Nová psychofarmaka: Acamprosat - anticravingové (antidipsotropní) antialkoholikum New Psychotropics: Acamprosate – an Anticraving (Antidipsotropic) Antialcoholic Drug Jaromír Švestka Psychiatrická klinika LF a FN Brno
Souhrn Acamprosat je představitelem nové generace antialkoholik, tzv. antidipsotropních (anticravingových) léků, potlačujících chuť na alkohol. Mechanizmus působení acamprosatu se opírá o jeho antiglutamátergní účinky, blokádu kalciových napěťových kanálů a pravděpodobnou GABA-ergní inhibici. U zvířat acamprosat prokazatelně potlačoval pití alkoholu, aniž ovlivnil příjem jiných tekutin. V klinických studiích s cca 3 500 alkoholiky léčenými 3-12 měsíců byl acamprosat signifikantně účinnější než placebo podle počtu abstinujících, celkovém počtu dnů bez alkoholu, počtu dnů do prvého napití se a podle aktivity GMT. Antidipsotropní účinek acamprosatu byl středně výrazný a snášenlivost velmi dobrá. Jeho předností je minimální riziko interakcí s jinými léky včetně alkoholu, benzodiazepinů, disulfiramu a lithia. Klíčová slova: acamprosat, craving, léčba alkoholizmu Summary Acamprosate is a representative of the new generation of antialcoholics, the so-called antidipsotropic (anticraving) agents, suppressing the craving for alcohol. The mechanism of action of acamprosate relies on its antiglutamatergic effects, the reduction of calcium ion fluxes and the presumed GABA- ergic inhibition. In animals acamprosate demonstrably suppressed the consumption of ethanol without influencing the intake of other fluids. In clinical trials including approximately 3,500 alcoholics treated for 3 to 12 months, acamprosate was significantly more effective than placebo as to the abstinence rate, the duration of abstinence, the number of days to first alcoholic drink, and the gama-glutamyl transferase activity. The antidipsotropic effect of acamprosate was of medium evidence and its tolerability was very good. It is the minimum risk of drug-drug interactions, including interactions with alcohol, benzodiazepines, disulfiram, and lithium that is the advantage of acamprosate. Key words: acamprosate, craving, alcoholism treatment
Úvod Alkohol je na celém světě nadále drogou číslo „1“. Cca 10 % obyvatel USA se stalo někdy v životě závislými na alkoholu (Garbutt et al., 1999), podle staršího údaje činila celoživotní prevalence v USA 11-16 % (Robins et al., 1984). Dosavadní léčba závislosti na alkoholu není dostatečně účinnou a cca 50 % alkoholiků relabovalo do 3 měsíců od započetí terapie (Miller et al., 1986). Novou perspektivou by mohly být léky, které potlačují chuť (žádostivost) na alkohol, nazývané antidipsotropní či anticravingové léky. Patří mezi ně antiglutamátergní přípravky jako jsou acamprosat (f. o. Campral, E. Merck), antagonisté opiátových receptorů (naloxon, nalmefen), serotonergní antidepresiva (SSRI) či látky modulující dopaminovou neurotransmisi. Pojem craving rozebrali detailně na stránkách tohoto časopisu Nešpor et al. (1999).
Mechanizmus účinku Acamprosat (calcium acetylhomotaurinat) je syntetickým analogem homocysteinové kyseliny (obr. 1), působícím agonisticky na GABA A+B receptory a inhibičně na excitační aminokyseliny, jako je glutamát, a snižujícím influx kalcia do neuronů (viz obr. 2). Dochází rovněž ke zvýšení koncentrace serotoninu v CNS a antagonizaci noradrenergní aktivity (Wilde et al., 1997). Po vysazení dlouhodobě požívaného alkoholu dojde k dysbalanci mezi excitačním a inhibičním neurotransmiterovým systémem s převahou excitační komponenty, což vede k abstinenčním projevům a později k žádostivosti (cravingu) po alkoholu. Posílení inhibice GABA a potlačení účinku excitačních aminokyselin acamprosatem obnoví homeostázu.
Obrázek 1: Chemický vzorec acamprosatu
Zvířecí modely Acamprosat ve zvířecích modelech u krys závislých na alkoholu významně redukoval příjem alkoholu a tento účinek bylo možno inhibovat GABA-A antagonistou bikukulinem (Boismare et al., 1984; Nalpas et al., 1990). Acamprosat nepotencoval akutní ani chronický účinek alkoholu u krys (Grant et al., 1989). Nepůsobil u zvířat hypnoticky, antidepresivně, anxiolyticky či myorelaxačně (Wilde et al., 1997), ale zlepšoval dlouhodobou paměť (Okulicz-Kozaryn et al., 1996).
