Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka léčiva k léčení psychóz, tj. duševních poruch (řec. psyché = duše) různé duševní choroby => různé druhy psychofarmak => různé mechanismy působení => různorodá skupina léčiv z hlediska chemického Příklady psychóz
• schizofrenie (řec. schizein = štípat, fren = mysl) – těžká psychóza, poruchy myšlení a jednání různé druhy schizofrenie – různé projevy (poruchy hybnosti, otupělost, náladovost, celkově pošetilé chování, halucinace, bludy se vztahovačností) • paranoia (řec. para = u, při, vedle; nus = mysl) – těžká psychóza, vleklá, bludné představy • agresivita – těžká psychóza • neurózy (řec. neuron = nerv) – lehčí formy psychických poruch bez prokazatelných chorobných změn nervstva, zejm. úzkost a strach
1
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka Lehmanova klasifikace psychofarmak: 4 základní skupiny, každá dále dělena podle směru ovlivňování daného parametru psychiky (duševna)
1. látky ovlivňující bdělost (vigilitu) a stav vědomí
• stimulující: psychostimulancia (lat. stimulare = podněcovat) • tlumící: hypnotika, sedativa, anestetika 2. látky ovlivňující afektivitu (vzrušivost, vznětlivost; lat. affectus = hnutí mysli) • stimulující: antidepresiva (lat. depressio = sklíčenost), anxiolytika (odstraňující duševní napětí, úzkost a strach) • tlumící: antimanika (potlačující patologicky povznesenou náladu), dysforika (zhoršující náladu)
2
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka
3. látky ovlivňující úroveň psychické integrace • antipsychoticky působící: neuroleptika = velké trankvilizéry (lat. tranquilus = klidný) • psychodysleptika 4. látky ovlivňující paměť • stimulující: kognitiva (lat. cognoscere = poznávat) = nootropní látky (řec. noos = rozum; trope = obrat) • tlumící: amnesticky účinné látky = anticholinergika
3
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Neuroleptika Syntéza derivátů fenothiazinu
4
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Neuroleptika Deriváty thioxanthenu - syntéza chlorprothixenu
5
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Neuroleptika Peridoly - syntéza haloperidolu
6
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Tricyklická antidepresiva – thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu (1. část)
7
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Tricyklická antidepresiva – thymoleptika 1. generace - syntéza dosulepinu (2. část)
8
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antidepresiva > Thymoleptika Thymoleptika 2. generace - syntéza dibenzepinu
9
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Anxiolytika Syntéza guaifenezinu
10
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia
Synonyma: psychotonika, psychomimetika, psychoanaleptika
látky stimulující CNS • udržování bdělosti • zvyšování psychické a fyzické odolnosti, zejména ve fázi únavy • nepřímé zlepšování nálady účinky centrálně analeptické - zvyšování činnosti životně důležitých center
11
Názvosloví 6 1
5
N
2
H N 7
N 3
4
N 9
7H-purin
N
HN 8
N
N
1H-purin
H N
HN N
N
6,7-dihydro-1H-purin
12
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Přírodní psychostimulancia – deriváty xanthinu
O H N
HN O
N H
N
xanthin
Výskyt:
kakao
čaj
čaj, káva 13
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia
Kofein – lze použít jako dechové stimulans.
Dechová stimulancia (dříve centrální analeptika) – léčiva používaná při terapii respirační insuficience u nemocných s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální. (řec. bronchos = průduška, lat. pulmo = plíce)
14
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza theofylinu a kofeinu
15
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia – sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu Jsou nepřímá adrenergika – v synapsích v CNS zvyšují koncentraci dopaminu a noradrenalinu.
