Nieuws uit de Hunkerbunker

Nieuws uit de Hunkerbunker

Wim van den Brink Academisch Medisch Centrum Universiteit van Amsterdam

Lezing PC Sint Hiëronymus Sint-Niklaas, 21 april 2016

Potentiele Belangenverstrengeling Potentiële belangenverstrengeling

Zie hieronder

Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met

Bedrijfsnamen

bedrijven 

Sponsoring of onderzoeksgeld

 Neurosearch, Alkermes,



Honorarium of andere (financiële) vergoeding

 Eli Lilly, Lundbeck, Pfizer, Novartis, Indivior,



Aandeelhouder

 Geen



Consultancy

 Lundbeck, Novartis, Indivior, Mundipharma, D&A Plarma. Teva, Kinnov, Bioproject

(minder dan 5% van onderzoeksgelden afkomstig van farmaceutische industrie)

Programma • Etiologie verslaving

• Behandeling verslaving • Personalized medicine • Verslaving en psychiatrische comorbiditeit

Etiologie Verslaving

Etiologie Verslaving * Erfelijkheid compulsief internetgebruik * Gewoontevorming bij chronische verslaving *Glutamaat bij (behandeling van) verslaving

Etiologie Verslaving Erfelijkheid compulsief Internetgebruik

Erfelijkheid van Roken en Nicotineverslaving

Experimenteren

Erfelijkheid

Gedeelde Omgeving

Unieke Omgeving

40%

55%

5%

30%

20%

0%

25%

(chromosoom 6, 10, 14) (persoonlijkheid)

Aantal sigaretten

50% (chromosoom 3, 10)

Nicotineverslaving

75%

* Variatie in het experimenteren met (chromosoom 9, 10, 11, 15)alcohol of drugs wordt voornamelijk verklaard door gedeelde omgevingsfactoren, MAAR de kans op verslaving aan alcohol of drugs wordt voornamelijk verklaard door genetische en unieke omgevingsfactoren Vink et al. Behav Genet 2005;35(4):397–406

Erfelijkheidsschattingen volgens tweelingstudies

Type of dependence

80

Heritability

Heritability (% of total variance)

70 60 50

Alcohol

50–70%

Nicotine

50–75%

Cannabis

35–75%

Cocaine

35–80%

40

30 20 10 0

Gokken - Internetgebruik? 40–60%

Heroin Alcoholism

Cannabis Dependence

Nicotine Dependence

Any Illicit Drug use

Agrawal & Lynskey. Addiction 2008;103(7):1069–1081

Erfelijkheid Dwangmatig internetgebruik

Etiologie Verslaving Rol van Gewoontevorming

Alcoholism

Fenotype

Alcoholism spectrum

Sociale steun Inzichtgevende psychotherapie

Conditioning

Endofenotype

Reward deficiency etc

Attentional bias salience

CGT

Disinhibition

Medicatie Neuromodulatie

Conflict monitoring

Candidate genes

Genotype Ooteman et al (2006) adapted from: Gottesman & Gould. Am J Psychiatry 2003;160:636–645

OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

Farmacogenetica

Gen therapie

Alcoholism

Fenotype

Alcoholism spectrum

Conditioning

Endofenotype

Reward deficiency etc

Hyperactief beloningssysteem Deficiënt controlesystem

Attentional bias Salience

I

Disinhibition

Conflict monitoring

Candidate genes

Genotype Ooteman et al (2006) adapted from: Gottesman & Gould. Am J Psychiatry 2003;160:636–645

OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

Neurobiologie van Verslaving Naive Experimenting

Function

Brain structures

Neurotransmitters

Reward deficiency

Ventral tegmental area (VTA) Nucleus accumbens (NAc)

Endorphins (-receptors) Dopamine

Disinhibition Impulsivity

DLPFC ACC

Noradrenalin, 5-HT GABA, glutamate

Binging

Dynorphins (-receptors) Dopamine CRH Glutamate

Abuse

Conditioning Craving

NAc (ventral striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal cortex (OFC, ACC)

Attentional bias/ salience

OFC VMPFC

Dopamine

Habit formation

Putamen, Nc caudatus (dorsal striatum)

Withdrawal

Locus coeruleus

Dopamine

Noradrenalin, CRH Glutamate

moderate use

Dependence (craving) Addiction (compulsive use)


