12 • 6 • 2002
Psychofarmaka pro pacienty vy‰‰ího vûku MUDr. Roman Jirák, CSc., MUDr. Pavla Zemková Centrum pro Alzheimerovu chorobu, Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha
Souhrn Jirák R, Zemková P. Psychofarmaka pro pacienty vy‰‰ího vûku. Remedia 2002;12:425–432. Problematika pouÏívání psychofarmak u pacientÛ vy‰‰ího vûku je pomûrnû sloÏitá. Urãité skupiny psychofarmak jsou ve vy‰‰ím vûku uÏívány podstatnû ãastûji neÏ ve vûku niωím a stfiedním – farmaka ovlivÀující kognitivní funkce (kognitiva) a farmaka pouÏívaná proti poruchám pamûti (nootropika). U jin˘ch skupin psychofarmak je tfieba brát v úvahu jistá omezení – u hypnotik, anxiolytik, antipsychotik a antidepresiv. Klíãová slova: vy‰‰í vûk – psychofarmaka – kognitiva – nootropika – hypnotika – anxiolytika – antipsychotika – antidepresiva.
Summary Jirák R, Zemková P. Psychotherapeutic drugs for senior patients. Remedia 2002; 12:425–432. The use of psychotherapeutic drugs in senior patients is a relatively complicated issue. Specific groups of psychotherapeutic drugs are used in the senior patients significantly more often than in younger or middle-aged patients, i.e. pharmaceuticals influencing cognitive functions and pharmaceuticals used to improve memory defects. For the use of other drug groups – such as hypnotics, anxiolytics, antipsychotics and antidepressants – certain limitations have to be considered. Key words: senior age – psychotherapeutic drugs – cognitives – nootropics – hypnotics – anxiolytics – antipsychotics – antidepressants.
Úvod UÏívání psychofarmak ve vy‰‰ím vûku, podobnû jako je tomu u jin˘ch skupin léãiv, je urãit˘m zpÛsobem limitované. Stafií pacienti mají niωí vyluãovací schopnost ledvin i niωí detoxikaãní schopnost jater. Snadnûji u nich dochází ke kumulaci farmak v organismu, a tím k v˘skytu vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ. Nûkterá farmaka sná‰ená pomûrnû dobfie v niωím a stfiedním vûku jsou ve vy‰‰ím vûku sná‰ena velmi ‰patnû, napfi. centrálnû pÛsobící anticholinergika. Urãité skupiny psychofarmak jsou ve vy‰‰ím vûku uÏívány podstatnû ãastûji neÏ ve vûku niωím a stfiedním. Je to dáno jejich indikaãním spektrem. Pfiedev‰ím jsou to farmaka ovlivÀující kognitivní (poznávací) funkce, pÛsobící proti demencím a obecnû proti poruchám pamûti.
Látky pouÏívané proti poruchám poznávacích funkcí u pacientÛ vy‰‰ího vûku Cílovou skupinou tûchto farmak jsou pacienti trpící demencí nebo tzv. lehkou poruchou poznávání (jsou pfiítomny subjektivní i objektivní poruchy pamûti, ale mírného stupnû, a nejsou poru‰eny aktivity denního Ïivota). Kognitiva jsou látky ovlivÀující pozitivnû centrální acetylcholinergní transmisi. Acetylcholinergní systém hraje v˘znamnou roli v procesech pamûti a vûdomí, jeho naru‰ení (vãetnû experimentálního pfiechodného naru‰ení pomocí centrálních anticholinergik) vede pfiedev‰ím k poru‰e krátkodobé a stfiednûdobé pamûti (zvlá‰tû je poru‰ena konsolidaãní fáze pamûti – v‰típení nov˘ch pamûÈov˘ch obsahÛ). Centrální anticholinergika také mohou zpÛsobit anticholinergní deliria. Acetylcholinergní systém je
zvlá‰tû poru‰en u nejãastûj‰í demence – Alzheimerovy nemoci, dále u demence s Lewyho tûlísky (diffuse Lewy body disease), u parkinsonsk˘ch demencí, ale také u ischemicko-vaskulárních demencí. Je poru‰ena syntéza acetylcholinu a jeho uvolnûní z presynaptick˘ch zakonãení – pfiedev‰ím v dÛsledku nedostatku syntetizujícího enzymu cholinacetyltransferázy a poruchy zpûtného vychytávání cholinu jako substrátu pro syntézu acetylcholinu. NejpouÏívanûj‰í farmaka ze skupiny kognitiv jsou inhibitory cholinesteráz. Cholinesterázy jsou enzymy odbourávající acetylcholin; jejich inhibicí se dosáhne prodlouÏení Ïivotnosti molekul acetylcholinu na synapsích a jejich vazby na muskarinové i nikotinové acetylcholinergní receptory. Za normálních okolností se uplatÀuje pfiedev‰ím acetylcholinesteráza, u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tûlísky také butyrylcholinesteráza, jejíÏ molekuly jsou u tûchto neurodegenerativních onemocnûní tvofieny v oblasti plakÛ – akumulací degenerativního proteinu β-amyloidu. Cholinesterázy se v‰ak v mozku pacientÛ s uveden˘mi chorobami vyskytují i jinde neÏ acetylcholinergní neurony. Podílejí se rovnûÏ na tvorbû β-amyloidu. Proto inhibice cholinesteráz pfiíznivû zasahuje i do základních mechanismÛ neurodegenerace. U v‰ech v praxi pouÏívan˘ch inhibitorÛ cholinesteráz byla zji‰tûna fiadou kontrolovan˘ch klinick˘ch studií na velk˘ch souborech pacientÛ statisticky signifikantní úãinnost jednak v testech kognitivních funkcí (napfi. Mini-Mental State Examination, Alzheimer’s Disease Assessment Scale aj.), jednak v dotaznících nekognitivních funkcí vãetnû aktivit denního Ïivota. Toto zlep‰ení oproti v˘chozí hodnotû pfietrvává prÛmûrnû pÛl roku aÏ jeden rok. Ve srovná-
