Nové moïnosti ovlivnûní neuropatické bolesti

17 • 6• 2007

neurologie/psychiatrie

Nové moÏnosti ovlivnûní neuropatické bolesti Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Neurologická klinika LF UK a FN PlzeÀ

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Ambler Z. Nové možnosti ovlivnění neuropatické bolesti. Remedia 2007; 17: 576–580. Neuropatická bolest se dělí podle lokalizace léze v nervovém systému na periferní a centrální. U periferního typu patří mezi hlavní příčiny neuralgie, fokální a systémové neuropatie, hlavními příčinami centrálních bolestí jsou míšní léze, roztroušená skleróza mozkomíšní a stavy po iktu. Rozlišuje se bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní. Neuropatická bolest bývá většinou rezistentní na léčbu analgetiky a léky první volby jsou adjuvantní analgetika, především tricyklická antidepresiva, antidepresiva ze skupiny SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) a antikonvulziva, zejména antiepileptika III. generace (gabapentin, pregabalin). Určitý typ neuropatických bolestí, zejména periferní etiologie, je i opioid senzitivní. Jsou uvedeny hlavní používané preparáty, dávkování i nežádoucí účinky. Mezi základní zásady léčby neuropatických bolestí patří stanovení správné diagnózy, brzký začátek léčby účinnými medikamenty a podávání léčiv v dostatečné dávce. Každý nemocný musí být léčen individuálně s přihlédnutím ke komorbiditám. Klíčová slova: neuropatická bolest – adjuvantní analgetika – antidepresiva – duloxetin – antikonvulziva – gabapentin – pregabalin – opioidy.

Summary Ambler Z. New options in neuropathic pain control. Remedia 2007; 17: 576–580. Neuropathic pain is divided into peripheral and central, depending on the location of the lesion in the nervous system. The major causes of peripheral pain include neuralgia, focal and systemic neuropathies while central pain is associated primarily with spinal cord lesions, multiple cerebrospinal sclerosis and post-stroke conditions. Pain can be either induced by stimulation or spontaneous. Neuropathic pain is often analgesic resistant and the drugs of first choice are adjuvant analgesics, mainly tricyclic antidepressants and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and anticonvulsants, particularly third generation anticonvulsants such as gabapentin and pregabalin. Neuropathic pain of peripheral origin can be opioid sensitive. The major drugs used, dosage and adverse effects are presented. The basic principles of neuropathic pain management are proper diagnosis and early institution of effective drugs at appropriate dosage. The treatment should be tailored to the patient whose comorbidities are to be taken into account. Key words: neuropathic pain – adjuvant analgesics – antidepressants – duloxetine – anticonvulsants – gabapentin – pregabalin – opioids.

Definice, charakteristika a patofyziologie Neuropatická bolest patfií mezi obtíÏnû léãitelná onemocnûní zejména v chronické fázi a ãasto v˘raznû zhor‰uje kvalitu Ïivota nemocn˘ch. Je definována jako bolest iniciovaná nebo zpÛsobovaná primární lézí nebo dysfunkcí nervového systému. Obecnû se pfiedpokládá léze, která postihuje tenká vlákna periferních nervÛ a spino-thalamo-kortikální dráhy, které se podílejí na vedení bolesti. Tento typ bolesti nevyÏaduje stimulaci receptorÛ bolesti, i kdyÏ souãasná stimulace, zejména receptory NMDA (N-methyl-D-aspartázy) a NO-syntázy (NO = oxid dusnat˘), mÛÏe tuto bolest zv˘razÀovat. Podle lokalizace léze mÛÏe b˘t neuropatická bolest primárnû periferní nebo centrální. Rozlišují se dva základní typy neuropatické bolesti: bolest vyvolaná stimulací a bolest spontánní. Mezi neuropatické bolesti, které závisí na stimulaci nebo jsou vyvolány stimulací, patfií alodynie a hyperalgezie. Alodynie je bolest vyvolaná podnûtem, kter˘ normálnû bolest nevyvolá (napfi. dotykem, teplem). Dynamickou alodynii zji‰Èujeme pohybujícím se ‰tûtcem nebo smotkem vaty na kÛÏi, statickou alodynii tlakem prstu nebo filamenta, termickou alodynii aplikací tepla nebo chladu. Hyperalgezie oznaãuje zv˘‰enou citlivost a sníÏen˘ práh k bolestiv˘m stimulÛm nadprahové intenzity: bolestiv˘