2-amino-1-fenylpropan amfetamin, PSYCHOTON (S)-(+)-2-amino-1-fenylpropan dexamfetamin účinnější než (R)-(-)-enantiomer
2-fenyl-2-[(2-fenyl-1-methylethyl)amino]acetonitril amfetaminil, APONEURON Účinnější jsou isomery s konfigurací R v poloze 2 propanového řetězce. 16
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia – sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu
(1R,2S)-(–)-1-fenyl-2-(methylamino)propan-1-ol efedrin obsažen v keřích rodu Ephedra (chvojník), většinou získáván syntheticky Nad psychostimulačním účinkem dominuje bronchodilatační účinek.
(2S,3S)-(+)-3-methyl-2-fenylmorfolin dexfenmetrazin též anorektikum “Obyčejný“ fenmetrazin je směs racemátů fenmetrazinu a pseudofenmetrazinu. 17
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntetická psychostimulancia – sloučeniny s kostrou 3-fenylpropan-2-aminu
1-[1-(4-chlor-fenyl)cyklobutyl]-N,N,3-trimethylbutan-1-amin sibutramin (REDUCTIL, MERIDIA, LINDAXA • účinné metabolity • inhibitor zpětného vychytávání hlavně serotoninu, méně noradrenalinu a ještě méně dopaminu • snižování chuti k jídlu – léčba obezity
18
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Nežádoucí účinky psychostimulancií: • nadměrná excitace až navození psychotických stavů • odstranění rozumové kontroly v posuzování reálných hranic psychických i fyzických možností • nevhodné při depresích – dodávající sílu ke spáchání plánované sebevraždy • doping (podání za účelem vystupňování sportovního výkonu) – možnost absolutního vyčerpání organismu • paradoxní efekt (zejména v době odeznívání účinků) – zvýšení úzkosti a psychického napětí, zhoršení psychického výkonu • návykové látky – pod zákonem o návykových látkách Analoga amfetaminu jsou na předních místech mezi zneužívanými psychotropními látkami.
19
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza amfetaminu a amfetaminilu
20
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza (-)-efedrinu
21
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Syntéza fenmetrazinu
22
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany
2-methylamino-3-fenylpropan metamfetamin (PERVITIN) toxikomany nazývaný “perník“ nebo “péčko“ Dříve byl pod lékařským dohledem používán jako stimulans v mimořádně organismus zatěžujících situacích (např. při extrémních horolezeckých výstupech).
( )-5-[2-(methylamino)propyl]-1,3benzodioxol) methylendioxymetamfetamin (MDMA) toxikomany nazývaný “extáze“ účinnější než metamfetamin 23
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychostimulancia Zneužívané 2-amino-1-fenylpropany
1-(4-methoxyfenyl)propan-2-amin p-methoxyamfetamin (PMA) toxikomany nazývaný “taneční droga“ nebo “extáze“, stejně jako MDMA Záměna MDMA za PMA je nebezpečná, neboť PMA má pomalejší nástup účinku a ve snaze docílit požadovaného efektu může dojít k předávkování.
24
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza pyritinolu
pyritinol ENERBOL, ENCEFABOL 25
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza piracetamu
piracetam KALIKOR, NOOTROPIL, NORMABRAIN
26
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Ginkgolidy – přírodní látky isolované z listů jinanu dvoulaločného (Ginkgo biloba)
Ginkgolid
R1
R2
R3
t-Bu
O
O HO
A B C J M
OH OH OH OH H
H OH OH H OH
H H OH OH OH
3
R
2
H
R
O
O
H O
O 1
R Me
O
27
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Příklady léčiv (nootropik) obsahujících látky extrahované z listů jinanu dvoulaločného: GINGIO, TANAKAN, TEBOKAN
28
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Alzheimerova choroba Německý psychiatr Alois Alzheimer (1864-1915) jako první podrobně popsal demenci charakterizovanou poškozením krátkodobé (operační) paměti, která dovoluje člověku udržet pozornost, koncentraci a vědomí souvislostí v průběhu jakéhokoliv mentálního procesu. Projevy: • dezorientace v čase a prostoru • sociální nesoběstačnost • těžké poruchy chování.. Etiologie: dosud neznámá Výskyt: přibližně 6 % populace ve věku 65 let. S každou další dekádou věku se četnost onemocnění v populaci zhruba zdvojnásobuje.