ní s placebem je v‰ak sestup pod v˘chozí úroveÀ mnohem pomalej‰í, a to jak ve sloÏce poznávacích funkcí, pfiedev‰ím pamûti, tak i ve sloÏce nekognitivní vãetnû aktivit denního Ïivota a chování. Od podání inhibitorÛ acetylcholinesteráz lze oãekávat pfiedev‰ím oddálení tûÏk˘ch stadií demence, spojen˘ch s nesobûstaãností a s odkázaností na péãi okolí. Toto oddálení trvá prÛmûrnû 2 roky [1,2]. Inhibitory acetylcholinesterázy jsou urãeny pfiedev‰ím pro lehká aÏ stfiední stadia Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tûlísky, u tûÏk˘ch stadií je jiÏ úãinek pomûrnû mal˘. Hlavními kontraindikacemi podání inhibitorÛ cholinesteráz jsou, kromû individuální pfiecitlivûlosti, tûωí pfievodní poruchy srdeãní a vfiedová choroba gastroduodenální. Nejãastûj‰í neÏádoucí vedlej‰í úãinky léãby jsou pak nechutenství, nauzea, zvracení, kfieãe, neklid v nohou, cefalgie, sinusová bradykardie. V âR (podobnû jako v USA a vût‰inû evropsk˘ch zemí) jsou pouÏívány 3 inhibitory acetylcholinesteráz – donepezil, rivastigmin a galantamin. Donepezil (Aricept, Pfizer) je piperidinov˘ derivát s pomûrnû silnû specifick˘m úãinkem pro inhibici acetylcholinesteráz. Podání vede k reverzibilnímu typu inhibice – úãinek trvá, pokud jsou látka nebo její aktivní metabolit pfiítomny v plazmû. Je odbouráván systémem jaterního cytochromu P-450, pfiesto v‰ak má velmi málo lékov˘ch interakcí. Donepezil je dobfie sná‰en, neÏádoucí úãinky jsou pomûrnû fiídké a vyskytují se vût‰inou pfii zahájení terapie nebo pfii zv˘‰ení dávky. ¤ada klinick˘ch studií pfiinesla dÛkazy o jeho úãinnosti jak na kognitivní funkce (pamûÈ, motivace, intelekt a dal‰í), tak na funkce nekogni-
Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku
425
12 • 6 • 2002
tivní (aktivity denního Ïivota, chování, emotivita). Donepezil má pomûrnû dlouh˘ biologick˘ poloãas eliminace – 72 hodin, coÏ umoÏÀuje dávkování 1x dennû; první mûsíc se podává 5 mg, od druhého mûsíce 10 mg 1x dennû [3]. Rivastigmin (Exelon, Novartis) je karbamátov˘ derivát s pseudoreverzibilním typem inhibice – látka je odbourávána vlastní molekulou cholinesterázy, a proto je její úãinnost del‰í, neÏ je pfiítomnost v plazmû. Rivastigmin je centrální cholinergní dualista, jenÏ kromû acetylcholinesterázy blokuje také butyrylcholinesterázu. Tento enzym, kter˘ je za normálních podmínek v mozku ãlovûka minoritní, se ve znaãné mífie vytváfií v mozcích postiÏen˘ch Alzheimerovou nemocí, a to v oblasti plakÛ, kde je vytváfien transformovan˘mi gliov˘mi elementy. Podílí se pak na odbourávání acetylcholinu. Dávka rivastigminu musí b˘t titrována: první mûsíc se podává 1,5 mg 2x dennû, druh˘ mûsíc 3 mg 2x dennû, tfietí mûsíc 4,5 mg 2x dennû a dále 6 mg 2x dennû. Pfii projevech nesná‰enlivosti se zÛstává na nejvy‰‰í sná‰ené dávce. RovnûÏ u rivastigminu byla fiadou studií prokázána dobrá úãinnost na kognitivní i nekognitivní funkce. Velmi dobrá úãinnost byla prokázána u demence s Lewyho tûlísky [4]. Galantamin (Reminyl, Janssen-Cilag) náleÏí mezi alkaloidy (byl izolován z nûkter˘ch druhÛ snûÏenek a narcisÛ). Je to acetylcholinergní dualista, kter˘ kromû reverzibilní inhibice cholinesteráz (pfiedev‰ím acetylcholinesteráz) alostericky moduluje pre- i postsynaptické acetylcholinergní receptory. Tím dochází k zesílení acetylcholinergní transmise a do jisté míry i desenzitizaci muskarinov˘ch acetylcholinergních receptorÛ. Schéma podávání je první mûsíc 4 mg 2x dennû, druh˘ mûsíc 8 mg 2x dennû a dále 12 mg 2x dennû, pfii nesná‰enlivosti nejvy‰‰í dávky se zÛstává trvale na dávce 8 mg 2x dennû. RovnûÏ u galantaminu zjistily kontrolované klinické studie dobrou úãinnost. Co lze oãekávat od podávání inhibitorÛ cholinesteráz? Nelze oãekávat vyléãení demence. Lze v‰ak oãekávat zmírnûní progrese demence aÏ pfiechodnou stabilizaci stavu. Studie s velk˘mi soubory ukázaly, Ïe podávání tûchto látek zpomaluje prÛmûrnû o 2 roky pfiechod demence do tûÏk˘ch stadií, která jsou spojena s velmi tûÏk˘mi poruchami aktivit denního Ïivota, s nesobûstaãností, s velkou zátûÏí na peãovatele pacientÛ a s institucionalizací [5]. Kdy pouÏít inhibitory cholinesteráz? Je to pfiedev‰ím u lehk˘ch aÏ stfiedních forem Alzheimerovy choroby a u demencí s Lewyho tûlísky. Dal‰í indikace, které v‰ak nejsou hrazeny na‰imi zdravotními poji‰Èovnami, jsou lehká porucha poznávacích funkcí (mild cognitive
426
Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku
impairment – ãasto latentní, preklinické stadium Alzheimerovy nemoci), smí‰ené alzheimerovsko-vaskulární demence a ãisté vaskulární demence. Z dal‰ích kognitiv jsou v klinické praxi nûkdy pouÏívány prekurzory tvorby acetylcholinu – látky uvolÀující cholin – pfiedev‰ím sójové lecitiny. U tûchto látek v‰ak klinické studie neprokázaly oãekávan˘ úãinek, pouÏití není vÏdy racionální. PouÏití tûchto kognitiv nebylo zatím podpofieno v˘sledky rozsáhl˘ch kontrolovan˘ch klinick˘ch studií nebo je zatím spí‰e pfiedmûtem klinického v˘zkumu (napfi. stimulátory muskarinov˘ch receptorÛ typu M1). K inhibitorÛm acetylcholinesterázy je ãasto pfiidávána dal‰í farmakoterapie, od níÏ je oãekáváno pozitivní ovlivnûní poznávacích funkcí, nebo je tato terapie pouÏívána samostatnû. Ne vÏdy v‰ak je tato terapie podpofiena v˘sledky kontrolovan˘ch klinick˘ch studií (evidence based medicine).
