NMZ-BULLETIN. In dit nummer: En verder: Gain-of-function Nav1.7 mutaties in idiopathische dunnevezel-neuropathie. 13 januari 2012

NMZ-BULLETIN Uitgave van de Stichting Interuniversitair Steunpunt Neuromusculair Onderzoek

Jaargang 20 Nummer 30 December 2011

‘Gain-of-function’ Nav1.7 mutaties in idiopathische dunnevezel-neuropathie Janneke Hoeijmakers, Karin Faber en Ingemar Merkies Afdeling Neurologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum en Spaarne Ziekenhuis Hoofddorp

In dit nummer: 1. ‘Gain-of-function’ Nav1.7 mutaties in idiopathische dunnevezel-neuropathie 5. Het Kinderspiercentrum Amsterdam 6. Een volgende skip bij Duchenne spierdystrofie: exon 44 7.

Prospectieve ALS studie Nederland (PAN): Nationaal onderzoek naar risicofactoren in genen en omgevingsfactoren van patiënten met ALS

14. Congres Peripheral Nerve Society eindelijk naar Rotterdam 15. Het Europese Neuromuscular Centre (ENMC)

En verder:

2. Aankondiging Symposium Neuromusculaire ziekten 3. Van de bestuurstafel 8. Lopende trials en patiëntgericht onderzoek in Nederland 12. Toegekend wetenschappelijk onderzoek Prinses Beatrix Fonds 2011 13. Bijdragen 91e vergadering Belgisch-Nederlandse studieclub 13. Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden onderzoek 15. Aanmelden patiënten met neuromusculaire aandoeningen

13 januari 2012 symposium neuromusculaire ziekten

Dunnevezel-neuropathie (DVN) is een polyneuropathie waarbij de dunne gemyeliniseerde Aδ-vezels en ongemyeliniseerde C-vezels zijn aangedaan. Dit kan leiden tot sensore klachten en tekenen van autonome disfunctie. De sensore klachten zijn meestal distaal gelokaliseerd volgens een zenuwlengte-afhankelijk patroon; soms wordt een meer diffuse vlekkerige verdeling beschreven. De diagnose geïsoleerde DVN kan lastig te stellen zijn, omdat bij neurologisch onderzoek hooguit een gestoorde pijn- en temperatuurzin wordt gevonden en het standaard zenuwgeleidingsonderzoek geen afwijkingen laat zien. Hierdoor hebben patiënten regelmatig al verschillende artsen bezocht voordat de diagnose wordt gesteld. De laatste decennia zijn steeds meer specifieke diagnostische test ter beschikking gekomen om DVN aan te kunnen tonen. Het huidbiopt (voor het tellen van het aantal intra-epidermale zenuwvezels dat de basaalmembraan doorkruist) en het temperatuurdrempel-onderzoek

zijn opgenomen in de definitie die in het algemeen wordt gebruikt voor het stellen van de diagnose DVN. Volgens deze moet er een combinatie zijn van klachten passend bij DVN, zonder tekenen van betrokkenheid van dikke zenuwvezels (normaal zenuwgeleidingsonderzoek, normale kracht, vibratiezin, propriocepsis en normaal opwekbare reflexen) met daarnaast een huidbiopt met een verlaagde intra-epidermale zenuwvezeldichtheid en/of afwijkend temperatuurdrempel-onderzoek. Het stellen van de diagnose DVN is van belang omdat er een behandelbare onderliggende oorzaak aan ten grondslag kan liggen. Hierbij komt diabetes mellitus het vaakst voor. Tevens geeft het de patiënt meer zekerheid over de oorzaak van de klachten. In de literatuur wordt echter bij 22,6% tot 93% van de patiënten met DVN geen onderliggende oorzaak gevonden. In deze groep patiënten met idiopathische DVN is onderzocht of er sprake zou kunnen zijn van een genetische oorzaak.

Figuur 1 ‘Gain-of-function’ Nav1.7 mutaties in idiopathische DVN. Mutatie R185H werd in 2 patiënten gevonden. De mutaties M932L en V991L werden samen in 1 patiënt aangetoond.

Inschrijving: www.boerhaavenet.nl ISNO | NMZ - BULLETIN | 4NMZ_Bulletin_Nr30_Dec_2011.indd 1

1 06-12-11 13:49

- vervolg artikel pagina 1. Janneke Hoeijmakers, Karin Faber en Ingemar Merkies

Bij 29% van de patiënten die voldeden aan de criteria voor idiopathische DVN werd een mutatie in het SCN9A-gen aangetoond. Het SCN9A-gen codeert voor het spanningsafhankelijke natriumkanaal Nav1.7. Dit is een membraangebonden eiwit dat uit een grote spanningsafhankelijke α-subeenheid bestaat en een kleinere β-subeenheid die de kinetische eigenschappen van het kanaal beïnvloedt. Het kanaal speelt een belangrijke rol bij het genereren en de geleiding van actiepotentialen. In het perifere zenuwstelsel komen in de dorsale ganglioncellen en axonen van dunne zenuwcellen de spanningsafhankelijke natriumkanalen Nav1.7, Nav1.8 en Nav1.9 voor. Deze worden respectievelijk gecodeerd door het SCN9A-gen, SCN10Agen en SCN11A-gen. In het verleden zijn een drietal pijnsyndromen beschreven waarbij er sprake is van een mutatie in het SCN9A-gen. In primaire erythermalgie en het paroxysmale extreme pijnsyndroom is een toename van de functie van Nav1.7. Dit wordt ook wel een ‘gain-of-function’ mutatie genoemd. Een ‘loss-of-function’ mutatie, met als gevolg een verminderde werking van Nav1.7 is de oorzaak van congenitale ongevoeligheid voor pijn. De kliniek van met name primaire erythermalgie vertoont overeenkomsten met DVN. Bij beiden is meestal sprake van branderige distale pijn, waarbij bij primaire erythermalgie ook nog een

warmte en spanningsafhankelijke roodheid wordt gezien. Soms wordt deze roodheid ook bij patiënten met DVN beschreven. Tussen 2006 en 2009 zijn naar het Maastricht Universitair Medisch Centrum 248 patiënten verwezen met de klinische diagnose DVN. Bij 63 patiënten werd op dat moment geen onderliggende oorzaak gevonden. Vierenveertig patiënten wilden meedoen aan verder onderzoek. Bij 28 patiënten was er sprake van zowel een afwijkend huidbiopt als afwijkend temperatuur drempelonderzoek, waarbij uitgebreide aanvullende diagnostiek inderdaad geen aanwijzingen voor een onderliggende oorzaak liet zien. Deze patiënten ondergingen SCN9A analyse. Bij 29% (8 van de 28) bleek er sprake te zijn van een nieuwe mutatie van Nav1.7. Twee patiënten hadden dezelfde mutatie en bij 1 patiënt werden twee mutaties gevonden (Figuur 1). Professor Waxman en zijn team van de Yale University hebben de gevonden mutaties in humane embryo nier- en dorsale ganglioncellen ingebouwd. Daarna zijn functionele patch clamp en current clamp studies verricht om de elektrofysiologische eigenschappen van de gemuteerde natriumkanalen aan te kunnen tonen. Iedere mutatie bleek hyperexcitabiliteit van de dorsale ganglioncellen te veroorzaken, waarvan wordt aangenomen dat dit leidt tot de symptomen van de DVN. Tevens

Aankondiging Prinses Beatrix Fonds Symposium Neuromusculaire ziekten In januari 2012 houdt ISNO weer haar jaarlijkse symposium voor (kinder)neurologen, klinisch neurofysiologen, revalidatieartsen, genetici en kinderartsen met als interessegebied neuromusculaire ziekten. Titel : Neuromusculaire ziekten: Acute zorg en chronische problemen Datum : 13 januari 2012 Locatie : ABN-AMRO hoofdgebouw, Gustav Mahlerlaan 10, 1082 PP, Amsterdam Organisatie : Boerhaave Inschrijving : www.boerhaavenet.nll Ook voor het symposium van 2012 is weer een gevarieerd programma samengesteld waarbij de nadruk ligt op een pragmatische en praktijkgerichte benadering van neuromusculaire aandoeningen.