Obrázek 2: Schematické znázornění nejdůležitějších účinků acamprosatu. Plná šipka - inhibice, čárkovaná šipka -
agonismus.
Farmakokinetické vlastnosti Absorpce acamprosatu z gastrointestinálního traktu je pomalá s významnými interindividuálními rozdíly a většina léku se vstřebá do 4-5 hodin. Současné požití jídla snižuje biologickou dostupnost acamprosatu o 20 % (Durbin et al., 1995; Saivin et al., 1998). Rovnovážné hladiny v plazmě (steady state) je dosaženo za 7 dnů. Acamprosat se neváže na krevní bílkoviny. Vylučuje se převážně nezměněn močí, aniž by byl metabolizován. Biologický vylučovací poločas (t1/2) činil u zdravých dobrovolníků 13 hodin (Durbin et al., 1995). Vylučování acamprosatu je zpomaleno u renální dysfunkce a vyžaduje snížení denní dávky. Farmakokinetika acamprosatu je nelineární a není ovlivněna současně požitým alkoholem. Acamprosat se nevyznačuje farmakokinetickými interakcemi s jinými léky jako jsou disulfiram, diazepam nebo imipramin (Aubin et al., 1995; Durbin et al., 1995). Klinické výsledky Výsledky léčby acamprosatem ze dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií s 3 525 alkoholiky byly publikovány ve 12 studiích v délce trvání 3, 6 a 12 měsíců. Po dobu 3 měsíců byl acamprosat podáván 969 alkoholikům ve 4 studiích a srovnán dvojitě slepě s placebem – viz tab. 1. Ve 2 studiích byl hlavním měřítkem počet abstinujících na konci sledování: při léčbě acamprosatem abstinovalo 51-61 % a při podávání placeba 32-44 % (Lhuintre et al., 1985; Pelc et al., 1997). Ve třetí studii byla hlavním sledovaným ukazatelem aktivita GMT, která byla signifikantně nižší na konci terapie acamprosatem oproti placebu (Lhuintre et al., 1990). Pouze ve čtvrtém klinickém sledování nebyl shledán žádný rozdíl mezi skupinami alkoholiků dostávajících acamprosat nebo placebo (Roussaux et al., 1996). Celkem 6 měsíců bylo léčeno acamprosatem 899 alkoholiků ve 4 dvojitě slepých placebem kontrolovaných srovnáních (Ladewig et al., 1993; Geerlings et al., 1997; Poldrugo, 1997; Tempesta et al., 1994) – viz tab. 2. Acamprosat byl významně účinnější než placebo ve všech studiích jak v počtu abstinujících (25-58 % vs. 10-45 %), tak i v kumulativním počtu dnů abstinence bez požití alkoholu (prům. 61-110 dnů vs. 43-89 dní). 12měsíční léčba acamprosatem byla srovnána s aplikací placeba u 2 015 alkoholiků (Lesch et al., 1994, 1996; Paille et al., 1994; Sass et al., 1996; Whithworth et al., 1996) – viz tab. 3. Ve 4/5 studií při terapii acamprosatem bylo dosaženo více abstinujících než při podávání placeba (prům. 18-43 % vs. 7-26 %) a bylo dosaženo více dnů abstinence bez alkoholických nápojů (prům. 139-224 dní vs. 103-162 dnů). Studie Sasse se spoluprac. (1996) byla prolongována o dalších 12 měsíců: na konci 2. roku sledování 39 % nemocných abstinovalo z acamprosatové skupiny a 17 % při placebu. Pouze v jediné studii se acamprosat v terapeutické účinnosti nelišil od placeba (Paille et al., 1994). Tabulka 1: Tříměsíční kontrolované studie s acamprosatem
A = acamprosat; PL = placebo
Tabulka 2: Šestiměsíční kontrolované studie s acamprosatem
A = acamprosat; PL = placebo
Tabulka 3: Dvanáctiměsíční kontrolované studie s acamprosatem
A = acamprosat; PL = placebo
Léčebná účinnost kombinace acamprosatu s disulfiramem oproti disulfiramu samotnému byla porovnána v jediné studii se 118 alkoholiky a trvala 12 měsíců (Besson et al., 1998) - viz tab. 4. Kombinace obou antialkoholik byla efektivnější jak v počtu abstinujících, tak v kumulativním počtu dnů abstinence než acamprosat nebo disulfiram samotný nebo placebo. Tabulka 4: Srovnání účinnosti kombinace acamprosatu s disulfiramem oproti disulfiramu, acamprosatu a placebu