576

Nové možnosti ovlivnění neuropatické bolesti

stimulus vyvolá bolest vy‰‰í intenzity, neÏ je obvyklé. Spontánní bolest mÛÏe b˘t jak kontinuální, tak intermitentní, nûkdy i paroxysmální. Spontánní a vyvolaná bolest se mÛÏe u téhoÏ nemocného kombinovat. Patofyziologie neuropatické bolesti je složitá, multifaktoriální a v některých oblastech dosud nejasná [1, 2]. Mezi hlavní mechanismy patří: a) Periferní senzitizace. Pfii po‰kození periferního nervu, zejména mediátory zánûtu (vãetnû cytokinÛ) spolu s abnormální aktivitou sympatiku, se rozvíjí zv˘‰ená dráÏdivost nervov˘ch vláken i nociceptorÛ – neuronální hyperexcitabilita. Tento stav se oznaãuje jako periferní senzitizace, která vede i ke generování ektopick˘ch impulzÛ v primárních aferentních nociceptivních vláknech. Pfii postiÏení C nociceptorÛ se zvy‰uje citlivost nervov˘ch terminál k chemick˘m, termick˘m a mechanick˘m stimulÛm i bez pfiítomnosti akutního po‰kození nebo zánûtu. Po axonální lézi vznikají také efaptické kontakty, kdy vzruch mÛÏe mezi vlákny pfieskakovat a regenerující novotvofiené v˘bûÏky po pfieru‰ení axonÛ získají schopnost spontánní ektopické aktivity. Akumulace sodíkov˘ch kanálÛ sniÏuje práh pro generování akãního potenciálu a je pfiedpokládan˘m mechanismem vzniku spontánní aktivity. b) Centrální senzitizace. V dÛsledku periferní senzitizace a spontánní aktivity neuronÛ se na úrovni zadních rohÛ mí‰ních pro-

longovanû zvy‰uje citlivost vÛãi nociceptivním stimulÛm a roz‰ifiuje se i recepãní pole neuronÛ zadních rohÛ na dal‰í spinální oblasti i vy‰‰í etáÏe CNS. Receptory excitaãních aminokyselin typu NMDA a NO-syntázy (NOS) jsou v˘znamné pro v˘voj a udrÏování neuropatické bolesti. Velkou roli v regulaci bolesti hraje oxid dusnat˘ – NO, a to jak v normální, tak v patologické aktivitû. NO a NOS facilitují pfienos bolestivé informace v rÛzn˘ch ãástech CNS. Opakované dráÏdûní C vláken vede k stále vy‰‰í frekvenci v˘bojÛ v zadních rozích mí‰ních, dochází ke kontinuální stimulaci a non-nociceptivní podnûty se mûní na bolestivé. Zesílení i prodlouÏení nociceptivní aferentace v centrálních strukturách vede k fenoménu „wind-up“, kdy se neurony nacházejí ve stavu, kter˘ umoÏÀuje vysokou frekvenci v˘bojÛ, a jejich reakce je mnohonásobnû zv˘‰ena pfii následn˘ch podnûtech. V˘znamná je i aktivace neuronÛ s dynamick˘mi odpovûìmi na podnûty rÛzné kvality (wide-dynamic-range neurons – WDR), které mají ‰iroké recepãní pole, a jejich zv˘‰ená dráÏdivost i zv˘‰ená spontánní aktivita je souãástí zmûn pfii centrální senzitizaci. V zadních rozích mí‰ních dochází k reorientaci zakonãení vláken A-β která normálnû konãí v mí‰ních laminách III a IV. Pfii kolaterální reinervaci se dostávají novotvofiená vlákna A-β i do laminy II, takÏe na mechanickou stimulaci odpovídají bolestí. Jde o jedno z moÏn˘ch vysvûtlení alodynie.