2

Het thema van het symposium is dit jaar: “Acute zorg en chronische problemen bij neuromusculaire aandoeningen.” Naast het stellen van een diagnose bij patiënten met een neuromusculaire aandoening, vormen ook de behandeling en begeleiding van deze patiënten een grote uitdaging. U zult de antwoorden horen op vragen zoals ‘welk advies geef ik aan de anesthesioloog bij een patiënt met myasthenia gravis of myotone dystrofie?’, ‘wanneer en welke neuromusculaire patiënt dient te worden verwezen naar een cardioloog?’, ‘hoe herken en behandel ik een myasthene crisis?’ ‘welk vervolgtraject kan ik aanbieden, en hoe verloopt zo’n traject, inclusief vragen over bijvoorbeeld (thuis-) beademing?’ Aan de hand van de

zou het een rol kunnen spelen bij axonale degeneratie van de dunne zenuwvezels. De vondst van SCN9A-mutaties bij patiënten met idiopathische DVN zou in de toekomst bij kunnen dragen aan een betere symptomatische behandeling van deze groep patiënten. Neuropathische pijnstilling geeft vaak slechts gedeeltelijke pijnverlichting, waarbij de huidige natriumkanaalblokkers regelmatig centrale of cardiovasculaire bijwerkingen geven. Een specifieke Nav1.7 blokker zou dit kunnen voorkomen. Zowel bij patiënten, huisartsen als specialisten bestaat er regelmatig nog veel onduidelijkheid over de diagnose DVN. Er is een website beschikbaar met uitleg over het ziektebeeld, het stellen van de diagnose, de onderliggende aandoeningen en de behandeling. Voor hulpverleners is er extra aanvullende wetenschappelijke literatuur toegevoegd en informatie over hoe een patiënt voor diagnostiek doorverwezen kan worden naar het MUMC. De informatie is zowel in het Nederlands als Engels beschikbaar (voor meer informatie zie: www. dunnevezelneuropathie.nl). Referentie: Faber CG, Hoeijmakers JGJ, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits MM, Dib-Hajj S, Drenth JPH, Waxman SG, Merkies ISJ. Gain of function Nav1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Annals of Neurology Mei 2011.

klinische presentaties zullen de sprekers handvatten proberen aan te reiken voor de praktijk. De Prinses Beatrix Fonds jaarprijs Neuromusculaire ziekten zal worden uitgereikt en de prijswinnaar zal een lezing geven over het winnende onderzoek.

Uitreiking van de Prinses Beatrix Fonds jaarprijs tijdens het symposium in 2011. Christa Walgaard ontvangt de cheque van Jan-Ite de Ruijter, directeur van het Prinses Beatrix Fonds en Jan Verschuuren, voorzitter ISNO

| ISNO | NMZ - BULLETIN

4NMZ_Bulletin_Nr30_Dec_2011.indd 2

06-12-11 13:49

Van de ISNO bestuurstafel Beste Lezers, Wellicht bent u al met uw gedachten bij het eind van het jaar. Hoopt u op een paar mooie dagen met strak ijs om de schaatsen onder te binden. Of hebt u al geregeld om het buiten Nederland hogerop te zoeken op de ski’s te stappen. Een alternatief is om gewoon een paar dagen gezellig thuis voor de haard door te brengen met familie of vrienden. In ieder geval is er vast een rustig moment om even door het NMZ Bulletin te bladeren. Alle informatie over onderzoek en patiëntenzorg staat weer overzichtelijk bij elkaar en is bijgewerkt door alle neuromusculaire centra. Naast interessant wetenschappelijk nieuws kunt u lezen over ontwikkelingen in Europa, zoals bij het ENMC en de fusie van de Europese Neurologen verenigingen. Dichter bij huis gaat ook een en ander veranderen. Het Prinses Beatrix Fonds heeft aangekondigd zich meer op de spierziekten te willen richten.

Bestuursleden Stichting ISNO Prof. dr. J.J.G.M Verschuuren, voorzitter en moderator Prof. dr. B.G.M. van Engelen, vice-voorzitter Dr. C.G. Faber, secretaris Drs. J-I. de Ruijter, penningmeester Prof. dr. E. Bakker Prof. dr. L.H. van den Berg Mw. S. Goemans, namens VSN Dr. B.C. Jacobs Prof. dr. F. Nollet Drs. M. Timmen, namens VSN

Colofon

Prinses Beatrix Fonds kiest voor spierziekten

Symposium neuromusculaire ziekten

Het Prinses Beatrix Fonds heeft aangekondigd zich de komende jaren volledig te willen gaan focussen op spierziekten. Dit betekent dat de activiteiten op andere gebieden, zoals de bewegingsstoornissen en multiple sclerose, de komende jaren stap voor stap zullen worden afgebouwd. Het is duidelijk dat dit een belangrijke koerswijziging is voor het Prinses Beatrix Fonds, die is ingegeven door de behoefte zich duidelijker te profileren en de mogelijkheid om de bestedingen te concentreren op één terrein. Binnenkort verschijnt er meer informatie op de website www.prinsesbeatrixfonds.nl

Op 14 januari 2011 vond het gebruikelijke Prinses Beatrix Fonds Symposium Neuromusculaire Ziekten plaats. De titel was: “Houd het simpel, herken de patronen”. Voor een uitverkochte zaal werden diverse voordrachten gehouden die direct aansloten bij de praktijk. De evaluatie liet zien dat de cursus door de toeschouwers als goed tot zeer goed werd beoordeeld. Het was een uitstekend begin van een goed “spierenjaar”. De Jaarprijs neuromusculaire ziekten 2011 werd gewonnen door Christa Walgaard voor haar werk op het gebied van het Guillain-Barre syndroom en uitgereikt door de nieuwe directeur van het PBF, Jan-Ite de Ruijter.

Het NMZ-bulletin is een uitgave van: Stichting ISNO Postbus 85810 2508 CM Den Haag Tel.: 070-3029722 Fax.: 070-3648450 e-mail: [email protected] www.isno.nl Postbank: 516464 Oplage: 1500 Redactie: Jan Verschuuren Simone van den Berge Mogelijk gemaakt door:

Prinses Beatrix Fonds

Volgende maand is in Amsterdam de volgende versie op vrijdag 13 januari 2011. De commissie heeft weer een uiterst praktisch en informatief programma samengesteld. Dit keer gaat het over acute en chronische zorg voor patiënten met een neuromusculaire aandoening. Meer informatie vindt u op www.boerhaavenet.nl

Richtlijnen Er is een grote verscheidenheid aan bronnen die richtlijnen publiceren of hebben ontwikkeld voor de diagnostiek en/of behandeling. Hieronder vallen de American Academy of Neurology, het CBO, de Cochrane reviews, ENS en EFNS, en diverse universitaire en andere klinieken. Deze richtlijnen zijn niet altijd eensluidend noch even handzaam, omdat ze verschillende oplossingen kiezen voor onopgeloste problemen en dilemma’s.

ISNO | NMZ - BULLETIN | 4NMZ_Bulletin_Nr30_Dec_2011.indd 3

3 06-12-11 13:49

- vervolg artikel pagina 3. Van de ISNO bestuurstafel

De behoefte aan handzame richtlijnen blijft onveranderd groot. Daarom is het ISNO gestart met het verzamelen van richtlijnen uit de diverse klinieken. Deze zullen via de website aan iedereen ter beschikking worden gesteld, zodat men ze kan gebruiken om deze over te nemen of lokaal eigen accenten aan te brengen. Aan de andere kant zal gevraagd worden om een nieuwe richtlijn of protocol dan ook weer toe te voegen aan het dossier op de website. Zo ontstaat hopelijk een nuttige kruisbestuiving tussen alle verschillende richtlijnen en protocollen van de diverse centra. Volg de ontwikkelingen op www.isno.nl

Hoeveel kosten spierziekten? In oktober 2011 verscheen in een lijvig artikel over de kosten van neurologische aandoeningen (Cost of disorders of the brain in Europe 2010, European Neuropsychopharmacology (2011) 21, 718–779). Verschillende expert teams hebben geprobeerd om epidemiologische gegevens over hun neurologische subspecialisme te verzamelen. Het goede nieuws is dat nu ook gegevens zijn opgenomen over neuromusculaire aandoeningen. Voor Nederland komt men uit op een kostenpost van 314 miljoen euro per jaar. Dit bedrag is in werkelijkheid nog hoger, omdat maar voor een klein deel van de aandoeningen bruikbare epidemiolo-

gische en economische data beschikbaar waren. Erfelijke neuropathieën en inflammatoire myopathieën zijn bijvoorbeeld niet meegenomen in de berekening. Aan de andere kant zijn de gemiddelde kosten per Europese NMZ patiënt met 30.000 euro per jaar de hoogste van alle neurologische aandoeningen.