29
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Známé skutečnosti • Na vzniku paměťové stopy v hippokampu (centru operační paměti v mozku) se významným způsobem podílejí cholinergní transmise nervových signálů. • Postupné zhoršování všech kognitivních funkcí (především paměti, logického uvažování a orientace v čase a prostoru) ve vyšším věku je zapříčiněno nedostatkem acetylcholinu v CNS v důsledku degenerace cholinergních neuronů. • Mnohé látky s cholinomimetickými účinky zlepšují kognitivní funkce. O Me 3 N
+
O
Me
acetylcholin
30
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby
H3C
O
CH3
+
N
H Cl-
O
O Cl
(2-dimethyl-aminoethyl)-4-chlorfenoxy-acetát meklofenoxát (CETREXIN, HELFERGIN) Obsahuje téměř celou strukturu acetylcholinu (bez jedné Me skupiny) v molekule. cholinomimetické účinky (vyvolávající stejnou odezvu jako acetylcholin) Zlepšuje kognitivní funkce.
31
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Syntéza meklofenoxátu O NaO
NaO
O
Cl
O
NaO
Cl
-
Cl Me 2HN
Cl
+
HCl
OH + Me 2HN -
O O
O
Cl
Cl meklofenoxát
32
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby
inhibice acetylcholinesterasy (AChE) → zamezení hydrolýzy acetylcholinu na kyselinu octovou a cholin → zpomalení postupu Alzheimerovy choroby
NH2
N
1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin takrin, COGNEX inhibitor AChE nyní nepoužívaný pro nežádoucí účinky, zejména hepatotoxicitu (poškozování jater)
33
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby 2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[(1-benzyl-4piperidinyl)methyl]-1H-inden-1-on donepezil (ADONEP, ALTZER, ALZIL, ARICEPT, CALOFRA, DONEPEGAMMA, DONPETHON, DOSPELIN, EZIDA, KOGNEZIL, LANDEX, MAZIL, NEPLA, ONEZA, YASNAL)
OMe OMe O N
inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) Nyní používán k léčení mírné až středně těžké formy A. choroby. Oddaluje o několik let nástup jejího 3. stadia, kdy dochází k celkovému rozpadu osobnosti pacienta. 3
4 3a
5
7a
6
2 1
7
1H-inden
34
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby
CH3 H3C
N
O O
H3C
N
CH3 CH3
(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]fenyl-N-ethylN-methylkarbamát rivastigmin (EVERTAS, EXELON, KERSTIPON, NIMVASTID, PROMETAX)
dualisticky působící nepřímé cholinergikum - inhibitor acetylcholinesterasy (AChE) a butyrylcholinesterasy (BChE)
35
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby
OH O MeO
(4aS,6R,8aS)-(-)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-3-methoxy11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol galanthamin (GALANTAMIN TEVA) alkaloid isolovaný původně ze sněženek (Galanthus)
N Me
Inhibitor AChE, pravděpodobně také podporuje uvolňováni acetylcholinu allosterickým účinkem*) na tzv. nikotinové cholinergní receptory
isolace z cibulí narcisu (TEVA) – ekonomicky výhodnější než ze sněženek vypracován syntetický postup *) Allosterický efekt = konformační změna v určité části molekuly biopolymeru vyvolaná změnou v jiné její části, např. vazebnou či nevazebnou interakcí s efektorem.