17 • 6• 2007


Neuropatické bolestivé syndromy

Hlavní příčiny periferních neuropatických bolestí Neuralgie a fokální neuropatie Termín neuralgie se pouÏívá pro bolest v distribuãní zónû senzitivního nervu. Z kraniálních je nejãastûj‰í neuralgie trigeminu (klasická – podle dfiívûj‰í terminologie primární nebo esenciální) a symptomatická (sekundární). Podstatnû vzácnûj‰í je neuralgie glosofaryngeální. Z dal‰ích je moÏno uvést pooperaãní neuralgie (po mastektomii, torakotomii), diabetickou torakoabdominální neuropatii, proximální amyotrofii, oftalmoplegii, postiÏení brachiálního plexu (napfi. traumatické léze, neuralgická amyotrofie, nádorové infiltrace), kompresivní syndromy periferních nervÛ (syndrom karpálního nebo tarzálního tunelu), traumatické léze, metatarzalgie (Mortonova neuralgie) nebo meralgia paraesthetica. ZávaÏná je postherpetická neuralgie. Systémové polyneuropatie K bolestem dochází pfiedev‰ím tam, kde jsou postiÏena tenká myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna – tzv. neuropatie tenk˘ch vláken. Nejãastûj‰í pfiíãinou je diabetická polyneuropatie, z dal‰ích moÏností jde hlavnû o toxické (alkohol, cytostatika) nebo zánûtlivé – autoimunitní – polyneuropatie [3, 4].

Tab. 1 DOPORUâENÁ LÉâBA NEUROPATICKÉ BOLESTI bolestiv˘ syndrom

léky 1. volby

léky 2. a 3. volby

bolestivá polyneuropatie

TCA, gabapentin

pregabalin, SNRI*, opioidy

postherpetická neuralgie

gabapentin, TCA, lokálně lidokain

pregabalin, lokálně kapsaicin, opioidy

klasická neuralgie trigeminu

karbamazepin, oxkarbazepin

baklofen, lamotrigin, gabapentin, operace, stereotaktická radiochirurgie

centrální neuropatická bolest

TCA, gabapentin

pregabalin, lamotrigin, opioidy

TCA – tricyklická antidepresiva, SNRI – selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu; * Duloxetin je indikován pro bolestivou diabetickou neuropatii. podle [6, 21] – Attal, et al., 2006; Bednařík, et al., 2007

Antidepresiva Tricyklická antidepresiva Tricyklická antidepresiva patfií k nejãastûj‰í skupinû léãiv pouÏívan˘ch u neuropatické bolesti (tab. 1) [6, 7]. Mechanismem jejich úãinku je blokáda zpûtného vychytávání noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, neurotransmiterÛ, které inhibují nociceptivní neurony. Léãba je obvykle zahajována podáváním amitriptylinu, vÏdy v mal˘ch dávkách 12,5–25 mg na noc, ãímÏ se pfieklene poãáteãní tlumiv˘ efekt. Dávky se postupnû zvy‰ují podle tolerance, pomalu, obvykle v t˘denních intervalech. Pfii dobré toleranci je moÏno dávky zvy‰ovat aÏ na 125–150 mg/den a teprve pak volit léky druhé fiady, které mÛÏeme i kombinovat. BohuÏel, neÏádoucí úãinky tricyklick˘ch antidepresiv jsou pomûrnû ãasté. Anticholinergní pÛsobení má za následek suchost v ústech, tachykardii, poruchu akomodace, obstipaci a retenci moãe, riziko glau-


Neuropatické bolestivé syndromy lze klasifikovat podle lokalizace nervového postiÏení a souãasnû podle etiologie. Klasifikace zaloÏená na patofyziologick˘ch mechanismech mÛÏe b˘t prakticky uÏiteãná i s ohledem na léãbu, neboÈ jednotlivé léãebné postupy ãi lékové skupiny predilekãnû ovlivÀují jeden z tûchto mechanismÛ. Prvotní je vÏdy distribuce bolesti a anatomická lokalizace (postiÏení periferního nervu, plexu, mí‰ního kofiene), systémové víceãetné postiÏení (napfi. u polyneuropatií) nebo postiÏení CNS. Vlastní pfiíãiny léze mohou b˘t rozliãné, napfi. trauma, infekce, toxické vlivy, metabolické aj.