Persoonsgebonden budget op de helling Het kabinet wil dat het PGB per 1 januari 2012 alleen nog bestemd is voor mensen die van het Centrum Indicatiestelling Zorg (CIZ) een ‘verblijfsindicatie’ hebben gekregen. Dat wil zeggen: mensen die zoveel zorg nodig hebben, dat verblijf in een verpleeghuis of verzorgingstehuis wordt aangeraden. Voor personen die nu een PGB hebben, zal dit uiterlijk 1 januari 2014 aflopen. Het is duidelijk dat dit grote gevolgen kan hebben voor mensen met een (chronische) spierziekte. De VSN meldt op haar website dat 120.000 personen, dat is 90% van de huidige ontvangers, hun PGB zullen kwijtraken. De VSN spant zich in om bij staatssecretaris mevrouw Veldhuijzen van Zanten gehoor te krijgen voor deze problemen. Het geheel ziet er niet zo hoopvol uit. Informatie is te vinden op www.rijksoverheid.nl en op de website van de belangengroep Per Saldo www.pgb.nl.

Van ENS en EFNS naar EAN De European Neurological Society (ENS) en de European Federation of Neurological Societies (EFNS) gaan per 2015 fuseren tot de Euro-

pean Academy of Neurology (EAN). Waar de rest van Europa worstelt met de eenwording, zijn de neurologen al wel geslaagd. Het is de bedoeling dat ook de panels met deskundigen van beide verenigingen gaan fuseren. De EFNS heeft vier “Scientist panels” die relevant zijn voor de neuromusculaire ziekten: ALS, muscle disorders, neuroimmunology en neuropathic pain. De ENS heeft “Subcommittees” voor motor neuron disease, muscle and neuromuscular junction disorders, en peripheral neuropathy. Jos Tans is geruime tijd voorzitter geweest van de onderwijscommissie van de EFNS. Hij wordt opgevolgd door een neuromusculaire collega, Jan Kuks. Een andere neuromusculaire college, Marianne de Visser, is sinds 2009 vice-president van de EFNS. Al met al interessante ontwikkelingen die de moeite waard zijn om van dichtbij te volgen. In 2014 houden de EFNS en ENS al een gezamenlijk congres in Istanbul.

Werkgroep Nederlandse vereniging voor Neurologie De Belgisch-Nederlandse Neuromusculaire Studieclub komt tweemaal per jaar bij elkaar. Dit jaar werd ook eenmaal in Brussel vergaderd, dankzij een gastvrije ontvangst door de Vlaamse collegae. Alle leden van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie zijn welkom. Deze bijeenkomsten fungeren ook als platform voor de Werkgroep Neuromusculaire Ziekten van de Nederlandse vereniging voor Neurologie. Verderop in dit nummer een samenvatting van de presentaties.

Namen het ISNO wens ik u veel lees plezier en een goed 2012! Jan Verschuuren Voorzitter stichting ISNO

2 4



06-12-11 13:49

Het Kinderspiercentrum Het Kinderspiercentrum Amsterdam: een multidisciplinaire polikliniek voor kinderen met een neuromusculaire aandoening in het Emma Kinderziekenhuis AMC

Op initiatief van de VSN en met de medewerking van de Raad van bestuur van het AMC, de afdeling neurologie van het AMC en de zorgverzekeraar Agis is in januari 2011 in het Emma Kinderziekenhuis AMC een multidisciplinaire polikliniek geopend voor kinderen met een neuromusculaire aandoening. Prof. dr. H.S.A. Heymans, kinderarts, prof.dr. B.T. Poll-The, kinderneuroloog, en prof.dr. M. de Visser, neuroloog zijn de initiatoren van dit project dat is geïnspireerd op het Dubowitz Neuromuscular Centre in het Great Ormond Street Hospital in Londen. Het bureau Kwaliteit en Proces Innovatie van het AMC heeft het op zich genomen dit plan gestalte te geven waarbij het voornaamste doel was een reductie van het aantal ziekenhuisbezoeken voor patiënten met (verdenking op) een neuromusculaire aandoening. Voor 80% van de patiënten zou het mogelijk moeten zijn op één dag alle noodzakelijke onderzoeken te laten plaatsvinden. Dit betreft zowel cardiologisch-, longfunctie-, laboratorium- en radiologisch onderzoek als ook onderzoek door medisch specialisten. Na een grondige inventarisatie van de huidige en de gewenste situatie stelde mevrouw L. Flippo een adviesrapport op met een overzicht van het gewenste proces voor diagnostiek en follow-up, de benodigde specialisten en de jaarlijkse kosten. Andere academische zie-

kenhuizen die al over een multidisciplinaire poli beschikken zijn bezocht. Welwillende medewerking werd verleend door het LUMC, UMCG, UMC Utrecht, Dubowitz Neuromuscular Centre en UZ Leuven. In een ouderbijeenkomst werd ouders gevraagd naar hun beleving van de huidige situatie en hun wensen. Op de vraag “wat kan er verbeterd worden in het huidige proces?” kan het antwoord van de ouders als volgt worden samengevat: “het kind op één plek laten zijn waar de specialisten bij hem langskomen, en liever alles op één dag. De artsen moeten dan wel onderling communiceren. Ook is het prettig als er één aanspreekpunt is op die dag”. De zorgverzekeraar zorgde voor een tijdelijke subsidie voor financiering van benodigde (medische) apparatuur en een subsidie voor zorginnovatie (uit het AMC “Moederproject) maakte de aanstelling van een zorgcoördinator mogelijk. Uit observaties bij multidisciplinaire spreekuren in de andere centra was duidelijk geworden dat een zorgcoördinator die als spil fungeert voor een dergelijke multidisciplinaire polikliniek onmisbaar is. Hij/ zij is het eerste aanspreekpunt voor patiënten en hun ouders of verzorgers, verzorgt de planning van consulten en onderzoeken, ziet toe op het goede verloop van de onderzoeksdag en is aanwezig bij de nabespreking.

Gekozen werd voor twee aparte dagen, één voor diagnostiek en één voor follow-up. Er is een basisteam dat naast de zorgcoördinator bestaat uit de kinderneuroloog, de klinisch geneticus, de kinderarts, de kinderrevalidatiearts en de fysiotherapeut. Tijdens de follow-updag is het team uitgebreid met de kindercardioloog, de kinderorthopeed, de kinderdiëtist en op afroep een kinderlongarts, psycholoog, maatschappelijk werker en sexuoloog. De registratie van medische gegevens vindt plaats binnen één elektronisch patiëntendossier. Vanaf de start zijn tot nu een dertigtal kinderen onderzocht met o.a. (verdenking op) ziekte van Duchenne, spinale spieratrofie, HMSN, Dystrophia myotonica, Friedreichse ataxie en diverse congenitale myopathieën. In de loop van 2012 zal evaluatie plaatsvinden waarbij tevredenheid van patiënten en hun ouders of verzorgers evenals die van werkzame artsen, paramedici en verwijzers zal worden onderzocht. Het Kinderspiercentrum Amsterdam ziet graag verwijzingen van kinderen met verdenking op een neuromusculaire aandoening uit de regio Amsterdam tegemoet. WCG Overweg-Plandsoen Namens alle medewerkers van het Kinderspiercentrum Amsterdam en de hoofden van het EmmaKinderziekenhuis en de afdeling neurologie Aanmelding van nieuwe patiënten via [email protected]

Legenda foto: Medewerkers van hetKinderspiercentrum Amsterdam: Vlnr vanaf boven: Mw. C.L. Welsink, zorgcoördinator Mw. dr. W.C.G. Overweg-Plandsoen, kinderneuroloog Mw. dr. I.M. Kuipers, kindercardioloog Mw. dr. J.M.F. Niermeijer, kinderneuroloog Dr. P.A.A. Struijs, kinderorthopeed Mw. F. Stoelinga, kinderrevalidatiearts Dr. C. Verhamme, neuroloog Dr. J.M. Cobben, klinisch geneticus N. Dahhan, kinderarts R. de Vries, kinderfysiotherapeut