Function

Brain structures

Neurotransmitters

Reward deficiency




DLPFC ACC


Binging


Abuse




OFC VMPFC

Dopamine

Habit formation


Withdrawal

Locus coeruleus

Dopamine


moderate use


Van geluk naar troost en van impulsiviteit naar compulsiviteit

impulsive

Adapted from Heilig et al., 2010

compulsive

PFC

DS

VS

Social Drinkers OCDS = 1.8

Heavy Drinkers OCDS = 11.5

2013

* HC meer goal-directed learning (vmPFC); AD meer habit-learning (post. putamen) * Binnen groep AD: nog minder goal-directed learning (vmPFC) bij langere duur AD

Etiologie van Verslaving Rol van Glutamaat

Neurobiologie van Verslaving Function

Brain structures

Neurotransmitters

Reward deficiency




DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Habit formation


Withdrawal

Locus coeruleus

Naive Experimenting moderate use Binging

Dopamine


Abuse Dependence (craving) Addiction (compulsive use)


Function

Brain structures

Neurotransmitters

Reward deficiency


eEndorphins (-receptors) Dopamine


DLPFC ACC


Binging




Abuse


OFC VMPFC

Dopamine

Habit formation


Withdrawal

Locus coeruleus

Dopamine


moderate use


Effecten van Glutamaterge Medicijnen (Quintero, 2013)

PFC Amydala Hippocampus

NcAcc

NAC Acamprosate/Memantine

Acamprosate en glutamaatconcentratie ACC

Archives of General Psychiatry, 2010



NcAcc


normalisering

Voorspellers NAC-geïnduceerde glutamaatverandering

(a) zelfgerapporteerde impulsiviteit (BIS-11) (R²=0.22, p=0.02) (b) baseline (medicatie-naïve) Glu/Cr ratio in de dACC (R²=0.47, p<0.01)

Veelbelovende NAC Pilot Studies:

2007

2010

2011

Effect NAC op glutamaat bij rokers Schulte et al., submittes)

(

Baseline glutamate dACC

NAC dose and dACC glutamate change

Gray et al, 2012 AJP Population: * N=116 cannabis dependent adolescents * Design: * RCT- double-blind * CM+PLA vs. CM+NAC (2400 mg) * Duration: 8 weeks Results: * 60% treatment retention * Primary outcome  sign!! OR=2.35 and NNT=7.3 Conclusion: * Very promising!

Behandeling van Verslaving * Behandeling Alcoholafhankelijkheid * BehandelingCocaineverslaving * Behandeling Cannabisverslaving * Behandeling Verslaving

Behandeling van Verslaving Alcoholafhankelijkheid

Gecontroleerd drinken met nalmefeen zo-nodig

31

Gecontroleerd drinken met nalmefeen zo-nodig

Nalmefeen zo-nodig wordt goed verdragen, heeft goede behandelretentie (55%) en leidt tot minder drinken ook nog na 1 jaar.

Effect Sizes for Nalmefene Effect Size (Cohen’s d) Nalmefene

HDDs

TAC

ESENSE 1

0.37

0.46

ESENSE 2

0.27

0.25

Alcohol treatment1,2

0.12 to 0.33

Antidepressants3

0.24 to 0.35

Antipsychotics3

0.30 to 0.53

1. Kranzler HR, Van Kirk J. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25: 1335-1341. 2. NICE. Alcohol dependence and harmful alcohol use: appendix 17d – pharmacological interventions forest plot. 2011. 3. Leucht. BJP. 2012; 200: 97-106.

Relatieve effectiviteit medicatie Voorbeelden:

Voorbeelden:

0.24 Chemotherapie borstkanker

0.35 Antidepressiva depressie

0.28 Corticosteroiden COPD

0.40 Lithium bipolaire stoornis

0.50 Anihypertensiva hypertensie

0.50 Antipsychotica psychose

0.87 Metformin DM

0.78 Methylfenidaat ADHD

1.39 PPI refluxklachten

0.40 Terugvalmedicatie alcohol

Medicatie tegen terugval In (overmatig) alcoholgebruik

mean 0.45 (95%CI 0.37-0.53)

mean 0.49 (95%CI 0.41-0.57) Leucht et al., British Journal of Psychiatry (2012) 200, 97–106.