A = acamprosat; PL = placebo; D nebo DISULF = disulfiram
Tabulka 5: Metaanalýza dosažených výsledků léčby acamprosatem
V roce 1996 byly shrnuty výsledky z 11 dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií, zahrnujících 3 338 léčených alkoholiků po dobu 3-12 měsíců (Lesch et al., 1996) – viz tab. 5. 45 % léčených dokončilo tyto kontrolované studie, z toho 50 % při léčbě acamprosatem a 40 % při podávání placeba. Acamprosat byl významně účinnější než placebo podle počtu abstinujících (67 % vs. 54 %) i podle počtu dnů abstinence (49 % vs. 40 %); všechny rozdíly byly vysoce statisticky významné. Pokud byl vzat v úvahu časový faktor, pak po 180 dnech sledování zůstalo abstinujícími 35 % při léčbě acamprosatem a 25 % při podávání placeba a po 360 dnech 33 % v acamprosatové skupině a 21 % v placebové skupině (p < 0,001). Rozdíly v účinnosti acamprosatu vůči placebu podle tohoto parametru byly pozorovány již od 1. měsíce terapie. V roce 1999 Garbutt se spoluprac. analyzovali data o účinnosti farmakologické léčby alkoholové závislosti. Antialkoholika rozdělili do 4 kategorií A-D podle průkaznosti terapeutických výsledků. Acamprosat a naltrexon zařadili do kategorie A, disulfiram B, lithium C a SSRI do kategorie D. Acamprosat podle autorů významně redukoval častost pití, ale jeho vliv na udržení abstinence a prodloužení doby do prvého napití se alkoholu považovali za méně průkazné. Indikace Indikací je středně těžká až těžká závislost na alkoholu s cílem potlačit nutkání (žádostivost) na alkohol a předejít relapsu alkoholizmu v rámci komplexní léčby spolu s psychoterapií. Výrobce kontraindikuje jeho podávání těhotným a kojícím ženám, dětem a starším nemocným stejně jako pacientům s výrazněji narušenou ledvinnou nebo jaterní funkcí. Dávkování Acamprosat se doporučuje podávat 3krát denně s jídlem, a to co nejdříve po detoxifikaci a minimálně po dobu 1 roku. Při tělesné hmotnosti do 60 kg činí doporučená dávka 1,2 g/den a nad 60 kg 2 g/den. Bylo dosaženo vyššího počtu abstinujících vyšší denní dávkou 2 g (Pelc et al., 1997). Nežádoucí účinky Nejčastěji se vyskytují nežádoucí účinky gastrointestinálního charakteru (průjem, nauzea, vomitus, bolest žaludku), které byly pozorovány u cca 25 % léčených. Méně obvykle byly zaznamenány kožní exantémy a pruritus u cca 9 % nemocných, které zcela výjimečně přešly do bulózní dermatitidy, a přechodné snížení libida (Wilde et al., 1997). Acamprosat nepůsobí sedativně, takže je možné při jeho podávání řídit auto či obsluhovat stroje podle informací výrobce. Při předávkování je doporučeno monitorovat kalcemii (nebezpečí hyperkalcemie) a u pacientů při vědomí provést výplach žaludku. Nebyly dosud zjistěny žádné interakce acamprosatu s jinými léky (benzodiazepiny, imipraminem, disulfiramem, lithiem, fenobarbitalem). Nevyvolává závislost a po přerušení léčby nebyl popsán abstinenční syndrom z odnětí léku. Lze shrnout, že acamprosat jak ve zvířecích pokusech, tak v klinických studiích působil snížení příjmu alkoholu ve srovnání s placebem. Počet abstinujících nemocných klesal s délkou pozorování a i když byl většinou zjištěn statisticky významný rozdíl oproti placebu, inaktivní látka byla sama o sobě účinnou u cca 10-45 % alkoholiků. Tato vysoká placebo reaktivita nabádá k opatrnosti při interpretaci terapeutického efektu acamprosatu. Na druhé straně výsledky acamprosatové léčby patří mezi nejúspěšnější, jakých bylo dosaženo u této skupiny obtížně léčitelných nemocných s chronickou závislostí na alkoholu.
prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF a FN Brno Jihlavská 20 639 00 Brno
Literatura
Aubin H-J, Lehert P, Beaupere B. Tolerability of the combination of acamprosate with drugs used to prevent alcohol withdrawal syndrome. Alcoholism 1995;31:25-38. Besson J, Aeby F, Kasas A, Lehert P, Potgieter A. Combined efficacy of acamprosate and disulfiram in the treatment of alcoholism: a controlled study. Alcohol Clin Exp Res 1998;22:573–579. Boismare F, Daoust M, Moore N, Saligaut C, Lhuintre JP, Chretien P, Durlach J. A homotaurine derivative reduces the voluntary intake of ethanol by rats: are central GABA receptors involved? Pharmacol Biochem Behav 1984;21:787-789. Durbin P, Hulot T, Chabac S. Pharmacodynamics and phar-macokinetics of acamprosate: an overview. In: Proceedings of the 1st Campral - symposium ESBRA. Stutttgart: Springer, 1995;47-64. Garbutt JC, West SL, Carey TS, Lohr KN, Crews FT. Pharmacological treatment of alcohol dependence: a review of the evidence. JAMA 1999;281:1318-1325. Geerlings PJ, Ansoms C, van den Brink W. Acamprosate and prevention of relapse in alcoholics. Eur Addict Res 1997;3:129-137. Grant KA, Wolverton WL. Reinforcing and discriminative stimulus effects of Ca-acetyl homotaurine in animals. Pharmacol Biochem Behav 1989;32:607-611. Ladewig D, Knecht T, Leher P, Fendl A. Acamprosate – a stabilizing factor in long-term withdrawal of alcoholic patients (in German). Ther Umsch 1993;50:182–188. Lesch OM, Walter M, Fischer P, Platz W, Haring C, Leitner A, Benda N. Acamprosate helps to reduce craving. In: Annual Meeting of the Research Society on Alcoholism. Maui, Hawaii, Abstracts 1994;464. Lesch OM, Sass H, Poltgiester AS, Lehert P. Acamprosate and relapse prevention: results from a pooled analysis of 11 randomized placebo controlled trials in 3338 alcohol dependent patients. In: 2nd Campral Symposium, Amsterdam, Abstracts 1996;9-10. Lhuintre JP, Dauost M, Moore ND, Chretien P, Saligaut C, Tran G, Boismare F, Hillemand B. Ability of calcium bisacetyl homotaurinate, a GABA agonist, to prevent relapse in weaned alcoholics. Lancet 1985;1014:10-16. Lhuintre JP, Moore N, Tran G, Stern L, Langrenon S, Daoust M, Parot P, Ladure P, Libert C, Boismare F. Acamprosate appears to decrease alcohol intake in weaned alcoholics. Alcohol Alcohol 1990;25:613-622. Miller WR, Hester RK. The effectiveness of alcoholism treatment methods: what research reveals. In: Miller WR, Heather A, eds.: Treating addictive behaviors: process of change. New York: Plenum Press, 1986;121-174. Nalpas B, Dabadie H, Parot P, Paccalin J. Acamprosate: from pharmacology to therapeutics. Encephale 1990;16:175-179. Nešpor K, Csémy L. Craving (bažení) a emoce při léčbě návykových poruch. Psychiatrie 1999;3:89–92. Okulicz-Kozaryn I, Mikolajczyk P, Kaminska E, Szczawinska K. Sedative effect of acamprosate and its influence on chosen memory tasks in two different aged rats. In: CINP Congress, Melbourne, Abstracts 1996;46. Paille F, Guelfi JD. Multicentre double - blind controlled trial in alcoholic patients after withdrawal, designed to compare the efficacy of acamprosate and placebo over 1-year period (Abstract). Eur Psychiatry 1994;9(Suppl.1):186.
Pelc I, Verbanck P, Le Bon O, Gavrilovic M, Lion K, Lehert P. Efficacy and safety of acamprosate in the treatment of detoxified alcohol - dependent patients. Brit J Psychiatry 1997;173:73-77. Poldrugo F. Acamprosate treatment in a long-term community – based alcohol rehabilitation programme. Addiction 1997;92:1537-1546. Robins LN, Helzer JE, Weissman MM, Orvaschel H, Gruenberg E, Burke JD Jr, Regier DA. Lifetime prevalence of specific psychiatric disorders in three sites. Arch Gen Psychiatry 1984;41:949–958. Roussaux JP, Hers D, Ferange MP. Does acamprosate deminish the appettite for alcohol in weaned alcoholics? J Pharm Belg 1996;51:65-68. Saivin S, Hulot T, Chabac C, Potgieter A, Durbin P, Houin G. Clinical pharmacokinetics of acamprosate. Clin Pharmacokinet 1998;35:331-345. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgansberger W. Relapse prevention by acamprosate. Results from a placebo controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996;53:673-680. Tempesta E, Janiri L, Bignamini AA. The effectiveness and safety of calcium - acetylhomotaurinate (acamprosate) on the maintenance of abstinence in weaned alcoholics (Abstract). Eur Psychiatry 1994;9(Suppl.1):203. Whithworth AB, Fischer F, Lesch OM, Nimmerrichter A, Oberbauer H, Platz T, Potgieter A, Walter H, Fleischhaker WW. Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence. Lancet 1996;347:1438-1442. Wilde MI, Wagstaff AJ. Acamprosate. A review of its pharmacology and clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification. Drugs 1997;53:1038-1053.