35 06-12-11 13:49

Een volgende skip bij Duchenne spierdystrofie: exon 44 In het LUMC worden sinds 2006 klinische trials verricht om het effect van exon-skipping op het beloop van Duchenne spierdystrofie te onderzoeken. Het eerste anti-sense oligonucleotide (AON) gericht tegen exon 51 wordt momenteel getest in een fase 3 trial. Gezien het succesvol beloop tot nu toe, is inmiddels gestart met een klinische trial om een tweede AON gericht tegen exon 44 te testen. Duchenne spierdystrofie (DMD) is een van de meest voorkomende vormen van spierdystrofie met een geschatte incidentie van 1 op 3500. Door deze X-gebonden aandoening worden jongens rond het 10e levensjaar rolstoelafhankelijk en krijgen in de pubertijd veelal behoefte aan (niet-invasieve) ademhalingsondersteuning. De levensverwachting wordt momenteel geschat op gemiddeld 30 jaar. Dystrofine beschermt de membraanintegriteit bij herhaalde spiercontractie en relaxatie. Mutaties in het dystrofine gen verstoren het aflezen van het DNA zodat er geen functioneel eiwit tot expressie komt. De figuur laat de 79 exonen van het dystrofine gen zien en hoe deze na splicing in elkaar passen. Exonskipping is een techniek waarbij een extra

exon wordt verwijderd door door binding van een AON aan het premessenger RNA van dit exon. Hierdoor wordt het vermogen tot aflezen van het dystrofine gen hersteld. Hoewel dus de deletie wordt vergroot, passen de uiteinden van de aanwezige exonen daarna weer aan elkaar en kan er een functioneel, maar wel verkort, eiwit worden gemaakt. Theoretisch kunnen met 10 verschillende skips ongeveer 70% van de deleties worden gerepareerd. Momenteel worden er in Nederland twee AONs getest in klinische trials. De ontwikkeling van een AON voor het skippen van exon 51 is het verst gevorderd. Aangetoond is dat systemische toediening leidt tot productie van verkort dystrofine in de

spieren. Momenteel wordt in het LUMC als deel van een internationale placebo gecontroleerde fase III trial het effect van wekelijkse subcutane toediening van 6 mg/kg AON 51 op de spierfunctie onderzocht. In het UMC St.Radboud in Nijmegen loopt parallel een dose-finding studie voor AON 51. Inmiddels is ook voor een tweede groep jongens met Duchenne een klinische trial gestart met AON 44 om exon 44 te skippen. De mutaties die voor behandeling met dit middel in aanmerking komen worden gevonden bij ongeveer 6% van de jongens. Momenteel wordt deze AON door het Leidse bedrijf Prosensa in een fase I/II studie onderzocht in samenwerking met clinici van de universiteiten van Ferrara in Italie, Göteborg in Zweden, Leuven in België en het Leids Universitair Medisch Centrum. Hierbij zijn meerdere groepen van 3 jongens tussen 5 en 16 jaar gedurende 5 weken behandeld met een wekelijkse subcutane injectie in een oplopende dosering tot 10 mg/kg. Uitkomsten zijn veiligheid, farmacokinetiek en het effect op dystrofine productie in de spierbiopten. Informatie over het onderzoek is te vinden op www.lumc.nl/duchenne Figuur. De 79 exonen van het dystrofine gen met rood omcirkeld het in de fase I/II studie geskipte exon 44. Door deze skip past in geval van eventuele deletie van exon 43 de exonen 42 en 45 weer aan elkaar zodat het leesraam is hersteld.

Check voor meer informatie over activiteiten van ISNO, het laatste nieuws en lopende trials op het gebied van neuromusculaire ziekten onze website:

www.isno.nl U kunt zich hier ook aanmelden voor de digitale nieuwsbrief van ISNO die elk kwartaal verschijnt.

2 6



06-12-11 13:49

Prospectieve ALS studie Nederland (PAN): Nationaal onderzoek naar risicofactoren in genen en omgevingsfactoren van patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose

In het ALS Centrum Nederland is sinds 2006 een prospectieve studie gaande om met nieuwe technologie voor genetisch onderzoek gecombineerd met hoogwaardig epidemiologisch onderzoek de risicofactoren voor het ontstaan van ALS te identificeren. De beste manier om dit te doen is om alle patiënten met ALS in een vastomlijnd gebied (in dit geval heel Nederland) proberen te includeren, een zogenaamde population-based studie.

Op dit moment zijn er reeds 980 patiënten met ALS en 2400 controle personen geïncludeerd in de studie, en kunnen de eerste analyses gedaan worden. Tot nu toe toonden wij aan dat roken het risico op het krijgen van ALS vergroot. Een belangrijke bevinding is dat roken ook het beloop van ALS beïnvloedt: de overleving van ALS is ruim één jaar korter bij mensen die roken op het moment van de eerste klachten.

Patiënten met ALS wordt gevraagd een uitgebreide vragenlijst over allerlei mogelijke risicofactoren, zoals voeding, beroep, blootstelling aan chemische stoffen, etc in te vullen en daarnaast bloed voor DNA, RNA en serum af te staan. Controle personen van vergelijkbare leeftijd en woonplaats, maar onbekend met de patiënt, worden benaderd door de huisarts van de patiënt. Door nauwkeurige vergelijking tussen de ingevulde vragenlijsten van patiënten en controles worden omgevingsfactoren geïdentificeerd die geassocieerd zijn met ALS. Vervolgens kunnen die factoren gerelateerd worden aan de resultaten van ons onderzoek naar genen die ALS veroorzaken of de kans op ALS vergroten. Voor het genetisch onderzoek wordt gebruik gemaakt van de nieuwste technologie, zoals recent ook whole-genome sequencing, om variatie en expressie van genen betrokken bij ALS vast te stellen.

Daarentegen is het drinken van alcohol (maakt niet uit wat) een beschermende factor voor het krijgen van ALS. Alcohol consumptie heeft echter geen invloed op de overleving. Hiernaast blijkt dat andere neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Parkinson en Alzheimer dementie niet vaker

voorkomen in families van patiënten. Een uitzondering hierop is het voorkomen van frontotemporale dementie (FTD). Myocardinfarcten en herseninfarcten komen samen minder vaak voor in de families van patiënten. Dit ondersteunt de hypothese dat patiënten met ALS een gunstig cardiovasculair risicoprofiel hebben, maar zou ook samen kunnen hangen met voeding of beweging. Deze laatste factoren moeten nog onderzocht worden. Ook blijkt dat vrouwen met een kortere oestrogeenblootstelling (dat wil zeggen een latere menarche en vroegere menopauze) een grotere kans hebben ALS te krijgen, en hadden vrouwen met een lagere oestrogeenexpositie een significant kortere overleving. Dit bevestigt de bevinding van het epidemiologisch onderzoek dat vrouwelijke geslachtshormonen een beschermend effect hebben (mannen zijn vaker aangedaan dan vrouwen). De komende periode zal het aantal patiënten en controle personen verder uitgebreid worden zodat meerdere risicofactoren en de interactie tussen verschillende risicofactoren (inclusief genetische risicofactoren) geanalyseerd kunnen worden. Ook wordt het onderzoek uitgebreid naar meerdere landen in Europa waarbij het UMC Utrecht dit project coördineert. Voor een juiste interpretatie van de meest betrouwbare resultaten is het van essentieel belang dat zoveel mogelijk patiënten in Nederland geïncludeerd worden (aanmelding van patiënten kan via www.alsonderzoek.nl of [email protected]). Prof Dr Leonard H van den Berg, neuroloog UMC Utrecht, coördinator ALS Centrum Nederland. Kaplan-Meier overlevings curve van ALS patiënten uitgesplitst naar niet roken, ooit en huidig roken. Niet rokers hebben een significant betere overleving.

Ook wordt DNA verzameld van patiënten en beide ouders indien die nog in leven zijn (zogenaamde trio’s). Trio’s worden gebruikt om aan te tonen dat bepaalde genetische variatie nieuw is opgetreden (‘de novo mutatie’) of overgeërfd wordt. Ook worden families met ALS uitgebreid geanalyseerd en op nieuwe genen getest.