komatózního záchvatu (u glaukomu s uzavfien˘m úhlem). U star‰ích osob mÛÏe vést k poru‰e kognitivní funkce a pamûti. Antihistaminové úãinky vedou k sedaci, somnolenci, zv˘‰ení chuti k jídlu a k pfiírÛstku hmotnosti. Na srdci (zejména pfii souãasné kardiopatii) mohou prodluÏovat aÏ blokovat vedení A-V uzlu a vyvolat arytmii. Antiadrenergní úãinky α1 a α2 vedou k posturální hypotenzi, tachykardii. V nûkter˘ch pfiípadech b˘vá lépe tolerován nortriptylin, ev. dosulepin, které predilekãnû pÛsobí na zpûtné vychytávání noradrenalinu. Vhodnûj‰í jsou i u nemocn˘ch s anamnézou retence moãe, glaukomu s uzavfien˘m úhlem nebo s tûÏ‰í obstipací. Antidepresiva typu SNRI Dal‰í moÏností jsou antidepresiva typu SNRI – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA). Oba mediátory se podílejí na modulaci

Hlavní příčiny centrálních neurogenních bolestí Mezi hlavní pfiíãiny centrálních neurogenních bolestí patfií mí‰ní léze (traumatické, syringomyelie), roztrou‰ená skleróza mozkomí‰ní a stavy po iktu [5].

Terapie Léãba kaÏdé neuropatické bolesti, ale i dysestezií je nedílnou souãástí léãby kaÏdého nemocného. âasto nemocn˘m vadí více neÏli vlastní motorick˘ nebo i senzitivní deficit. Nejde o léãbu jednoduchou a ke kaÏdému nemocnému je nutno pfiistupovat naprosto individuálnû. K redukci neuropatick˘ch bolestí máme k dispozici následující skupiny léãiv.

Graf 1 Účinek duloxetinu. Průměrná změna intenzity bolesti podle 24hodinového průměrného skóre u všech randomizovaných pacientů během 12 týdnů; podle [9] – Goldstein, et al., 2005.


577

17 • 6• 2007


a)

α2δ-podjednotka


otevfien˘ kalciov˘ kanál

b) kalcium

zúÏen˘ kalciov˘ kanál

kalcium navázan˘ pregabalin

pregabalin

mediátory pfienosu vzruchu

mediátory pfienosu vzruchu

Obr. 1 Efekt pregabalinu na hyperexcitovaný neuron: a) Kalciový kanál umožňuje prostup kalcia do neuronu. b) Pregablin redukuje vazbou na α2δ-podjednotku napěťově řízených kalciových kanálů influx kalcia do presynaptické části neuronu. Následně dochází ke snížení uvolňování některých neurotransmiterů do synaptické štěrbiny.

endogenních analgetick˘ch mechanismÛ prostfiednictvím descendentních inhibiãních drah bolesti. Nerovnováha tûchto inhibiãních mechanismÛ mÛÏe pfiispívat k centrální senzitizaci a hyperexcitabilitû spinálních a supraspinálních drah, coÏ mÛÏe vést k perzistující bolesti. Duloxetin je kombinovan˘ inhibitor zpûtného vychytávání 5-HT a NA. Slabû inhibuje zpûtné vychytávání dopaminu bez v˘znamné afinity k histaminergním, dopaminergním, cholinergním a adrenergním receptorÛm. Duloxetin normalizoval práh bolesti v rÛzn˘ch preklinick˘ch modelech neuropatické a zánûtlivé bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, Ïe inhibiãní úãinek

duloxetinu na bolest je v˘sledkem potenciace sestupn˘ch bolest inhibujících drah v centrálním nervovém systému [8]. Farmakologické vlastnosti duloxetinu Duloxetin je dobfie absorbován z gastrointestinálního traktu a dosahuje maximální koncentrace v séru (cmax) za 6 hodin. Jídlo zpomaluje vstfiebávání duloxetinu. Pfii podání duloxetinu veãer se prodluÏuje jeho absorpce o 3 hodiny a urychluje se jeho clearance ve srovnání s ranní aplikací. Tyto zmûny v‰ak nemají velk˘ klinick˘ v˘znam. V séru se duloxetin z více neÏ 90 % váÏe na bílkoviny, primárnû na albumin a α-1 kysel˘ glykoprotein. Duloxetin je ve velké