Hypnotika Poruchy spánku ve vy‰‰ím vûku a u pacientÛ s organick˘mi mozkov˘mi poruchami jsou velmi ãasté a nûkdy terapeuticky obtíÏnû zvladatelné. Ve stáfií se u nûkoho absolutnû zkracuje doba spánku, u nûkoho v‰ak dochází spí‰e k posunu cyklu spánek–bdûní, coÏ mÛÏe vyústit aÏ ve spánkovou inverzi. To b˘vá pfiítomno zejména ve spojení se syndromem demence nebo s lehãími organick˘mi mozkov˘mi poruchami. Zkracuje se délka IV. stadia non-REM spánku. Podání „klasick˘ch" hypnotik je do urãité míry omezeno skuteãností, Ïe tato farmaka pÛsobí prostfiednictvím stimulace GABAA receptorÛ (receptorÛ uÏívajících jako neurotransmiter kyselinu γ-aminomáselnou). Nadmûrn˘ v˘dej tlumivého neurotransmiteru kyseliny γ-aminomáselné pak vede k tomu, Ïe je tlumen v˘dej acetylcholinu, dochází ke sníÏenému v˘konu centrálního acetylcholinergního systému, a tím mÛÏe dojít ke zhor‰ení pamûti nebo k provokaci anticholinergních delirií. Proto se nemají pouÏívat u pacientÛ vy‰‰ího vûku ani u nemocn˘ch s organick˘mi psychick˘mi poruchami barbiturátová nebo benzodiazepinová hypnotika. Z benzodiazepinov˘ch hypnotik je zvlá‰tû nevhodn˘ flunitrazepam – Rohypnol. Moderní nebenzodiazepinová hypnotika mají tu v˘hodu, Ïe ovlivÀují pomûrnû specificky tzv. omega-3 subjednotku benzodiazepinov˘ch receptorÛ (pÛsobí alostericky na GABAA receptoru). Tím nedochází k ovlivnûní jin˘ch funkcí jako u benzodiazepinÛ, pfiedev‰ím k ovlivnûní úzkosti, kfieãového prahu a svalového napûtí. Proto také mnohem ménû dochází k návyku, po náhlém vysazení nehrozí rebound fenomén. Zolpidem (Stilnox, Synthélabo; Hypnogen, Léãiva; Stilnoct, Sanofi Winthrop) je derivát
imidazopyridinu. ZpÛsobuje pfiedev‰ím rychlé usnutí a zlep‰ení noãního probouzení, úãinek pfietrvává 5–6 hodin. Zopiclon (Imovane, Rhône-Poulenc Rorer; Zopiclon-SL, Slovakofarma) je derivát pyrrolopyrazinu. Úãinkem se podobá zolpidemu, pÛsobí opût pfiedev‰ím proti poruchám usínání a probouzení v první polovinû spánku, úãinnost je do 6 hodin po podání. Obû léãiva jsou v˘hodná tím, Ïe podstatnû neovlivÀují pamûÈ a riziko vzniku závislosti je velmi malé. Zvlá‰tû u syndromu demence se v‰ak v indikacích hypnotik uÏívají i jiná farmaka, pfiedev‰ím neuroleptika. Toto je velmi v˘hodné, napfi. pfii souãasném v˘skytu tranzitorních delirií (noãní stavy dezorientace, sundown syndrom) nebo pfii poruchách chování, ke kter˘m dochází u dementních pacientÛ i v prÛbûhu noci. V˘hodn˘ sv˘m úãinkem i minimem neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ je tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop); nûkdy se pouÏívá pouze 100–200 mg na noc. V pfiípadû, Ïe tiaprid nemá úãinek a/nebo se vyskytují pfiidruÏené psychotické pfiíznaky (bludy, halucinace), je moÏné podat risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léãiva) v dávce 0,5–1 mg na noc. Je také moÏné pouÏít jiná atypická neuroleptika, napfi. olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly), 2,5–5 mg na noc. Velmi v˘hodn˘ je také melperon (Buronil, Lundbeck), kter˘ náleÏí k butyrofenonov˘m derivátÛm, zpravidla se podává v dávce 25 mg na noc. V˘jimeãnû se u pacientÛ, u nichÏ je spánek ru‰en v˘skytem noãních delirií, pouÏívá látka clomethiazol (Heminevrin, AstraZeneca), vût‰inou v dávce 300 mg na noc. Tato látka, která nenáleÏí ani k hypnotikÛm, ani k neuroleptikÛm, pÛsobí opût prostfiednictvím ovlivnûní receptoru typu GABAA, kde zasahuje na tzv. pikrotoxinovém místû.