37 06-12-11 13:49

Lopende trials en patiëntgericht onderzoek in Nederlandse neuromusculaire centra Ziekte

Eventuele behandeling

Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

ALS

Empower: dexpramipexol bij ALS

ALS centrum (AMC, UMCN, UMC Utrecht)

01-07-2011

Ziekteduur < 2 jaar

[email protected] [email protected] [email protected]

1. Genetisch onderzoek naar familiaire ALS 2. Biomarkers in bloed

UMC Utrecht

01-01-2006

ALS

[email protected]

01-01-2006

3. MRI als biomarker

01-01-2011

4. FACTS-2-ALS: RCT fysieke training en cogn. therapie vs reguliere zorg. (www.facts2nmd.nl)

01-09-2008

1. Corticale modulatie bij ALS middels TDCS and TBS

UMCN

2. RCT. Botuline vs radiotherapie 3. Diagnostische ECHO spierenstudie en beloopstudie 1. Gedragsveranderingen bij ALS

AMC

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

01-01-2008

Ziekteduur < 2 jaar

01-01-2007 01-01-2008

ALS en speekselvloed Patiënten met verdenking op voorhoornlijden/ALS

01-05-2008

ALS, ALS-FTD


ALS, PSMA

[email protected]

01-05-2009

2. Ruggenmerg en hippocampus

[email protected] M. Munneke J. Rongen J. Weikamp L. Arts F. van Rooij

pathologie ALS en PSMA

Verwijzing van ALS patiënten naar het CTB

AMC, UMC Utrecht

01-02-2009

[email protected] M.J.Kampelmacher@ umcutrecht.nl

1. STIMULUS-studie. Motor unit tracking met EMG 2. Nieuwe KNF technieken bij voorhoornlijden relatie met prognose

EMC

01-08-2008

ALS of PSMA


ALS, PLS, PSMA

PAN studie prospectief epidemiologisch en genetisch onderzoek


01-12-2006

Alle patienten met ALS, PLS, PSMA in Nederland (population based studie)

www.alsonderzoek.nl [email protected] [email protected] [email protected]

Becker

1. Epidemiologie en natuurlijk beloop

LUMC

doorlopend

Becker spierdystrofie

www.lumc.nl/becker [email protected] [email protected]

01-11-2010

2. Oorzaken en diversiteit in beloop CIAP

Voorkomen metabool syndroom bij idiopathische PNP

UMC Utrecht

01-07-2008

CIAP

[email protected] [email protected]

CIDP

1. TRIAL IVIg dose finding studie bij CIDP

EMC

01-01-2011

CIDP


doorlopend

CIDP behandeld met IVIg

Doorlopend

CIDP behandeld met corticosteroïden


01-01-2012

CIDP behandeld met IvIg

[email protected]

01-03-2007 tot 31-12-2011

- nieuwe patiënten met CIDP,

www.perinoms.org

GBS, MGUS of MMN -stabiele (> 2 mnd) pat.

[email protected]

2. Prognostische factoren t.a.v. IVIg effect, dosering en behandelingsduur 1. Prognostische factoren t.a.v. corticosteroïd effect 2. scIvIg versus IvIg: internationale studie CIDP, GBS, Evalueren betrouwbaarheid en MGUSP, responsiviteit uitkomstmaten. MMN, SFN (PeriNomS study)

8

AMC

MUMC, EMC, UMC Utrecht

[email protected]



06-12-11 13:49

Vervolg lopende trials en patiëntgericht onderzoek Ziekte


Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

CMT (HMSN)

De invloed van genetische modificerende factoren op PMP22 gerelateerde PNP

AMC

1-6-2009

Patiënten met genetisch bevestigde CMT1A

[email protected]

Dermato-

Natuurlijk beloop en effect

UMCN

Dematomyositis of

[email protected]

/polymyo-

Rituximab

sitis

Pathogenese

doorlopend

[email protected]

polymyositis AMC

doorlopend

Dermatomyositis of

[email protected]

polymyositis Duchenne

1. RCT. Exon skipping PRO051 Fase 3

LUMC

Voorjaar 2011

Jongens met Duchenne spierdystrofie

www.lumc.nl/duchenne

01-01-2008

Jongens met Duchenne die in een rolstoel zitten en de arm niet meer zelf kunnen heffen.

[email protected]

[email protected]

2. Exon skipping PRO044, Fase 1/2a, open label, systemisch 3. RCT Idebenone 4. MRI spieren 5. MRI hersenen en cognitie 1. TRIAL met elektrische armondersteuning voor training van de armfunctie (NUD studie)

LUMC / Kempenhaege UMCN

2. RCT. Studie naar trainingseffecten met een electromotorisch ondersteunde fietstrainer voor armen en benen (NUD studie)

01-01-2008

Jongens met Duchenne die nog net niet rolstoelgebonden zijn of sinds kort in de rolstoel zitten en die nog de armen kunnen heffen

3. RCT exon skipping 51, fase 2b

01-01-2011

Lopende jongens met DMD

4. McArm: ontwikkeling van motion controlled armorthese

01-04-2011

DMD (andere spierziekten zullen ook betrokken worden).

5. Flextension: 3D-onderzoek voor ontwikkeling van armexoskeleton

01-10-2011

6. Slikonderzoek

01-02-2010 01-04-2010

Kinderen met Duchenne

[email protected]

Hartfalen bij kinderen met Duchenne. Prognostische factoren

EMC

[email protected]

Dunne vezelneuropathie

Onderzoek naar oorzaken, klinimetrie en behandeling

MUMC

01-10-2006

> 18 jaar, (verdenking op) dunne vezelneuropathie


Dunne vezelneuropathie en erythermalgie

Onderzoek naar erfelijke oorzaken

MUMC

01-01-2010

> 18 jaar, (verdenking op) dunnevezel-neuropathie of erythermalgie


Dunne Onderzoek naar pathogenese vezelneuen klinimetrie ropathie bij lysosomale stapelingsziekte

AMC

doorlopend

o.a. patiënten met Fabry, Gaucher, etc. en verdenking op ISFN


FSHD

FACTS-2-FSHD: RCT. naar effect van fysieke training vs reguliere zorg. Deelstudie FACTS-2-NMD

UMCN

01-04-2008

FSHD

[email protected] [email protected] www.facts2nmd.nl

(epi)genetische factoren

UMCN LUMC

doorlopend

FSHD


[email protected]


9 06-12-11 13:49



Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

GBS

1. Immunologisch en genetisch onderzoek 2. Prognostische factoren 3. TRIAL multicenter. SID-studie 2e IVIg behandeling 4. ENIGMA-studie; EMG studie naar motorunit afwijkingen

EMC

Doorlopend

GBS/MFS


Alle GBS/MFS patiënten Inclusie: alle GBS patiënten GBS/MFS

[email protected]

Neuropathofysiologisch onderzoek

LUMC

doorlopend

GBS/MFS met antiganglioside antistoffen

[email protected]

Pathogenese

LUMC

doorlopend

Spierzwakte en spierbioptafwijkingen


Pathogenese: immunogenetische en degeneratieve mechanismen

UMCN

doorlopend

IBM


Intensive care unit acquired weakness (ICU-AW)

POWER studie (Prediction and Outcome of Weakness in the intEnsive caRe) 1. Ontwikkeling van een eenvoudig screenings instrument om kort na opname op de IC te kunnen voorspellen of patiënten ICU-AW te voorspellenzullen ontwikkelen 2. Onderzoek van de lLange termijneffecten van ICU-AW 3. POnderzoek naar de pathofysiologie, mn in kaart brengen immunologische processen, bij ICU-AW

AMC

01-01-2011

Volwassenen op ICU

l. [email protected] c. [email protected] j. [email protected] [email protected] [email protected]

LEMS

Pathogenese, Tumor vs idiopathische vormen

LUMC

doorlopend

EMG of anti-VGCC positief


MGUS

1. Rituximab (geen RCT)

UMC Utrecht

01-01-2007

IgM MGUS patiënten

[email protected]

01-01-2010

Polyneuropathie en gammapathie

[email protected]

IBM

EMC en GBS study group

01-06-2008 01-01-2010 01-01-2008

[email protected]

Natuurlijk beloop

2. Immunologische en neurofysiologische studies MGUS Miller Fisher Syndroom

Immunologisch en klinisch onderzoek

EMC

doorlopend

Alle MFS patiënten


Neuropathofysiologisch onderzoek

LUMC

doorlopend

Alle MFS patiënten

[email protected]

Mitochondriale ziekten

1. Epigenetische factoren bij ziekte van Leber (LHON)

EMC

doorlopend

Patiënten met LHON


Klinische, biochemische en genetische karakterisatie

MUMC, EMC

doorlopend

Pat. met mtDNA of nDNA afwijkingen. EU consort voor familie onderzoek


1. Genotype en fenotype van CPEO

UMCN

doorlopend

Patiënten met CPEO

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

2. Klinische, biochemische en genetische karakterisatie 3. Voedingsonderzoek en interventie 4. Depressie bij mitochondriele aandoeningen