Graf 2 Nejnižší týdenní průměrné skóre bolesti u pacientů léčených pregabalinem nebo placebem. Ke snížení bolesti dochází již v prvním týdnu medikace; podle [15] – Freynhagen, et al., 2005.

578


mífie metabolizován enzymem CYP1A2 a polymorfním CYP2D6 za vzniku biologicky inaktivních metabolitÛ; 70 % metabolitÛ se vyluãuje moãí a 20 % stolicí. Vyluãovací poloãas je udáván prÛmûrnû 12 hodin a stabilizované koncentrace v séru dosahuje za 3 dny. Klinické studie s duloxetinem Úãinek duloxetinu v léãbû diabetické neuropatické bolesti byl sledován ve dvou 12t˘denních multicentrick˘ch, dvojitû zaslepen˘ch a placebem kontrolovan˘ch studiích [9–11]. V první studii bylo randomizováno 457 pacientÛ a 344 jich studii dokonãilo. Duloxetin byl podáván v dávkách 20 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/ den. Zlep‰ení pfii podávání dávky 20 mg/ den bylo nesignifikantní oproti placebu, naopak u dávek 60 mg/den a 120 mg/den bylo zlep‰ení statisticky signifikantní, více pacientÛ dosáhlo 50% redukce bolesti oproti placebu (graf 1). Mezi dávkou 60 mg/ den a 120 mg/den nebyl v˘razn˘ rozdíl. Zlep‰ení bylo patrné jiÏ po prvním t˘dnu léãby a pokraãovalo v prÛbûhu celé studie. U pacientÛ, u nichÏ se nedosáhlo sníÏení bolesti alespoÀ o 30 % v prÛbûhu 60 dnÛ, bylo nepravdûpodobné dosaÏení této hladiny v prÛbûhu dal‰í léãby. NNT (numbers needed-to-treat = poãet nemocn˘ch, které je tfieba léãit, aby u jednoho nastala alespoÀ 50% redukce bolesti) podle této studie je 4,3. Ve druhé studii bylo randomizováno 348 pacientÛ a duloxetin byl podáván v dávce 60 mg/den a 120 mg/den. I v této studii se prokázalo signifikantní zlep‰ení ve skupinû s duloxetinem oproti placebu (pfii dávkování 60 mg/den pfiedstavovalo 68 %, pfii 120 mg/den 64 %, pfii podává-

17 • 6• 2007


Dávkování duloxetinu Poãáteãní a doporuãená udrÏovací dávka je 60 mg jednou dennû nezávisle na jídle. U pacientÛ, ktefií dostateãnû nereagují na léãbu dávkou 60 mg, mÛÏe b˘t prospû‰né zv˘‰ení do maximální dávky 120 mg/den. Odpovûì na léãbu by mûla b˘t vyhodnocena po dvou mûsících podávání léãiva. Po této dobû je jiÏ dal‰í odpovûì nepravdûpodobná