Látky pouÏívané u poruch pamûti Nootropní farmaka a pfiíbuzné látky (zvy‰ovaãe cerebrálního metabolismu) jsou pouÏívány jednak u poãínajících stadií demencí, jednak u lehk˘ch organick˘ch psychosyndromÛ (lehk˘ch poruch poznávacích funkcí), postkomoãních, postkontuzních, postintoxikaãních a postencefalitick˘ch syndromÛ. PouÏití nootropik není vÏdy racionální. Nootropní farmaka obecnû b˘vají poddávkovávána. V souãasnosti se doporuãuje u lehk˘ch poruch poznávacích funkcí podávat 4 800–9 600 mg/den piracetamu (Cerebryl, Kwizda; Geratam, UCB; Kalicor, Lek; Nootropil, UCB; Oikamid, Pliva; Pirabene, Merckle; Piracetam AL, Aliud; Piracetam-Egis, Egis). Stejné dávkování se pouÏívá i v dal‰ích indikacích. Kontrolovan˘mi klinick˘mi studiemi v‰ak nebyl prokázán v˘raznûj‰í úãinek u stfiedních a tûÏk˘ch demencí. Jiné nootropikum, pyriti-
12 • 6 • 2002
Tab. 1 RECEPTOROV¯ PROFIL ANTIPSYCHOTIK 2. GENERACE (âe‰ková, 1999, modifikace) antipsychotikum
D1
D2
5-HT1A
5-HT2A
α1
α2
H1
M1
clozapin
+
+
+
+++
+++
+++
++++
+++++
olanzapin
+++
+++
-
++++
+++
-
++++
+++++
risperidon
+
++++
+
+++++
+
+++
+
–
quetiapin
++
+
+++
+++
+++
–
ziprasidon
++
++
+++
+
+
–
Vysvûtlivky + nízká afinita ++ stfiední afinita
+++ vysoká afinita – zanedbatelná afinita
podle [9] – âe‰ková, 1999
Tab. 2 ÚâINKY ANTIPSYCHOTIK JSOU ZPÒSOBENY BLOKÁDOU NÁSLEDUJÍCÍCH RECEPTORÒ D2
5-HT2A
5-HT1A
α1
pozitivní pfiíznaky (odstraÀují)
negativní pfiíznaky (odstraÀují)
negativní pfiíznaky (odstraÀují)
hypotenze (zpÛsobují) anticholinergní úãinky (zpÛsobují)
sedace (zpÛsobují)
extrapyramidové extrapyramidové pfiíznaky (zpÛsobují) pfiíznaky (odstraÀují)
anxieta (odstraÀují)
sexuální dysfunkce (zpÛsobují)
zv˘‰ení hmotnosti (zpÛsobují)
hyperprolaktinémie (zpÛsobují)
deprese (odstraÀují)
reflexní tachykardie (zpÛsobují)
nol (Enerbol, Pliva; Encephabol, Merck), má i urãité protizánûtlivé pÛsobení, coÏ by se mohlo pfiíznivû uplatÀovat u Alzheimerovy choroby. Nicergolin (Ergotop, Ivax; Nilogrin, Polfa; Sermion, Pharmacia) se mÛÏe podílet kromû léãby lehãích organick˘ch psychosyndromÛ jako doplÀkov˘ lék na léãbû lehké aÏ stfiední formy Alzheimerovy nemoci – pfiedpokládá se, Ïe zlep‰uje uvolnûní acetylcholinu z presynaptick˘ch neuronÛ. Blokátory ionotropních receptorÛ excitaãních aminokyselin mají své opodstatnûní jako neuroprotektiva – nadmûrná stimulace ionotropních receptorÛ zvy‰uje vstup kalcia do neuronÛ, coÏ pak vede k destabilizaci vnitfiního bunûãného prostfiedí a nakonec k aktivaci patologick˘ch genÛ vãetnû genu pro apoptózu – programovanou bunûãnou smrt. Statisticky signifikantní pozitivní v˘sledky u tûÏk˘ch demencí Alzheimerova typu byly prokázány pfii podání memantinu (není v âR registrován) [6,7]. Extractum ginkgo bilobae, zejména jeho speciálnû upravená forma EGb 761 (Tanakan, Beaufor; Tebokan, Austroplant a Dr. Willmar Schwabe), obsahuje více úãinn˘ch látek rÛzného pÛsobení – scavengery (vychytávaãe) voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ, metabolicky aktivní sloÏky, inhibitory ionotropních receptorÛ excitaãních aminokyselin a vazoaktivní sloÏky. PouÏívá se k terapii poãínajících demencí vaskulárních, smí‰en˘ch, a pfiedev‰ím v kombinaci s inhibitory cholinesteráz i u alzheimerovsk˘ch demencí, k léãbû poãínajících poruch kognitivních funkcí i jin˘ch organick˘ch psychick˘ch poruch [8].
428
Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku
Vychytávaãe (scavengery) voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ jsou pouÏívány jako souãást terapie organick˘ch psychick˘ch poruch i jako urãit˘ druh prevence. PouÏíván je napfi. vitamin E – α-tokoferol. Tvorbu voln˘ch kyslíkov˘ch radikálÛ do jisté míry sniÏují inhibitory monoaminoxidázy B typu. PouÏíván je selegilin (Apo-Seleg, Apotex; Cogniv, Ebewe Arzneimittel; Jumex, Chinoin; Niar, Knoll; Segalin, Galena; SelegilinRatiopharm, Merckle; Selegilin-Chinoin; Sepatrem, Léãiva). Prekurzory tvorby nervov˘ch rÛstov˘ch hormonÛ mají zv˘‰it obsah tûchto látek, nezbytn˘ch mimo jiné pro neuronální plasticitu, a tedy pro poznávací funkce. PouÏíván je cerebrolysin – hydrolyzát vepfiové mozkové tkánû s optimálním sloÏením aminokyselin a krátk˘ch peptidÛ pro tvorbu rÛstov˘ch faktorÛ. Tato látka se podává v i.v. infuzích. Zkou‰ena je celá fiada dal‰ích látek, u kter˘ch zatím neprokázaly klinické studie dostateãn˘ úãinek, tyto studie vÛbec chybí nebo v souãasnosti probíhá ovûfiování úãinku – napfi. blokátory kalciov˘ch kanálÛ závisl˘ch na potenciálu neuronální membrány, nesteroidní antirevmatika procházející hematoencefalickou bariérou (u Alzheimerovy choroby), estrogeny u postklimakterick˘ch Ïen a dal‰í. Nadûjná je vakcinace β-amyloidem u Alzheimerovy choroby spolu s podáváním monoklonálních protilátek vÛãi β-amyloidu.