36
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > > Nootropika a léčiva Alzheimerovy choroby Me
Me
NH2
3,5-dimethyl-tricyclo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin 3,5-dimethyladamantan-1-amin 1-amino-3,5-dimethyladamantan 3,5-dimethyl-1-adamantylamin memantin (AXURA, EBIXA) účinek prostřednictvím receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na glutamátergních synapsích pro léčbu pacientů se středně závažnou až závažnou formou A. nemoci 37
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika *) Synonyma: psychedelika, psychotomimetika. protipól k neuroleptikům ve smyslu Lehmanovy klasifikace Účinky: vyvolávání přechodných psychotických stavů podobných stavům při psychických poruchách, jako jsou např. • změny smyslového vnímání, • snové obrazy, • halucinace, • vize (často mystického charakteru), • depersonalizace, • změny nálady od euforie (důvod zneužívání) až po deprese a strach. Princip účinků: ovlivňování neurotransmisí v mozku, nejčastěji aktivací adrenergních, dopaminergních a serotonergních synapsí. *) Řecká předpona dys- označuje obtíže, poruchu, vadu, porušenou funkci.
38
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika Amfetamin (1) a příbuzné látky (metamfetamin (2), methylendioxymetamfetamin (3), p-methoxyamfetamin (4)) Me
Me
NH2 1
NHMe 2
Me
O
NHMe
O
3
Me NH2
MeO
4
nepřímá stimulace adrenergních receptorů = zvyšování koncentrace noradrenalinu a adrenalinu v oblasti receptorů usnadňováním uvolňování uvedených NT ze zásobních vesiklů*) nebo zpomalením jejich zpětného ukládání nižší dávky – euforie, pocity nadměrných schopností vyšší dávky – psychotické stavy
*) vesikly = sférické útvary ohraničené lipidovou dvojvrstvou uvnítř buněk. Po fúzi s buněčnou membránou se otevřou do extracelulárního prostoru a uvolní svůj obsah = exocytóza. Opačný děj = endocytóza. 39
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika N
Me
O COOMe
OMe Me
O O
Ph
N
O O
kokain tropanový*) alkaloid izolovaný z listů jihoamerického stromu koka (Erythroxylon coca)
Ph
methyl-(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylát Blokuje zpětné ukládání katecholaminů a tím zvyšuje jejich koncentraci v synaptických štěrbinách. Po i.v. (intravenózní = do žíly) podání má účinky podobné účinkům velkých i.v. dávek amfetaminu, jsou však krátkodobé, především euforie a pocity nadměrných schopností. V místě aplikace vyvolává znecitlivění => lokální anestetikum; zaveden do klinické praxe v 19. století, postupně od používání upuštěno pro toxicitu, návykovost a zneužívání k navozování euforie. *)
N
Me
tropan 8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
40
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika CONEt 2 N
N H
Me
(6aR,9R)-N,N-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid N,N-diethylamid kyseliny lysergové LSD polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových alkaloidů. Námel = tmavě fialová až černá tělíska cizopasné houby paličkovice nachové (Claviceps purpurea) na zrnech žita.
Jedna z nejúčinnějších látek při vyjádření velikosti účinku na hmotnost látky. Ovlivňuje především serotonergní receptory na mnoha místech v CNS. Způsobuje změny v percepci (smyslovém vnímání) – intenzívnější vnímání barev, zvuku, pachů atd. Může vyvolat halucinace. (pokračování)
41
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika CONEt 2 N
N H
Me
(6aR,9R)-N,N-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydro-7methylindolo[4,3-fg]chinolin-9-karboxamid N,N-diethylamid kyseliny lysergové LSD polosyntetická sloučenina připravená z tzv. námelových alkaloidů.
(pokračování) U intoxikovaných je narušeno vnímání času (pocit extrémně pomalého toku času), vědomí bývá zachováno, pocit opilosti, nálada od dobré po velmi špatnou, pasívní chování, paměť a orientace v prostoru dobré, zhoršené výsledky testů inteligence, narušeno pociťování vlastního “já“.