ní placeba 43 %). Nebyl zaznamenán rozdíl v úãinnosti duloxetinu pfii podávání dávek 60 mg/den a 120 mg/den. Nejãastûji hlá‰en˘mi neÏádoucími úãinky byly nauzea, spavost, závratû, zácpa a únava. Ve 12. t˘dnu a pfii bûÏné péãi v 52. t˘dnu bylo pozorováno malé, ale statisticky v˘znamné zv˘‰ení hladiny glukózy v krvi na laãno u pacientÛ léãen˘ch duloxetinem ve srovnání s pacienty, kter˘m bylo podáváno placebo. Duloxetin by nemû-li uÏívat pacienti s onemocnûním jater, u nichÏ duloxetin zpÛsobuje zhor‰ení jaterních funkcí. U pacientÛ s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou renální insuficiencí (clearance kreatininu je 30–80 ml/min) není tfieba dávkování upravovat. TûÏká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikací léãby duloxetinem. Doporuãuje se zv˘‰ená opatrnost, pokud je duloxetin podáván v kombinaci s ostatními centrálnû pÛsobícími léky a látkami vãetnû alkoholu a také s antikoagulancii. V pfiípadû ukonãení léãby duloxetinem, která trvala déle neÏ 1 t˘den, se vzhledem k riziku pfiíznakÛ z vysazení obecnû doporuãuje dávku postupnû sniÏovat alespoÀ 2 t˘dny pfied ukonãením léãby.

Graf 3 Efekt různého dávkování pregabalinu na snížení bolesti u DPN a PHN. Sumarizace 10 provedených studií.

pokládá se jeho vazba na α2δ-podjednotku napûtím fiízen˘ch kalciov˘ch (Ca2+) kanálÛ. Biologická dostupnost gabapentinu závisí na dávce, se zvy‰ující se dávkou se mírnû sniÏuje a není ovlivnûna souãasn˘m pfiíjmem potravy. Pfii doporuãen˘ch dávkách po perorálním podání dosahuje maximálních koncentrací v plazmû po 2–3 hodinách. Vazba na plazmatické proteiny pfiedstavuje ménû neÏ 3 %, gabapentin se v organismu nemetabolizuje, vyluãuje se ledvinami v nezmûnûné podobû, poloãas vyluãování je 5–7 hodin.

Poãáteãní dávka gabapentinu je 300 mg dennû, bûhem t˘dne se doporuãuje zvy‰ovat aÏ na 900 mg/den, maximální dávka dle tolerance b˘vá 1600–2400 mg/den. Mezi neÏádoucí úãinky patfií somnolence, závratû a nûkdy ataxie. Pregabalin Od roku 2005 je v âeské republice k dispozici léãivo obsahující pregabalin [14–17], kter˘ patfií k modulátorÛm Ca2+ kanálÛ, jeÏ mají v˘znamnou úlohu pfii neuronální excitabilitû. Pregabalin je selektiv-

pregabalin

K antidepresivÛm typu SNRI se fiadí také venlafaxin. Na neuropatickou bolest vût‰inou ménû pÛsobí antidepresiva typu SSRI. Antikonvulziva Dal‰ími léãivy ovlivÀujícími neuropatickou bolest jsou nûkterá antikonvulziva [6, 12]. Pfiedpokládá se, Ïe sniÏují spontánní neuronální v˘boje úãinkem na iontové kanály nebo na neurotransmitery, a proto mohou mít obdobn˘ efekt na abnormální v˘boje vláken vedoucích bolest. Gabapentin V poslední dobû byl prokázán pfiízniv˘ efekt nûkter˘ch antiepileptik III. generace. Jde pfiedev‰ím o gabapentin, jehoÏ úãinnost byla prokázána nûkolika randomizovan˘mi studiemi [13]. Gabapentin je lipofilní strukturální analog GABA a snadno pfiechází pfies hematoencefalickou bariéru. Pfiesn˘ mechanismus jeho úãinku nebyl dosud zcela objasnûn, je v‰ak odli‰n˘ od jin˘ch znám˘ch látek, které se úãastní interakcí na GABAergních synapsích, a pfied-

α2

extracelulární prostor

γ

α1 II I IV

III

δ

lipidová dvojvrstva

cytoplazma

II–III

β

Obr. 2 Vazebné místo pregabalinu na α2δ-podjednotce napětím řízených kalciových kanálů.