Anxiolytika Nejãastûji pouÏívaná anxiolytika jsou deriváty benzodiazepinu. Pfii jejich uÏití
M1
porucha kognitivních funkcí (zpÛsobují)
H1
potencují depresanty CNS
v léãbû u pacientÛ vy‰‰ího vûku a s organick˘mi du‰evními poruchami je tfieba brát v úvahu to, co bylo zdÛraznûno u hypnotik, totiÏ Ïe zv˘‰ení GABAergního tonu sniÏuje v˘konnost acetylcholinergního systému, nezbytného pro správn˘ prÛbûh poznávacích funkcí a pro kvalitativní úroveÀ vûdomí. Velké dávky benzodiazepinÛ, zvlá‰tû s dlouh˘m biologick˘m poloãasem eliminace, by vedly ke zhor‰ení tûchto funkcí (napfi. diazepam). Proto jako anxiolytika volíme benzodiazepiny s krat‰ím biologick˘m poloãasem eliminace a men‰ím v˘skytem neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ. Je moÏné pouÏít napfi. oxazepam (Oxazepam Léãiva, Léãiva) nebo lorazepam (Tavor, Wyeth; Loram, Slovakofarma). Pomûrnû ãasto je pouÏíván i bromazepam (Lexaurin, Krka) nebo clonazepam (Rivotril, Hoffmann-LaRoche; Antelepsin, Arzneimittelwerk Dresden), ale tato léãiva mají del‰í biologick˘ poloãas eliminace a mohou zpÛsobit neÏádoucí útlum. K rychlému zvládání úzkosti je moÏné pouÏít alprazolam (Neurol, Léãiva; Xanax, Pharmacia Upjohn; Frontin, Egis; Helex, Krka). Pro minimum tlumivého úãinku a dobrou sná‰enlivost je nedocenûn u vûkovû star‰í populace tofisopam (Grandaxin, Egis). Benzodiazepiny by se nemûly podávat del‰í dobu, rozhodnû by se nemûla pfiekroãit délka 8 t˘dnÛ. Jiná moÏnost je podávání parciálních agonistÛ 5-HT1A receptorÛ. Tyto látky neovlivÀují nepfiíznivû aktivitu ani kognitivní funkce. V âR je k dispozici buspiron (Buspar, Bristol-Myers Squibb;
12 • 6 • 2002
Anxiron, ICN; Buspiron-Egis, Egis). Úãinek nastupuje za 2–3 t˘dny, dávka se musí postupnû zvy‰ovat z obvyklé poãáteãní dávky 2x dennû 5 mg na dávku aÏ 3x dennû 10 mg. V anxiolytick˘ch indikacích jsou pouÏívána také jiná farmaka, pfiedev‰ím malé dávky nûkter˘ch atypick˘ch neuroleptik nebo nûkterá antidepresiva.
Antipsychotika Antipsychotika 1. generace Konvenãní neuroleptika (antipsychotika 1. generace) mají relativnû mal˘ vliv na negativní symptomatiku a mohou zpÛsobit fiadu neÏádoucích úãinkÛ, a to zejména u star‰ích pacientÛ. Jejich hlavním místem pÛsobení jsou D2 receptory. NeÏádoucími úãinky tûchto neuroleptik (antipsychotik) jsou sedace, anticholinergní toxicita, která vede k moãové retenci, zácpû, xerostomii a zmatenosti. Extrapyramidová symptomatika (parkinsonismus, akatizie, dystonie) je zapfiíãinûna blokádou D2 receptorÛ (relativní nedostatek dopaminu) v nigrostriatální oblasti. Ta je zodpovûdná za motorickou aktivitu. Star‰í pacienti jsou citliví k rozvoji tardivních dyskinezí, které se vyskytují v pozdûj‰ích fázích léãby, ale u star‰ích pacientÛ se mohou vyskytnout jiÏ bûhem prvního mûsíce terapie. Mohou pfietrvávat po vysazení léãby. Jsou to choreatetoidní pohyby, vût‰inou lokalizované v orofaciální oblasti, ale mohou zasáhnout celé tûlo. Tyto projevy mohou ve velké mífie ovlivnit kvalitu Ïivota. Anticholinergní úãinek se mÛÏe u star‰ích pacientÛ projevit postiÏením kognitivních funkcí. Antihistaminové pÛsobení mÛÏe vést k hypotenzi, útlumu a s tím spojen˘m komplikacím (pády, fraktury, imobilita, dekubity, hypostatitická pneumonie atd.). Fenothiazinová antipsychotika, ale také haloperidol, mohou zpÛsobit srdeãní arytmie, prodlouÏení PR, QT, QRS intervalÛ. Proto napfiíklad k podávání haloperidolu se pfiistupuje aÏ v momentû, kdy není dostateãná terapeutická odpovûì na antipsychotika 2. generace. Vût‰inou je dostaãující dávka do 5 mg pro die. U star‰ích pacientÛ neb˘vá po haloperidolu zv˘‰en˘ v˘skyt extrapyramidové symptomatiky. Antipsychotika 2. generace Jejich místo v gerontopsychiatrii je nezastupitelné právû pro minimum neÏádoucích úãinkÛ extrapyramidov˘ch akutních i tardivních dyskinez. Pro pacienty s demencí se staly léky první volby také pro vliv na pozitivní i negativní symptomatiku a minimální vliv na kognitivní funkce. Jejich pfiínos spoãívá v úãinku na depresivní symptomatiku a na agresivitu. Pro tato antipsychotika je charakteristická afinita k 5-HT2 a D2 receptorÛm. NeÏádoucí úãinky jsou dány pÛsobením na dal‰í receptory.