Intoxikovaní nevnímají přiměřeně vlastní tělo. Nevzniká typická látková závislost. Intoxikace většinou nezpůsobuje smrt. V minulosti se LSD používal v psychoterapii k podpůrné léčbě. 42
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika -
HO
O P
O
+
NHMe 2
O
3-[2-(dimethylamonio)ethyl]-1H-indol-4-yl-hydrogenfosfát psilocybin (derivát tryptaminu)
obsažen v houbách rodu Psilocybe (lysohlávka) N rostoucích nejvíce v mírném pásmu v Evropě a H v Americe podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou NH2 MeO
2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethanamin
mezkalin
alkaloid mexického kaktusu peyotl (Lophophora MeO williamsii) OMe první izolovaný i první synteticky připravený halucinogen podobné halucinogenní účinky jako LSD, ale s podstatně nižší intenzitou 43
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika 1-(1-fenylcyklohexyl)piperidin fencyklidin (PCP, SERNYL), vulg. krystal, andělský prach (angel dust)
N
účinky tlumivé na CNS, analgetické, halucinogenní často zneužívaná látka Me 8
9
10
H 7
6a
10a
H Me 6 O Me 5
Me
OH 2
1 10b 3
4a 4
(6aR-trans)-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol Δ9-tetrahydrokanabinol (THC) obsažen v indickém konopí (Canabis sativa) sušené listy a květy = marihuana pryskyřičnatá látka ze samčích rostlin = hašiš
halucinogenní účinek, bez terapeutického významu
zneužívaná látka formou marihuany a hašiše
44
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Psychodysleptika
O Me N Cl
N NH
rimonabant (ACOMPLIA) selektivní antagonista CB1-receptorů endogenních kanabinoidů
N Cl
Cl
5-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dichlorfenyl)-4-methyl-N(piperidin-1-yl)-1H-pyrazol-3-karboxamid
jeden z výsledků výzkumu možností terapeutického využití látek působících na kanabinoidní receptory Užívání snižuje chuť k jídlu – podpůrné léčivo k léčbě obezity.
pravděpodobně použitelný k léčbě jiných závislostí, např. tabakismu a alkoholismu
45
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika
NH2
tricyklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin adamantan-1-amin 1-aminoadamantan 3,5-dimethyl-1-adamantylamin amantadin (VIREGYT-K) • dopaminergikum • též virostatikum
46
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika
O HN
N Et
9 10 1 2
8
10a
N
6a
7
10b 3
6
3a
5a
HN 4
Et
5
CH3
1,1-diethyl-3-((6aR,9S)-7-methyl-4,6,6a,7,8,9hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-yl)močovina
3-(9,10-didehydro-6-methylergolin-8α-yl)-1,1diethylmočovina lisurid (APODEL, LYSENYL) • dopaminergní a serotonergní účinek • strukturně příbuzný LSD • originální československý preparát (doc. Semonský)
47
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika
O HN
N Et
9 10 1 2
8
10a
N
6a
7
10b 3
6
3a
5a
HN 4
Et
5
CH3
lisurid (APODEL, LYSENYL) • Další použití: o dlouhodobá prevence migrény o tlumení sekrece hormonu prolaktinu* secerovaného v hypofyse (podvěsku mozkovém) o v gynekologii u anovulačních sterilit (nedozrávání a neuvolňování vajíček) o k zástavě laktace o u puerperální mastitidy (zánětu prsu v šestinedělí)
* Hyperprolaktimie způsobuje u žen poruchy menstruačního cyklu a galaktorheu (výtok mléka); u mužů způsobuje sexuální dysfunkce, případně poruchy spermatogenese.
48
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa anticholinergik – derivátů piperidinu
49
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa levodopy (1. část) Celková rovnice: O MeO
O
COOH
+ HO
+
NH2
4 Ac2O
O
MeO N
Me
+
6 AcOH
AcO
Průběh:
O
O OH
+
- AcOH
Ac2O
HN
NH2
O OH O
N
CH3
O OH OH CH3
- H2O
O N
CH3
azlakton MeO
O
+ HO
+ 2 Ac2O - 3 AcOH
O O N
O O
MeO N
Me
Me
AcO 50
Léčiva ovlivňující CNS > Psychofarmaka > Antiparkinsonika Synthesa levodopy (2. část)
51