10

Patienten met exercise intolerance door een mitochondriele ziekte

2. Interval training bij mitochondriele aandoeningen

Patienten met mtDNA of nDNA afwijkingen en POLG mutaties – Europese databank Kinderen en volwassenen met mitochondriele ziekten



06-12-11 13:49



Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

MMN

1. Immunologisch en neurofysiologisch onderzoek

UMC Utrecht

01-01-2007

MMN

[email protected]

2. Behandeling met IVIg (geen RCT)

01-04-2010


3. Vgl. intraveneus vs subcutaan IVIg

Myasthenia Gravis (MG)

Myotone dystrofie

Corticosteroïden en conductieblok, neurofysiologisch onderzoek

AMC, UMC Utrecht

Zomer 2010

MMN

1. Epidemiologisch en genetisch onderzoek

LUMC

doorlopend

MG of LEMS

2. RCT. Thymectomie

LUMC

Open

AChR MG 18-65 jaar

3. Pathogenese MUSK MG

LUMC, MUMC

Thymectomy via minimal invasive robotic surgery

MUMC

doorlopend

18-50 jaar

1. Follow-up onderzoek myotone dystrofie en cardiale betrokkenheid

MUMC


AChR positief doorlopend

> 18 jaar

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] m.debaets@ maastrichtuniversity.nl m.debaets@ maastrichtuniversity.nl Myotonedystrofie.neurologie@ mumc.nl [email protected]

DM1

2. Natuurlijk beloop en uitkomstmaten


RCT. Groepsconsulten vs reguliere behandeling fenotype en natuurlijk beloop

UMCN

doorlopend

DM1 of DM2


Immunologie en genetica

UMCN, EMC

doorlopend

Alle patiënten met neuralgische amyotrofie

[email protected]

Herstel en revalidatie

UMCN

doorlopend

Alle patiënten met neuralgische amyotrofie

[email protected]

NMZ en zwangerschap

Follow-up

MUMC

doorlopend

Vrouwen met NMZ die zwanger zijn/willen worden


Non dystrofe

Natuurlijk beloop en EMG karakteristieken

UMCN

doorlopend

Nondystrofe myotonieen

[email protected]

OPMD

Genotype-fenotype studie

UMCN,LUMC

doorlopend

OPMD of mimic

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

PLS

Genetische en follow-up studie

UMC Utrecht

01-01-2006

PLS

[email protected]

Postpoliosyndroom

(CARPA-II studie); beloop met 8 jaar follow-up

AMC VUmc

01-05-2002

18-70 jaar

[email protected]

3 behandelarmen: - fysieke training + reguliere zorg - cogn.gedragsther.+ reg.zorg - reguliere zorg


01-03-2008

PPS, 18-70 jaar

[email protected] www.facts2nmd.nl

Muppet-studie: beloop van spierkracht en motor unit

AMC, UMCN

01-04-2010

PPS

[email protected]

Aerobe spiercapaciteit van patiënten met PPS

AMC

01-03-2008

PPS

[email protected]

Neuralgische amyotrofie

myotonieen


11 06-12-11 13:49



Centrum

Startdatum

Inclusie criteria

Contactgegevens

Postpoliosyndroom, FSHD, ALS

FACTS-2-NMD: RCT’s revalidatiebehandelingen FACTS-2-NMD: patient perspectives

AMC

01-03-2008

PPS, FSHD, ALS

f. [email protected]

AMC-EMGOVU

01-03-2008

PPS, FSHD, ALS

[email protected]

PSMA en DSMA

Onderzoek naar klinische kenmerken en biomarkers

UMC Utrecht

01-03-2010

Patiënten met een spinale spieratrofie (niet erfelijke vorm)


SMA

1. Onderzoek naar genetica en kliniek. en biomarkers 2. RCT. Internationaal olesoxime (TRO19622) of placebo

UMC Utrecht

01-03-2010

SMA patiënten (kind en volw.) [email protected] met een deletie van het [email protected] SMN1 gen [email protected] SMA patiënten in de leeftijd van 3-25 jaar

Vasculitis

Immunologisch onderzoek

UMC Utrecht

01-01-2007

Vasculitis polyneuropathie


Ziekte van Kennedy

Onderzoek naar genetische en klinische kenmerken en biomarkers

UMC Utrecht

01-03-2010

Patiënten met de ziekte van Kennedy


Ziekte van Pompe

1. Natuurlijk beloop studie, bij volwassenen 2. Studie naar het klin. effect en op spier na Myozyme behandeling 3. Idem bij kinderen 4. Genetica en lab diagnostiek 5. Internationale studie klachten en beloop ziekte van Pompe

EMC

doorlopend

Volwassenen met de ziekte van Pompe

Kinderen met de ziekte van Pompe

[email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Alle patiënten met de ziekte van Pompe


Toegekend wetenschappelijk onderzoek Prinses Beatrix Fonds 2011 De relatie tussen (dis)functie van de neuromusculaire overgang en spierdegeneratie bij de ziekte van Duchenne

LUMC Dr. J.J. Plomp 4 jaar, € 248.193,De nucleus subthalamicus en serotonerge neuronen: basis voor de stemmingsstoornissen bij de ziekte van Parkinson Maastricht UMC Dr. Y. Temel 4 jaar, € 247.693,-

12| 2

Constructie van “high-capacity” adenovirale vectoren voor gerichte genetische correctie van humane dystrofine-deficiënte myogene cellen

De rol van heat shock eiwitten in astrocyten en neuronen en hun interactie ter preventie van de progressie van CAG repeat ziekten

LUMC Dr. M.A.F.V. Gonçalves 4 jaar, € 249.893,-

UMC Groningen Prof. dr. H.H. Kampinga, dr. S. Carra, prof. dr. O.C.M. Sibon, prof. dr. H.W.G.M. Boddeke 4 jaar, € 249.993

Onderzoek naar therapeutische interventie voor het Fragiele X Tremor Ataxie Syndroom (FXTAS)

Erasmus MC Dr. R. Willemsen 4 jaar, € 248.693,Optimaliseren van intraveneuze immunoglobuline-behandeling bij inflammatoire neuropathie

Erasmus MC Dr. B.C. Jacob, prof. dr. T. van Gelder, prof. dr. P.A. van Doorn 4 jaar, € 238.193

Ontrafeling van genetische en pathofysiologische oorzaken van mitochondriële myopathieën

Maastricht UMC Prof. dr.H.J.M. Smeets 4 jaar, € 249.693,Farmacologische correctie van milde peroxisomale defecten

AMC Amsterdam Dr. H.R. Waterham 4 jaar, € 249.693,-

|ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN


06-12-11 13:49

Belgisch Nederlandse Neuromusculaire Studieclub, 91e bijeenkomst, 28 september 2011, Université catholique de Louvain (UCL), Brussel

‘Gain-of-function’ mutaties van natriumkanaal Nav1.7 in idiopathische dunne vezelneuropathie J.G.J. Hoeijmakers, et al. Maastricht UMC

The feasibility of pattern recognition by computed tomography in muscular dystrophies manifesting with limb girdle weakness Leroy ten Dam, et al. Afd. Neurologie en Radiologie, AMC

Vier onderzoekers beoordeelden de CT-scans van 150 patiënten met een LGMD, waaronder Becker spierdystrofie, sarcoglycanopathie, calpaïnopathie, Bethlem myopathie en patiënten met ANO5, FKRP, of LMNA mutaties. De resultaten suggereerden dat CT-spieren kan helpen bij de diagnose Becker spierdystrofie en Bethlem myopathie.

The LSm proteins, axonal mRNA transport, and Spinal Muscular Atrophy

Een meisje presenteerde zich met een late motorische ontwikkeling en spierzwakte. Bij onderzoek viel een limb-girdle zwakte op, bilaterale ptosis (zonder diplopie) op bais van DOK-7 mutaties. (Single fiber) EMG, CK, Echo spieren waren normaal. Salbutamol liet een spectaculaire verbetering zien.

Deze studie laat als eerste zien dat ‘gain-offunction’ mutaties van het natriumkanaal Nav1.7, aanwezig zijn bij een aanzienlijk deel (28,6%) van de patiënten met idiopathische dunne vezelneuropathie.