579


17 • 6• 2007

ní ligand s vysokou afinitou k α2δ-podjednotce napûtím fiízen˘ch Ca2+ kanálÛ. Tato podjednotka hraje dÛleÏitou úlohu u rÛzn˘ch neurologick˘ch poruch, a zejména u neuropatické bolesti. Dochází k signifikantnímu zv˘‰ení (up-regulation) tûchto podjednotek v terminálách po‰kozeného neuronu, a proto i k zv˘‰ené vazbû pregabalinu. Vazbou na podjednotku pregabalin redukuje influx kalcia do terminálního neuronu a sniÏuje uvolÀování excitaãních neurotransmiterÛ, zejména noradrenalinu, glutamátu a substance P (obr. 1, 2). Farmakologické vlastnosti Pregabalin se po podání na laãno rychle absorbuje, vrcholové plazmatické koncentrace je dosaÏeno za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání. Perorální biologická dostupnost pregabalinu je vy‰‰í nebo rovna 90 % a je nezávislá na dávce. Pfii opakovaném podání je ustáleného stavu dosaÏeno za 24–48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je sníÏena pfii podávání s jídlem, kdy dochází k poklesu cmax pfiibliÏnû o 25–30 % a k prodlouÏení tmax na pfiibliÏnû 2,5 hodiny. Podání pregabalinu s jídlem v‰ak nemá Ïádn˘ klinicky v˘znamn˘ efekt na rozsah biologické dostupnosti. Pregabalin se neváÏe na plazmatické bílkoviny. Podléhá pouze zanedbatelnému metabolismu, je vyluãován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezmûnûná látka. PrÛmûrn˘ eliminaãní poloãas je 6,3 hodin. Klinické studie Úãinek pregabalinu byl studován celkem v 10 randomizovan˘ch, dvojitû zaslepen˘ch a placebem kontrolovan˘ch studiích s celkov˘m poãtem 2750 pacientÛ. 4 studie sledovaly úãinek u 1034 nemocn˘ch s postherpetickou neuralgií (PHN) s fixní dávkou pregabalinu 75–600 mg/den


po dobu 5–13 t˘dnÛ, 5 studií bylo provedeno u 1378 nemocn˘ch s diabetickou bolestivou periferní neuropatií (DPN) rovnûÏ s fixní dávkou 75–600 mg/den po dobu 5–12 t˘dnÛ a 1 studie u 338 nemocn˘ch buì s DPN nebo PHN s flexibilní dávkou 150–600 mg/den nebo s fixní dávkou 600 mg/den po dobu 12 t˘dnÛ. Dávka 75 mg/den se ukázala jako neúãinná, sumarizovan˘ efekt vy‰‰ích dávek pregabalinu u v‰ech proveden˘ch studií znázorÀují graf 2 a graf 3. Nejãastûj‰ími neÏádoucími projevy byly závratû a ospalost, které pfii pokraãování medikace mûly tendenci k ústupu. Z dal‰ích neÏádoucích úãinkÛ se vyskytly sucho v ústech, pocity slabosti, únava, rozmazané vidûní, poruchy koncentrace a mírn˘ pfiírÛstek hmotnosti. Ne zcela vysvûtleny jsou periferní edémy, hlavnû nohou, nûkdy i rukou a ojedinûle i v obliãeji Doporučené dávkování u neuropatické bolesti Dávkovací rozmezí je 150–600 mg dennû rozdûlené do 2 dávek. Léãba mÛÏe b˘t zahájena dávkou 150 mg/den; v závislosti na individuální odpovûdi a sná‰enlivosti pacienta mÛÏe b˘t dávka zv˘‰ena na 300 mg/den v intervalu 3–7 dní a v pfiípadû potfieby po dal‰ích 7 dnech aÏ na maximální dávku 600 mg/den. U pacientÛ s poruchou funkce ledvin se dávky sniÏují podle clearance kreatininu. Z antiepileptik III. generace byly pouÏity v léãbû neuropatické bolesti také lamotrigin a topiramat. Lamotrigin v dávkách 50–400 mg/den byl úãinn˘ u refrakterní neuralgie trigeminu, u bolestivé diabetické neuropatie i centrálních bolestí, ale ne v‰echny studie potvrdily jeho úãinnost. Z neÏádoucích úãinkÛ se vyskytla ataxie, inkoordinace, rozmazané vidûní a diplopie.