Hoge Doseringen Baclofen • Veel casusbeschrijvingen met hoge doseringen • 3 RCTs met lage doseringen (2x pos/1x neg)

• Frankrijk: massaal baclofen HD voorgeschreven • Tot nu toe geen RCT met baclofen HD • Vier studies: Duitsland, Nederland, Frankrijk (2x)

Baclofen HD: Duitse Studie RCT Patienten * N=28 baclofen (30-270; x=180 mg) * N=28 placebo (x=260 mg) Kenmerken baseline: * leeftijd x=46 * 200 gr alcohol/dag * abstinentie: 12 dagen Individuele titratie op bijwerkingen Baclofen HD/placebo 12 weken

Resultaten: * Sterk pos effect op abstinentie (68% vs. 24%  NNT=3) * Geen effect of craving * Geen effect op angst, depressie * Geen duidelijk effect van dosis

Hoe zit het met de Nederlandse RCT …… …. en wat is er door de Fransen gevonden?.

Nederlandse Baclofen RCT Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: A multicentre, randomised, double-blind controlled trial Esther Beraha, Elske Salemink, Anneke Goudriaan,, Abraham Bakker, David de Jong, Natasha Smits, Jan Willem Zwart, Dick van Geest, Pieter Bodewits, Tom Schiphof, Harma Defourny, Mirjam van Tricht, Wim van den Brink*, Reinout Wiers* submitted

Studie: RCT: dubbelblind N=481 patiënten met alcoholafhankelijkheid gescreend N=157 patiënten met alcoholafhankelijkheid gerandomiseerd * N=58 HD baclofen max 150 mg; gem. 93.6 mg; N=9 (15.5%) met 150 mg * N=31 LD baclofen max 30 mg * N=62 Placebo Alle patiënten krijgen ook TAU, inclusief detox + CBT Alcoholconsumptie op baseline: gemiddeld 140 gr/dag

Resultaten NL LD/HD Baclofen RCT Drop-out (%)

Time to relapse (days)

Relapse (%)

Abstinence (%)

HD baclofen

25

62.5

27.5

62,5

LD baclofen

10

65.3

20.0

65.0

Placebo

2

59.9

25.0

65.9

P=0.0281

P=0.813

P=0.819

P=0.947

HD baclofen

14

79.3

50.0

43.1

LD baclofen

26

76,4

48.4

41.9

Placebo

15

77.7

46.8

46.8

P=0.297

P=0.982

P=0.939

P=0.879

High Dose Phase (70 days)

Significance Complete Medication Period (112 days)

Significance

In HD group, survival was associated with baclofen dose (HR=0.99; p=0.022) and mean dose in

relapsed group was lower (84.8 mg) than in abstinent group (102.4 mg) 

Mogelijke verklaringen geen effect in NL RCT Relatively low baclofen dose (mean 94 mg vs. 180 mg) • Within HD group, those with higher doses do better! • BUT: it is not easy to obtain high doses (270180; 15094) • BUT: positive effects reported on low doses baclofen Relatively high levels of psychosocial support • In German study very little psychosocial support with high relapse rates in placebo group compared to ours (70% vs. 25%) • Ceiling effect in our study: little room for improvement Patient population characteristics • Patients were drinking less than in German study (140 vs. 200 gr/day)

HD baclofen probably not for primary care and not (yet) as routine Tx What about the French studies: ESBRA/ISBRA Berlin 2016

Smartphone Nazorg

Nazorg voor 349 patiënten met alcoholafhankelijkheid na klinische behandeling * randomisatie nazorg: 8 maanden TAU vs. 8 maanden TAU+A-CHESS

* follow-up 4 maanden * uitkomst: risky drinking days (4-5 glazen binnen 2 uur) laatste 30 dagen A-CHESS = Addiction-Comprehensive Health Enhancement Support System

Smartphone Nazorg

Nazorg met TAU+A-CHESS leidt tov van TAU tot significante vermindering aantal “risky drinking days” (1.39 vs. 2.75; p=0.003) en tot grotere kans op continue abstinentie (51.9% vs. 39.6%, NNT=8, p=0.03)