Modelling a sensory neuropathy caused by mutations in SPTLC2 in Drosophila Acute neurodegeneration triggers an alternative macrophage response

Fatih Mehmet Ipek, et al. Afd. Mol Genetica en Neurogenetica, Universiteit van Antwerpen, België

Ydens E, Goethals S, Timmerman V and Janssens S.

Axotomie van een perifere zenuw werd gebruikt om acute neurodegeneratie te bestuderen. Aan de hand van cytokine studies werd vastgesteld dat de inflammatoire respons “alternatively activated” macrofagen rekruteert.

Het effect van mutaties in het “serine palmitoyltransferase (SPT) long chain base subunit 1” (SPTLC1) en subunit 2 (SPTLC2) genes, met een rol in hereditaire sensore en autonome neuropathie type I (HSAN-I), kunnen in een Drosophila model succesvol worden bestudeerd.

Tilmann Achsel. Afd. Mol. Ontw. Genetica, Katholieke Universiteit Leuven, België.

Het eiwit LSm komt sterk tot expressie in axonen van motor neuronen gedurende rijping van de neuromusculaire junctie. Het eiwit gaat een interactie aan met het SMN eiwit. De rol van dit eiwit wordt bestudeerd in (muismodellen van ) spinale spieratrofie (SMA).

Een patiënte met een congenitale myasthenie op basis van een DOK7 mutatie

Increased neurofilament phosphorylation by CMT causing mutant HSPB1 leads to aberrant interaction with the axonal transport system Anne Holmgren, et al., Afd. Mol Genetica, Universiteit van Antwerpen, België

De pathogenese van mutaties in het HSPB1 werd bestudeerd. Dit is geassocieerd met autosomaal dominante distale HMN and CMT2F. De resultaten suggereren dat mutaties in HSPB1 het axonaal transport van neurofilamenten verstoort.

Chronische idiopathische axonale polyneuropathie (CIAP): associatie met en fenotype variatie bij het metabool syndroom N.A. Visser, et al., UMC Utrecht en Julius Center for Health Sciences and Primary Care, Utrecht.

Deze studie toont een duidelijk associatie tussen chronische idiopathische axonale polyneuropathie (CIAP) en het metabool syndroom (MetS). Vooral hypertensie en abdominale obesitas lijken daarin een rol te spelen.

E.H.Niks. Afd. Neurologie, LUMC

Uitkomst afgesloten trials en patiëntgebonden onderzoek Ziekte


Centrum

Conclusie

Paper

ALS

RCT. Lithium vs placebo

ALS centrum (AMC,

Geen effect van Lithium

Submitted

UMCN, UMC Utrecht) CIDP

Prednison versus pulse

AMC met alle NMZ

6 mnd behandelen leidt tot remissie in 40%

Lancet Neurol 2010;

doseringen dexamethason

centra in NL en 1 in UK

van de patiënten; geen verschil tussen dexa

9: 245-53

en prednison, dexa wel gunstiger profiel Duchenne

PRO051 Exon skipping

Belgie en Zweden in

Systemically administered PRO051 showed

samenwerking met

dose-dependent molecular efficacy in patients 364:1513-22.

LUMC

with Duchenne’s muscular dystrophy, with a

N Engl J Med. 2011;

modest improvement in the 6-minute walk test after 12 weeks of extended treatment.

ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN| |13 3 4NMZ_Bulletin_Nr30_Dec_2011.indd 13

06-12-11 13:49

Congres Peripheral Nerve Society eindelijk naar Rotterdam Goed nieuws voor collega’s die zijn geïnteresseerd in aandoeningen van perifere zenuwen, want de Peripheral Nerve Society (PNS) komt volgend jaar naar Nederland! De PNS is bekend van de relatief kleinschalige, maar kwalitatief hoogstaande congressen die afwisselend in de Verenigde Staten en de rest van de wereld worden gehouden. Vorig jaar was het congres in Sydney, dit jaar in Potomac bij Washington D.C. en in 2012 is Rotterdam aan de beurt. De PNS is ook bekend van haar huisblad, de Journal of the Peripheral Nervous System, waarvan de impact factor jaarlijks aanzienlijk blijkt te stijgen. Het zijn dan ook goede tijden voor perifere zenuwen. Opvallend is bijvoorbeeld de steeds betere nationale en internationale samenwerking van de laatste jaren. Op het gebied van de inflammatoire neuropathieën is er binnen de PNS zelfs een nieuw wereldwijd samenwerkingsverband opgericht: de

Inflammatory Neuropathy Consortium (INC). De PNS congressen worden traditioneel eens per 2 jaar georganiseerd. Omdat de INC eens per jaar bijeen wil komen, organiseert zij het PNS/INC congres in de alternerende jaren. Bijzondere activiteiten van de INC zijn onder andere de wereldwijde onderzoeken zoals de PERINOMS studie naar uitkomstmaten bij inflammatoire neuropathieën en twee nieuwe studies naar het Guillain-Barré syndroom (GBS): de International GBS Outcome Study (IGOS) naar de klinische en biologische voorspellers van de prognose en de International Second Immunoglobulin Dose GBS Study (I-SID GBS) naar het therapeutisch effect van een tweede kuur met immunoglobulines. De plannen voor deze studies zijn tijdens de vorige congressen van de PNS/INC tot stand gekomen. Ook dat zegt veel over de bijzondere sfeer en kwaliteit van deze congressen.

Wat kunt u deze keer in Rotterdam verwachten? Allereerst voordrachten van gerenommeerde onderzoekers op het gebied van ziekten van perifere zenuwen. Zij zullen een overzicht geven van de laatste stand van zaken en de te verwachten doorbraken. De PNS/INC is groot in kritische massa, maar niet zo groot in aantal deelnemers (verwachte aantal van 200-250). Dat heeft het grote voordeel dat ook de jongste onderzoekers met de internationaal meest vooraanstaande onderzoekers kunnen overleggen. Dit congres is echter niet alleen interessant voor de superspecialisten, maar juist ook voor de collega’s die iets verder afstaan van het onderzoek. Zo zijn er de sessies “Basic research for clinicians” en “Clinical research for basic scientists”, die een ideale inleiding zijn over wat er aan de overkant gebeurt. Verder zullen experts overzichten geven van de belangrijkste nieuwe ontwikkelingen ten aanzien van bepaalde zenuwziekten. U kunt er dus op rekenen dat u na het congres weer helemaal up to date bent. Last but not least: de fantastische entourage. Het congres wordt gehouden in het nieuwe Lantaarn-Venster gebouw (bioscoop), gelegen aan de Wilhelminapier, vlak bij Hotel New York en de Erasmus brug. Een mooiere plek is bijna niet denkbaar. En raakt u echt uitgekeken op de zenuwen dan is de bioscoop dichtbij. Er is ook gelegenheid om te overnachten in Hotel New York of in de buurt van dit vertrekpunt naar de nieuwe wereld. Gaat u mee? Zet dan nu vast in uw agenda: van 24 t/m 27 juni 2012 PNS/INC congres in Rotterdam. Bart Jacobs en Pieter van Doorn

ISNO wenst u het allerbeste voor 2012! 14| 2



06-12-11 13:49

Het Europese Neuromuscular Centre (ENMC)

20-jarig bestaan Het Europese Neuromuscular Centre (ENMC), de enige Europese neuromusculaire onderzoeksorganisatie, bestaat volgend jaar, in 2012, 20 jaar. In 1992 werd ze opgericht als een onafhankelijke organisatie met financiering van de Association Française contre les Myopathie (AFM) en van patiëntenorganisaties uit het Verenigd Koninkrijk, Italië en Nederland. Later zijn Denemarken, Duitsland, Zwitserland en Slovenië toegetreden. Daarnaast ontving het ENMC ondersteuning van de Amerikaanse en Japanse organisaties, met name voor de deelname van Amerikaanse en Japanse vertegenwoordigers aan de workshops.

kers. Kernwaarden daarbij zijn een bottom-up proces, openheid, neutraliteit, transparantie, gelijkheid en onafhankelijkheid. Organisatorische ondersteuning wordt gegeven door een (klein) kantoor in Baarn, gehuisvest in het pand van de VSN.

De mensen achter het ENMC Dr. Anna Ambrosini, uit Italië, is de voorzitter van het ENMC bestuur. Dr. Daniel Zollinger is de recent benoemde research manager, en wordt bijgestaan door Annelies Zittersteijn. Baziel van Engelen is sinds begin 2010 research director.