430
Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku
Teprve v pfiípadû, Ïe je jejich úãinek nedostateãn˘, pouÏívá se nûkteré ze skupiny antipsychotik 1. generace, a i zde je v˘bûr omezen˘. K antipsychotické medikaci se pfiistupuje v momentû, kdy pacient má projevy v˘razného neklidu, agitovanosti, agresivity a rovnûÏ jsou pfiítomny poruchy vnímání, my‰lení a deliria. Také se v‰ak pouÏívají v indikaci anxiolytické a antidepresivní nebo k navození spánku (tab. 1, 2). Tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop) je fiazen do skupiny substituovan˘ch benzamidÛ (D2/D3 antagonista). Dávka pfii terapii poruch chování se obvykle pohybuje v rozmezí 100 mg aÏ 500 mg pro die, rozdûlená do nûkolika dávek. Jeho velkou v˘hodou je, Ïe dokáÏe pacienta zklidnit, neztlumí ho, zachovává vigilitu, nenaru‰uje kognitivní procesy. Má minimum lékov˘ch interakcí. Je vhodn˘ k tlumení úzkostí. Nûktefií dementní pacienti s poruchami chování nereagují ani na dávky vy‰‰í neÏ 600 mg pro die a pfietrvává agitovanost, neklid, poruchy vnímání atd. Pak je nutné pfiistoupit ke zmûnû medikace i za cenu rizika neÏádoucích úãinkÛ, neboÈ stavy neklidu jsou spojeny s energetick˘m v˘dejem, kardiovaskulární zátûÏí, rizikem úrazu sebe nebo lidí v okolí. Risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léãiva) blokuje D2 a 5-HT2 receptory. Studie uvádûjí, Ïe je charakterizován minimálním v˘skytem extrapyramidové symptomatiky do dávky 6 mg pro die a má nízkou anticholinergní aktivitu. Dávka 0,5–4 mg pro die je geriatrick˘mi pacienty velmi dobfie sná‰ena. Díky nízké anticholinergní aktivitû je risperidonu pfiisuzována vlastnost zlep‰ování kognitivních funkcí. Je málo sedativní ve smyslu, Ïe nevyvolává ortostatickou hypotenzi v porovnání napfiíklad s olanzapinem. Nûkteré prameny udávají, Ïe risperidon je spojen s vy‰‰ím v˘skytem akatizie v porovnání s jin˘mi nov˘mi antipsychotiky. Dávkování je vhodné titrovat od 0,5 mg pro die, podávané zejména na noc, po 24 hodinách o 0,5 mg. PrÛmûrná dávka pro geriatrické pacienty se pohybuje mezi 1–3 mg pro die v jedné nebo dvou denních dávkách. Risperidon je antipsychotikum, které se pouÏívá zejména u agitovan˘ch, úzkostn˘ch, depresivních, dementních pacientÛ s poruchou spánku, u pacientÛ s bludy nebo halucinacemi. U pacientÛ s delirii se jeho úãinek nezdá b˘t zcela optimální. Olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly) blokuje fiadu receptorov˘ch subtypÛ. Proto je fiazen do skupiny MARTA, neboli multireceptorov˘ch antagonistÛ. In vitro receptorové vazebné studie ukazují, Ïe má vysokou afinitu k D4, D3, D1, D2 a 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, muskarinov˘m, histaminov˘m a α-adrenergním receptorÛm, pfiiãemÏ má podstatnû vût‰í afinitu k 5-HT2A/2C neÏ k D1 receptorÛm, záro-
veÀ má vût‰í vazebnou afinitu k D1 a D4 neÏ k D2 receptorÛm. Olanzapin není na rozdíl od clozapinu spojován s rizikem záchvatÛ a hematologick˘mi abnormitami. Problematika hmotnostního pfiírÛstku u star‰ích pacientÛ není tak aktuální, neboÈ fiada z tûchto pacientÛ má naopak pod vlivem poruch chování pfiíjem potravy sníÏen˘ a zv˘‰ená chuÈ k jídlu by u nich byla mnohdy Ïádoucí. Na druhou stranu pro geriatrické pacienty je nutné pamatovat na receptorov˘ profil, jehoÏ dÛsledkem je napfi. vy‰‰í v˘skyt sedace a poklesu krevního tlaku. Olanzapin je pomûrnû dobfie sná‰en, av‰ak v porovnání s risperidonem je u nûj ãastûj‰í útlum, ortostatická hypotenze, nûkdy dysartrie. Podávání je vhodné zahájit jednou dávkou 2,5 mg na noc a bûhem dal‰ích 24–48 hodin zv˘‰it dávku na 5 mg pro die v jedné denní dávce nebo rozdûlené do dvou denních dávek. Vzhledem k moÏné sedaci a hypotenznímu úãinku jej podáváme s maximem na noc. Clozapin (Leponex, Novartis; ClozapinDesitin, Synthon) je první atypické neuroleptikum zavedené do praxe v USA v roce 1990. Jde o dibenzodiazepinov˘ derivát, kter˘ blokuje dopaminové i 5-HT2 receptory. Je siln˘ D1, D4 antagonista, více neÏ D2 antagonista. Proto je charakterizován nízkou frekvencí extrapyramidov˘ch syndromÛ. PÛsobení pfies 5-HT2 receptory je pfiíãinou vlivu na negativní symptomatiku. Také pÛsobí pfies α-adrenergní receptory, muskarinové a histaminové receptory. Je povaÏován za tzv. „‰pinavé" antipsychotikum. Je fiazen do skupiny MARTA. Nev˘hodou clozapinu je riziko vzniku agranulocytózy a sniÏování záchvatovitého prahu (závislost na dávce). Vût‰í v˘skyt agranulocytózy byl zji‰tûn u Ïen. Pfiíãinou vût‰ího v˘skytu záchvatÛ a epilepsie u star˘ch pacientÛ je cerebrovaskulární onemocnûní, nádory, degenerativní zmûny, amyloidová angiopatie, toxicko-metabolické syndromy (nonketonová hyperglykémie) a srdeãní zástava. Jsou dva vrcholy záchvatovitého onemocnûní: v dûtství a druh˘ je po 60.–65. roce Ïivota. Clozapin toto riziko vzniku mÛÏe je‰tû zv˘‰it. Clozapin se pouÏívá zejména u pacientÛ s Parkinsonovou chorobu, ktefií jsou léãeni dopaminergními antiparkinsoniky. PrÛmûrnû dávka b˘vá 50–100 mg pro die (jde o udrÏovací dávku). Dávku je tfieba vytitrovat – zaãíná se vût‰inou 25 mg pro die a titrace se uskuteãÀuje po 25 mg asi po 5 dnech do maximálnû 100 mg pro die. Nev˘hodou clozapinu je potfieba monitorování krevního obrazu. Toto se provádí v intervalech podle systému LEX-SYS, to znamená, Ïe v prvních 18 t˘dnech se provádí odbûr krve kaÏd˘ t˘den. Dále je odbûr provádûn jednou za mûsíc. Clozapin by mûl b˘t u geriatrick˘ch pacientÛ lékem aÏ dal‰í volby.