Behandeling van Verslaving Cocaine-afhankelijkheid

Catch Studie Nederland

Topiramaat: slechte therapietrouw, niet effectief

Modafinil: slechte therapietrouw, mogelijk effectief Crack-Cocaineverslaving: RCTs met topiramaat, modafinil en SR dexamfetamine

Dexamfetamine SR (60 mg) bij Cocainefafhankelijke HAT patienten

2016

Opmerkelijk: zeer goede therapietrouw: dexamfetanine SR 89%; placebo 89%

Onderzoeksgroep HAT patiënten met cocaine-afhankelijkheid

49 jaar, 22 jaar heroïneverslaafd, 4-5 jaar in HAT, 24 dagen cocaine/maand

Effecten dexamfetamine SR

* Forse afname zelfgerapporteerd cocainegebruik (d=0.58-0.77; NNT=4.3) * Significante afname in percentage positieve urines (d=0.31) * Geen effect op craving, gebruik van andere middelen of criminaliteit

Bijwerkingen dexamfetamine SR slaapproblemen meest frequent (34% vs.9%), maar leiden niet tot staken van de behandeling lichte toename hartfrequentie gering stijging (ns) onderdruk geen gewichtsverlies



NcAcc

Ketamine


Ketamine en Cocaïneverslaving

Ketamine en Cocaïneverslaving

* Cross-over studie: 8 cocaïneverslaafden en 3 i.v. injecties gescheiden door 48 uur: ketamine 41 mg/kg (K1) ; ketamine 71 mg/kg (K2); lorazepam 2 mg (LZP) * Ketamine i.v. leidt tot sterke toename van motivatie voor verandering (p=0.012) en duidelijke vermindering van cocaïnecraving (p=0.012). Ketamine = NMDA receptor antagonist that normalizes glutamate levels in ACC

Enzymatische eliminatie van Cocaine

Gezonde vrijwilligers: ex vivo cocaine catalytisch effect

Recreatieve cocaine gebruikers: in vivo catalytisch effect, vermindering cocaine high en wens gebruik voor 4-5 dagen

PNAS, 2016

In mice: Compared to Albu-CocH1(TV-1380)

CocH3-Fc(M3) has *longer half life *higher catalytic activity

In humans: Expected full protection

Behandeling van Verslaving Cannabisverslaving

Gray et al, 2012( Am J Psychiatry) Population: * N=116 cannabis dependent adolescents * Design: * RCT- double-blind * CM+PLA vs. CM+NAC (2400 mg) * Duration: 8 weeks Results: * 60% treatment retention * Primary outcome  sign!! OR=2.35 and NNT=7.3 * Secondary outcomes  ns! •Conclusion: * Very promising!

Cannabisafhankelijkheid: CBT of MDFT

2011

Overall CBT even effect als MDFT bij behandeling adolescenten met cannabisafhankelijkheid

2012

Bij jonge adolescenten (13-16) met CD/ODD/depressie werkt MDFT beter dan CBT, maar bij oudere adolescenten (17-18) zonder CD/ODD/depressie werkt CBT beter dan MDFT

2012

Vermindering aantal dagen cannabisgebruik/3 maanden

verslechtering

50 40

CBT

MDFT

30 20 10 0 -10 -20 -30 -40

MDFT

m 17

-1 8

ge en

w el -1 8 17

ge en -1 6 13

CBT

co

co

m co

co w el -1 6 13

VOORKEUR

m

-50

m

verbetering

CBT

CBT

Behandeling van Verslaving SUD

Mindfulness Nazorg

N=286 SUD patiënten (15% alleen alcohol; 85% polydruggebruik) voor nazorg na 1 maand klinische of 3 maanden intensieve ambulante behandeling * randomisatie nazorg: 8 weken TAU (12 stappen), RP of MBRP * follow-up 12 maanden

Mindfulness Nazorg

* RP en MBRP leiden tot minder snelle terugval dan TAU * MBRP leidt tot betere lange termijn uitkomsten dan TAU en RP!!

Personalized Medicine

Personalized Medicine Alcohol Afhankelijkheid

2014

MAAR …………………..

No effect of 50 mg NTX No modification of the effect of NTX by OPRM1

?????