Doel van het ENMC

Workshops

Het ENMC heeft tot doel internationaal neuromusculair onderzoek te faciliteren door het stimuleren van de communicatie tussen internationale neuromusculaire onderzoe-

Het doel van het ENMC wordt voornamelijk gerealiseerd door de organisatie van interactieve, internationale workshops over allerlei neuromusculaire onderwerpen. Aanvanke-

lijk ging het vooral over diagnostische criteria, meer recent ook over dat wat nodig is voor de ontwikkeling en toepassing van nieuwe behandelingen: patiëntendatabases, “outcome measures”, en nieuwe interventiemogelijkheden. De aanvragen voor subsidiëring van de workshops kunnen twee keer per jaar worden ingediend en worden dan beoordeeld door het Research Committee. De resultaten van de workshops worden gecommuniceerd en verspreid via een “leken” rapport op de ENMC website en als wetenschappelijk artikel gepubliceerd in het blad “Neuromuscular Disorders”.

De mensen van het ENMC Het ENMC netwerk bestaat uit ongeveer 2500 wetenschappers afkomstig uit meer dan 30 landen over de hele wereld. Ongeveer 170 ENMC workshop publicaties zijn tot nu toe verschenen. In 2011 heeft het ENMC tot zover 7 workshops georganiseerd met een gemiddelde van 20 -25 deelnemers.

ENMC en TREAT-NMD ENMC is ook een belangrijke partner in TREATNMD, een EU FP6 gefinancierd programma. ENMC is nauw betrokken bij onderwerpen met betrekking tot opleiding, onderwijs, mobiliteit, uitbreiding naar Oost-Europa en de verspreiding van informatie aan en betrokkenheid van patiëntenorganisaties.

Aanmelden patiënten met neuromusculaire ziekten Centrum

Speciale expertise

Contactgegevens

Contactpersonen

Amsterdam AMC

Erfelijke neuropathie ALS en motorneuron ziekten Spierdystrofie, Myositis Complexe neuropathieën

Polikliniek neurologie, AMC Meibergdreef 9, 1105 AZ A’dam Tel. 020-5662500 of 020-5663442

Prof. dr. M. de Visser, neuroloog, [email protected] Dr. A.J. van der Kooi, neuroloog, [email protected] Prof. dr. I.N. van Schaik, neuroloog, [email protected] Dr. C. Verhamme, neuroloog, [email protected]

Postpoliosyndroom

Postpolio expertisecentrum AMC Afdeling Revalidatie, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam. Tel. 020-5663345

Prof. Dr. F. Nollet, revalidatiearts

Kinderspiercentrum Amsterdam Emma Kinderziekenhuis AMC, H7-260, Postbus 22660, 1100 DD Amsterdam [email protected] zorgcoördinator mw. C.L. Welsink

Aanmelden kinderen: Prof.dr. B.T. Poll-The, [email protected] Dr. W.C.G. Overweg-Plandsoen, neuroloog, [email protected] Dr. J.F. Niermeijer, kinderneuroloog, [email protected] - Dr. C. Verhamme, neuroloog, [email protected]

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA, LGMD, CMT, Mitochondriele myopathie [email protected]

ISNO ISNO| |NMZ NMZ - BULLETIN - BULLETIN| |15 3 4NMZ_Bulletin_Nr30_Dec_2011.indd 15

06-12-11 13:49

Vervolg Aanmelden patiënten met neuromusculaire ziekten Centrum

Speciale expertise

Contactgegevens

Contactpersonen

Groningen UMC

Myasthenia gravis en andere myasthenieën Amyloïdotische PNP

Polikliniek neurologie PB 90.001, 9700 RB Groningen Tel. 050-3613500

Prof.dr. J.B.M. Kuks, neuroloog [email protected] Aanmelding kinderen via afdeling Kinderneurologie Drs. J.M. Fock, kinderneuroloog Prof. dr. O.F. Brouwer, kinderneuroloog

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA Leiden LUMC

Maastricht UMC

Myasthenia gravis Lambert-Eaton myastheen syndroom Inclusion body myositis Duchenne/Becker spierdystrofie

Polikliniek Neurologie J3Q secretariaat Postbus 9600, 2300 RC Leiden Tel. 071-5262111

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA, LGMD

www.lumc.nl/duchenne [email protected]

Dunne-vezel-neuropathie Myotone dystrofie Niet-dystrofische myotonie Mitochondriele myopathie Myasthenia Gravis

Neuromusculair Centrum Afdeling Neurologie Postbus 5800, 6202 AZ Maastricht Tel. 043-3876500 www.dunnevezelneuropathie.org www.myotonedystrofie.org

Kinderen met NMZ: myotone dystrofie, Duchenne spierdystrofie Nijmegen UMC St Radboud

Prof. dr. J.J.G.M. Verschuuren, neuroloog [email protected] Drs. C.S.M. Straathof, neuroloog, [email protected] Dr. U..A. Badrising, [email protected] Mw. A. Pels, NMZ-verpleegkundige Aanmelden kinderen: Drs. E.H.Niks, kinderneuroloog, [email protected] Dr. C.G. Faber, neuroloog [email protected] Prof.dr. M. De Baets [email protected]

Aanmelding kinderen: Prof.dr. J.S.H. Vles, kinderneuroloog, [email protected]

Myotone dystrofie type 1,2 Niet-dystrofische myotonie, IBM, dermatomyositis, polymyositis FSHD, OPMD, ALS en motor neuron ziekten Mitochondriële myopathieën Neuralgische amyotrofie

Polikliniek Neurologie Huispost 901 Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Tel. 024-3616600

Prof.dr. B.G.M. van Engelen, neuroloog [email protected] Prof. dr. G.W. Padberg, neuroloog Dr. H.J. Schelhaas, neuroloog Dr. G. Drost, neuroloog Dr. N. van Alfen, neuroloog Drs. N. Voermans, neuroloog

Kinderen met NMZ: Duchenne spierdystrofie, SMA

Polikliniek Kinderneurologie Huispost 788 Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen

Aanmelden kinderen: Dr. L.T.L. Sie, kinderneuroloog [email protected]

Rotterdam Erasmus MC

GBS/CIDP Immuungemedieerde Polyneuropathie Ziekte van Pompe

Polikliniek NMZ Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam Tel: 010-7040130

Prof.dr. P.A. van Doorn, neuroloog Drs. E. Brusse, neuroloog [email protected]

Erasmus MC Sophia

Kinderen met NMZ: Mitochondriële myopathie, Ziekte van Pompe, Dystrofinopathie, Cardiomyopathie

Polikliniek Kinderneurologie Postbus 2060, 3000 CB Rotterdam Tel: 010-7036343

Aanmelden kinderen: Dr. I.F.M. de Coo, kinderneuroloog Kinderneurologie.erasmusmc.nl

Utrecht UMC

Motor neuron ziekten: ALS, PSMA, PLS, SMA, ziekte van Kennedy Immuungemedieerde polyneuropathie, i.h.b. MMN, CIDP en MGUS polyneuropathie Andere polyneuropathieën

Polikliniek NMZ, NMZ centrum Utrecht. Afd. Neurologie HP nr. G03.228, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht Tel: 088-7557939, 088-7551546 [email protected]

Neurologen: Prof. dr. L.H. van den Berg ([email protected]) Dr. J.E. Hoogendijk Dr. N.C. Notermans ([email protected]) Dr. W. L. van der Pol; Dr. J.H. Veldink; Dr. A. Vrancken Vplk. specialist volw.: Mw. N. de Goeijen, 088-7551546

Kinderen met NMZ: diagnostiek van alle neuromusculaire aandoeningen bij kinderen. Multidisciplinaire spreekuren voor Duchenne/Becker, HMSN, myopathie en SMA

ALS centrum Utrecht 088-7555555 (sein 3796) Spieren voor Spieren kindercentrum 06-27744304 [email protected]

16| 2

Aanmelden kinderen: Dr. W.L. van der Pol ([email protected]) Dr. F.M.C. van Berkestijn, kinderneuroloog Vplk. specialist kinderen: Mw. A. Verhoef, 06-27744304 [email protected]



06-12-11 13:49

NMZ-BULLETIN. In dit nummer: En verder: Gain-of-function Nav1.7 mutaties in idiopathische dunnevezel-neuropathie. 13 januari 2012

Recommend Documents