12 • 6 • 2002
Hlavním místem pÛsobení quetiapinu (Seroquel, AstraZeneca) jsou histaminové a α1- a α2-adrenergní receptory. Má relativnû malou úãinnost na dopaminové a serotoninové receptory, proto se více podobá olanzapinu a clozapinu. Stejnû tak je fiazen do skupiny MARTA. Ve studiích je uvádûna prÛmûrnû dávka 75–125 mg pro die, která je dostaãující pro zvládnutí psychopatologie u geriatrick˘ch pacientÛ. Quetiapin a ziprasidon (Zeldox, Heinrich Mack) jsou antipsychotika v âR uÏívaná zatím relativnû krátce, vzhledem ke svému receptorovému profilu by mohly b˘t pfiínosem pro star‰í pacienty, to v‰ak ukáÏe aÏ dlouhodobûj‰í klinická zku‰enost. Doporuãovan˘ algoritmus pfii léãbû antipsychotiky u geriatrick˘ch pacientÛ by mohl b˘t následující: – Lékem první volby je tiaprid. – V pfiípadû nedostateãného úãinku by mûl b˘t triaprid zamûnûn za jiné antipsychotikum. Nejãastûji to b˘vá risperidon nebo olanzapin. – V pfiípadû, Ïe ani tato léãiva nejsou úãinná, pak je na místû zkusit léãbu melperonem (Buronil, Lundbeck), kter˘ je fiazen mezi butyrofenony (konvenãní antipsychotika). Jeho velkou v˘hodou je relativnû málo extrapyramidov˘ch neÏádoucích úãinkÛ, téÏ sedativních, nesniÏuje tolik záchvatovit˘ práh jako jiná kla-
sická antipsychotika a vliv na kardiovaskulární systém je téÏ minimální. Dávka vût‰inou nepfiekroãí 200 mg pro die. JestliÏe i melperon selÏe, je nutné pfiistoupit k podávání haloperidolu (Haloperidol-Richter, Gedeon Richter; Apohaloperidol, Apotex), promethazinu (Prothazin, UCB) nebo periciazinu (Neuleptil, Aventis). Vzhledem ke zmûnûné farmakokinetice i farmakodynamice geriatrick˘ch pacientÛ je snaha medikovat v co nejniωích a co nejúãinnûj‰ích dávkách. Je tfieba se vyhnout podání léãiv, jako je thioridazin, levomepromazin, chlorpromazin, chlorprothixen a perfenazin. Nûkdy je neklid pacientÛ velk˘ a je nutné kombinovat antipsychotickou a sedativní benzodiazepinovou medikaci. Antidepresiva Volí-li se antidepresivum u geriatrického pacienta, pak je tfieba mít pamatovat na obecné zásady léãby antidepresivy – neÏádoucí úãinky, dlouhodobou bezpeãnost a bezpeãnost pfii pfiedávkování, úspû‰nost urãitého antidepresiva v pfiípadû pfiedchozí depresivní epizody a v neposlední fiadû somatick˘ stav pacienta a dal‰í medikaci. Léky první volby jsou v pfiípadû geriatrick˘ch pacientÛ antidepresiva ze skupiny SSRI pro minimum neÏádoucích úãinkÛ (nejsou kardiotoxická) a dobrou sná‰enlivost. Nejãastûji podávan˘ je
citalopram (Apertia, Lundbeck; Cipram, Sepram, Seropram, v‰e Lundbeck; Citalec, Léãiva), dávka se pohybuje v rozmezí 20–40 mg pro die, a sertralin (Zoloft, Pfizer; Serlift, Ranbaxy), dávkování se pohybuje v rozmezí od 50 mg do 150 mg pro die. Fluoxetin (Apo-fluoxetin, Apotex; Deprenon, Slovakofarma; Deprex, Léãiva; Floxet, Egis; Flumirex, Chinoin; Fluocim, Siegfried, Fluogal, Siegfried; Fluoxetin Generics, Alfapharm; Fluoxetin-Ratiopharm, Mepha; Fluoxin, Salutas Pharma; Fluval, Krka; Fluxonil, Orion; Framex, Gedeon Richter; Magrilan, Medochemie; Mephox, Mepha; Milezin, Léãiva; Portal, Lek; Prozac, Eli Lilly) je jistû pro geriatrické pacienty vhodn˘m antidepresivem, ale je nutné mít na pamûti, Ïe má dlouh˘ biologick˘ poloãas eliminace a téÏ fiadu interakcí pfies cytochromov˘ systém. Paroxetin (Seroxat, SmithKline Beecham) je zatíÏen mírn˘m anticholinergním pÛsobením. Se SSRI jsou spojovány gastrointestinální obtíÏe jako neÏádoucí úãinek zejména na poãátku léãby, ale u star‰ích pacientÛ se vyskytuje zfiídka. Jejich sná‰enlivost je velmi dobrá. SSRI lze téÏ pouÏít v terapii agresivních pacientÛ a pacientÛ s úzkostnou poruchou. V pfiípadû kombinací s dal‰ími farmaky je nutné mít na pamûti, Ïe zejména fluoxetin, fluvoxamin a paroxetin mají fiadu interakcí vzhledem k metabolizaci pfies
12 • 6 • 2002