Analgetika Klasická analgetika-antipyretika vãetnû nesteroidních antirevmatik b˘vají vût‰inou v léãbû neuropatick˘ch bolestí neúãinná. Názory na pouÏívání opioidÛ u neuropatické bolesti byly dlouho nejednotné aÏ kontroverzní. Nedávné klinické studie a metaanal˘za v‰ak prokázaly jejich úãinnost u vhodn˘ch pacientÛ [18, 19]. Urãit˘ typ neuropatick˘ch bolestí, zejména periferní etiologie, je opioid senzitivní. V klinick˘ch studiích byl sledován hlavnû efekt oxykodonu s fiízen˘m uvolÀováním [20]. Opioidy jsou povaÏovány za léky druhé aÏ tfietí volby, ale mohou nûkter˘m pacientÛm v˘znamnû pomoci. Je moÏno volit i kombinaci s adjuvantními analgetiky a tím sníÏit dávkování obou skupin. Také s tramadolem bylo uskuteãnûno nûkolik studií s pozitivním v˘sledkem. Základní zásady symptomatické léčby neuropatické bolesti – Základem úspûchu kaÏdé léãby je správná diagnóza. Peãlivû vy‰etfiit nemocného a rozli‰it, zda jde o bolest nociceptorovou, nebo neuropatickou, pfiípadnû o kombinaci obou faktorÛ. – Po stanovení diagnózy zvolíme lék první volby (tab. 1) podle Ïádaného efektu i moÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ („risk and benefit ratio“). VÏdy bereme v úvahu pfiípadné komorbidity. – Podáváme léky v dostateãné dávce. Zaãínáme vÏdy malou dávkou, kterou postupnû a pomalu zvy‰ujeme. Nemocn˘ tak lépe toleruje pfiípadné neÏádoucí úãinky, na nûÏ ho vÏdy upozorníme. Neúãinnost léku konstatujeme aÏ pfii dosaÏení terapeutické dávky. – Pokud pfiidáváme dal‰í lék, tak vÏdy pouze jeden. Kombinací lékÛ mÛÏeme docílit vy‰‰í efekt neÏli pfii monoterapii.

Literatura [1]

Opavsk˘ J. Neuropatické bolesti – patofyziologické mechanizmy a principy terapie. Neurol pro praxi 2006; 5: 270–274.

[9]

[2]

Rokyta R, Kr‰iak M, Kozák J (ed.). Bolest. Praha, Tigis, 2006.

[3]

Ambler Z. Neuropatická bolest – mechanizmus, pfiíãiny a moÏnosti farmakoterapie. Neurol pro praxi 2007; 8: 107–110.

[10] Raskin J, Pritchet YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346–356.

[4]

[5]

[6]

580

Backonja MM, Serra J. Pharmacologic Management Part 1: Better-Studied Neuropathic Pain Diseases. Pain Medicine 2004; 5: S28–S47. Backonja MM, Serra J. Pharmacologic Management Part 2: Lesser-studied neuropathic pain diseases. Pain Medicine 2004; 5: S47–S59. Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13: 1153–1169.

[7]

Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005.

[8]

TÛma I. Duloxetin – tfietí antidepresivum skupiny SNRI. Remedia 2005; 15: 559–562.


Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109–118.

[11] Ambler Z. Duloxetin u neuropatické bolesti. Farmakoterapie 2006; 2: 240–241. [12] Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane database of systematic reviews, 2005.

centre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254–263. [16] Rosenstock J, Tuchmanb M, LaMoreaux L, Sharmac U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110: 628–638. [17] Hovorka J, Ambler Z. Pregabalin. Remedia 2006; 16: 367–375. [18] Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB. Efficacy and safety of opioid agonists in the treatment of neuropathic pain of nonmalignant origin: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. JAMA 2005; 293: 3043–3052.

[13] Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002; 99: 557–566.

[19] Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324–1334.

[14] Dworkin RH, Corbin AE, Young Jr. JP, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60: 1274–1283.

[20] Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927–934.

[15] Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multi-

[21] Bednafiík J, Ambler Z. EFNS Guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain – komentáfi. Cesk Slov Neurol 2007; 70: 187–189.

Nové moïnosti ovlivnûní neuropatické bolesti

Recommend Documents