Topiramaat

Topiramate and GRK1 HDDs per week

Abstinence days/week

42%

43%

15%

Modafinil en Alcoholverslaving Vraag: Effect modafinil bij AD en interactie met baseline impulsiviteit Methode: * RCT in 83 patienten met alcoholafhankelijkheid * 10 weken modafinil (200mg) vs Pl Resultaten: * Geen verschil in drop-out * Geen sign effect op alcohol * Vermindering impulsiviteit * Pos effect in hoog inpulsieven * Neg effect in laag impulsieven

* In patiënten met slechte response inhibitie (impulsief) leidde modafinil tot minder terugval (p=0.022) en toename van aantal abstinente dagen (p=0.066). * In patiënten met goede response inhibitie (niet impulsief) leidde modafinil tot meer terugval (p=0.003) en afname van aantal abstinente dagen (P=0.002)

Personalized Pharmacotherapy: Alcohol Dependence

Treatment goal

Abstinence

First choice

Second choice

Acamprosate (anxiety, withdrawal, GATA4)

Disulfiram (partner)

Naltrexone??

Third choice Baclofen (anxiety, withdrawal)

(GHB??)

(ASPD, FH+, OPRM1)

Naltrexone#

Reduced-risk drinking #

off-label

Modafinil

(ASPD, FH+, OPRM1)

Topiramate

(impulsivity)

Nalmefene

(GRIK1, PTSD?)

Varenicline

(dysphoria??)

(smoking?)

Verslaving en Comorbiditeit

Verslaving en Comorbiditeit Verslaving en ADHD

Verslaving en ADHD Prevalentie

DAD, 2012

29 studies: 6,689 subjects (4,054 adolescents and 2,635 adults) Overall prevalence adult ADHD in SUD = 23.1% (95% CI: 19.4 - 27.2%)

AGP, 2003

?

ADHD

General Genetic Structure of Common Mental Disorders

Psychol Med 2014

Heritability: * h2ADHD = .38, h2AUD = .50 Phemotypic correlation ADHD-AUD:

* r=.30 Causality phenotypic correlation: * 91% explaine by genetic factors

* 9% explained by non-shared environment

Addiction and ADHD: Epidemiology and Treatment

2012

23% of treatment seeking SUD patients meet criteria for adult ADHD

2011

Stimulant Tx (60-90 mg MPH) has almost no effect op ADHD and SUD

WHY NOT?

Neurobiology of Tx

2013

54 mg MPH-OROS p.o results in lower striatal DAT occupancy in COC+ADHD compared to ADHD patients

2014

0.5 mg/kg i.v. MPH results in less striatal dopamine release in cocaine dependent compared to HCs

Solution: higher stimulant doses needed for Tx ADHD+SUD patients?

Higher dosis of MPH in SUD + ADHD

Addiction. 2014 Mar;109(3):440-9

MPH vs Placebo: Changes in ADHD Sx ADHD responders (>30% Sx↓) * Placebo + CBT

= 27%

* MPH-OROS + CBT = 75% (NNT=2; p=0.012)

∆ CGI

Placebo + CBT

(p=0.688)

MPH-OROS +CBT

(p=0.039)

MPH vs Placebo: Changes in drug use (cannabis,benzo’s, opioiden)

Placebo +CBT: 14% amph free urines MPH-OROS + CBT: 23% amph free urines (p=0.019)

Placebo +CBT: 29% drug free urines MPH-OROS + CBT: 44% drug free urines ( p=0.019)

Not only amphetamine substitution

Safety and Tolerability high doses MPH

Adverse events generally mild and as expected; 2/27 patients stopped MPH due to high blood pressure

Robust doses of dexamphetamine XR 60mg/day

80mg/day

Integrated CBT?