jaterní cytochromov˘ systém P-450. Z hlediska interakcí se zdají b˘t nejbezpeãnûj‰í sertralin a citalopram. Druhou skupinou, která se pouÏívá u depresivních pacientÛ vy‰‰ího vûku, jsou antidepresiva ze skupina RIMA (reverzibilních inhibitorÛ monoaminoxidázy A) – moclobemid (Aurorix, Hoffmann-LaRoche), denní dávka je do 600 mg pro die. Léãiva ze skupiny RIMA by mûla mít pozitivní vliv na metabolismus v locus coeruleus, s nímÏ jsou asociovány nûkteré kognitivní funkce. Osvûdãuje se u pacientÛ s úzkostí. V pfiípadû, Ïe se zahajuje léãba RIMA, je tfieba dodrÏet doporuãované vym˘vací (wash-out) období, s dal‰ími generacemi antidepresiv je zatím malá zku‰enost. V na‰í praxi se dobfie osvûdãil mirtazapin (Remeron, Organon). Je fiazen do skupiny antidepresiv blokujících α2-adrenergní receptory, ale pÛsobí také na serotonergní a noradrenergní receptory. Denní dávka nepfiesáhne u gerontopsychiatrick˘ch pacientÛ 45 mg pro die podávan˘ch v jedné dávce na noc. VyuÏívá se tak jeho antagonizujícího úãinku na histaminové receptory. Stejnû tak je dobfie sná‰en a s dobr˘m úãinkem podáván venlafaxin (Efectin, Wyeth), fiazen˘ do 4. generace antidepresiv (SNRI). UÏívá se zejména u pacientÛ rezistentních na SSRI. Podávaná dávka vût‰inou nedosáhne maximální dávky 375 mg pro die. V pfiípadû, Ïe terapie tûmito antidepresivy není úspû‰ná, pak je nezbytné pfiistoupit ke kombinaci antidepresiv. Nejãastûj‰í kombinací je SSRI a mianserin (Lerivon, Organon;
432
Miabene, Merckle), kter˘ náleÏí do skupiny antagonistÛ α2-adrenergních antidepreisv. Podává se na noc v dávce do 30 mg (téÏ blokuje H1-receptory). U pacientÛ, ktefií nemají kardiovaskulární problémy, lze pouÏít maprotilin (Ludiomil, Novartis; Maprotibene, Merckle). Osvûdãil se u jinak somaticky nemocn˘ch pacientÛ, s algick˘mi pfiíznaky a larvovan˘mi depresemi. PouÏívání tricyklick˘ch antidepresiv je lépe se vyhnout a prakticky nejsou u geriatrick˘ch pacientÛ vÛbec podávána, snad jen s v˘jimkou clomipraminu (Anafranil, Novartis; Hydiphen, Arzneimittelwerk Dresden) a dibenzepinu (Noveril, Novartis).
Literatura [1] Farlow MR. Effect of cholinesterase inhibition on progression of Alzheimer disease. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy. April 3-6, 2002, abstr:55. [2] McKeith IG. Cholinergic therapy in DLBD. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, Apr. 3-6, 2002, supplementa s. 88. [3] Burns A, Rossor M, et al, and the International Donepezil Study Group: The effects of donepezil in Alzheimer’s disease – results from a multinational trial. Dement Geriat Cogn Disord 1999;10:237-244. [4] Greig N. Butyrylcholinesterase inhibition as a treatment strategy for Alzheimer’s disease: Preclinical and clinical benefits. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy. Mini-symposium: Cholinergic mechanisms and Therapies in Dementia, abstrakta, s. 4.
Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi
[5] Raskind M, Truyen L. The cognitive benefits of Reminyl (galantamine) are sustained at least 36 months: A long-term extension trial. Neuroscience in Action, Hamburg, 22-23 March 2002, poster abstracts, s. 110. [6] Winblad S, Poritis N. Memantine in severe dementia: Results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severly demented patients during treatment with memantine). Internat J Geriat Psychiatry 1999;14:135-146. [7] Reisberg B, et al. Memantine in moderately severe to severe Alzheimer’s disease (AD): Results of a placebo-controlled 6-month trial. Neurobiology of Aging 2000;1S:S275. [8] LeBars PL, Katz MM, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997;278:1327-1332. [9] âe‰ková E. Atypická neuroleptika v gerontopsychiatrii. Praktick˘ lékafi 1999;79:534–7. [10] Jeste DV, Rockwell E, Harris MJ, Lohr JB, Lacro J. Conventional vs. newer antipsychotics in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1999;7:70–6. [11] Madhusoodanan S, Brenner R, Cohen CI. Role of atypical antipsychotics in the treatment of psychosis and agitation associated with dementia. CNS Drugs 1999;12:135–50. [12] Maixner SM, Mellow AM, Tandon R. The efficacy, safety, and tolerability of antipsychotics in the elderly. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl 8):29–41. [13] Raboch J, Zvolsk˘ P, et al. Psychiatrie. In: ·vestka J. Farmakoterapie. 1. vydání. Praha: Galén 2001;397–466. [14] Solomons K, Geiger O. Olanzapine use in the elderly: A retrospective analysis. Can J Psychaitry 2000;45:151–5. [15] ·vestka J. Psychofarmaka v klinické praxi. 1. vydání. Praha: Grada Publishing, 1995:249. [16] ·vestka J. SSRI léky prvé volby. Praha: Maxdorf, 1998:160. [17] ·vestka J. Clozapin. Prototyp antipsychotik nové generace. Praha: Maxdorf, 1998:155. Dal‰í literatura k dispozici u autora.
