. Science 2009; 324(5928): 787–790. 3. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2010; 5(5): 753–764. 4. Scher H et al. N Engl J Med. 2012; 367(13): 1187–1197. 5. Miller K et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl 6; abstr 17).

number 4 prosinec ISSN Časopis České urologické společnosti ČLS JEP

Recommend Documents