2013

2015

Verslaving en Comorbiditeit Verslaving en PTSD

Farmacotherapie PTSS-SUD 2012

• • • • • • • •

Nauwelijks goede studies beschikbaar SSRIs: geen aanwijzingen voor effectiviteit (sertraline?) Antipsychotica: zwakke aanwijzingen voor effectiviteit quetiapine Anti-epileptica: topiramaat  aanwijzingen voor effect op alcohol-gebruik en PTSS symptomen, incl. vermindering nachtmerries Diversen: naltrexon en disulfiram hebben effect op drinken en methadon op gebruik van heroine, maar geen effect op PTSD Diversen: acamprosaat, baclofen?? Benzodiazepines: niet effectief en mogelijk verslavend TCA’s: cave suidicaliteit

RCT Topiramaat (2014)

• 1e RCT onder 30 mannelijke veteranen met AUD en PTSD • Topiramaat 300mg/dag versus placebo (12 weken) • Geen baseline verschillen leeftijd 50 jaar percentage HDD: 65% baseline CAPS 75

Topiramaat heeft gunstig effect op percentage drinking days, craving en PCL-arousal

Probleem: * Meeste PTSS interventies werken niet/nauwelijks tegen nachtmerries en insomnia * Insomina ook bekend als risicofactor bij terugval in gebruik bij SUD (Brower, 2003)  Eerste stap: verbetering slaap

Probleem: Nachtmerries/insomnia 2012

Psychotherapie • non-exposure interventies waarschijnlijk niet effectief • exposure interventies (plus relaxatie) mogelijk wel effectief Farmacotherapie • meeste aanwijzingen voor effectiviteit bij prazosine* en topiramaat • enige aanwijzing voor effectiviteit van quetiapine en duloxetine (SNRI) • mogelijke effectiviteit van gabapentin (ook bij alcohol: Guglielmo, 2012) • geen aanwijzingen effectiviteit SSRIs (cave –verdere- slaapverstoring) • geen effectiviteit van benzodiazepines * Prazosine (Minipress®) mogelijk effectief in behandeling alcoholafhankelijkheid (Simpson, 2009)

Trauma, PTSD en EMDR EMDR • 12 vrouwelijke verslaafden met PTSD

2014

• 7/12 seksueel misbruik 4/12 lichamelijk misbruik 1/12 emotioneel misbruik

• geen baseline verschillen leeftijd 29 jaar duur PTSD 20 jaar 10/12 in MMT • TAU vs TAU + 8 x EMDR

Gunstig effect of EMDR op traumasymptomen, angst en depressie Geen effect EMDR of middelengebruik/verslavingsernst Beperkingen: alleen vrouwen, geen blindering, geen between group test

Verslaving en Comorbiditeit Verslaving en Schizofrenie

Behandeling Schizofrenie + cannabisgebruik 2005

Klassieke antipsychotica lijken te leiden tot meer craving en meer gebruik, terwijl atypische antipsychotica lijken te te leiden

tot minder craving en minder gebruik, maar geen gerandomiseerde studies beschikbaar.

2014

RCT waarbij risperidone (3,5 mg) en clozapine (350mg) bij patiënten met schizofrenie en CUD direct worden vergeleken op aandachtsbias en craving * Aandachtsbias gemeten met gewone en cannabis Stroop *Hersenactivatie gemeten met T3 fMRI in relevante RIOs

clozapine tov risperidone: lage DRD2 binding, snelle DRD2 dissociatie, hoge D1/D2 bindingsratio

Gedragseffecten

=

=

=

Geen verschillen in cannabis-accuracy tussen de medicatiegroepen Clozapine verlaagt reactietijd cannabis-stimuli en risperidone heeft geen effect!  Clozapine verlaagd aandachtsbias voor cannabis

Hersenactivatie en craving

Clozapine geeft grotere vermindering van insula-activiteit voor cannabis tov neutrale woorden dan risperidone en de vermindering in insula-activiteit hangt significant samen met vermindering van cannabis-craving (r=.53)

quetiapine

Verslaving en Comorbiditeit Verslaving en Bipolaire Stoornis

Behandeling cocaineverslaving bij bipolaire stoornis

AJP, 2015

NNT=7

NNT=11

NNT=44

Conclusies

Conclusies • Gedragsverslavingen gaan steeds meer op gewone verslavingen lijken • Glutamaat wordt steeds belantgrijker bij het denken over verslaving. • Er zijn veel nieuwe farmacologische en psychologische experimenten met hoopvolle resultaten, zelfs bij cocaineverslaving • Personalized medicine is in zicht bij de behandeling van patiënten met een (alcohol) verslaving • Onderzoek naar (de behandeling) van comorbide stoornissen is nog beperkt, maar er is duidelijk vooruitgang

Dank U voor Uw aandacht [email protected]

Nieuws uit de Hunkerbunker

Recommend Documents