Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT): Nieuwe mogelijkheden, nieuwe uitdagingen

Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT): Nieuwe mogelijkheden, nieuwe uitdagingen Bachelorproef aangeboden tot het verkrijgen van het diploma bachelor vroedkunde Caroline Sleewagen Interne promotor: Loes Van Bylen Externe promotor: Dr. Kim van Berkel

Departement Gezondheidszorg Academiejaar 2013-2014

Bachelor vroedkunde

Erasmushogeschool Brussel Departement Gezondheidszorg en Landschapsarchitectuur Laarbeeklaan 121 | B-1090 Jette | t +32 (0)2 472 52 00 | [email protected] | www.erasmushogeschool.be

Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT): Nieuwe mogelijkheden, nieuwe uitdagingen

Dankwoord Het schrijven van dit eindwerk ging met vallen en opstaan. Er zijn vele personen in mijn omgeving die ik wil bedanken voor hun steun en hulp. Zonder hen had ik dit eindwerk niet op deze manier kunnen verwezelijken. Eerst en vooral wil ik mijn interne promotor Loes Van Bylen bedanken. Het zoeken naar een geschikt onderwerp om over te schrijven heeft lange tijd geduurd. Toch kreeg ik van haar alle ruimte hiervoor. Dankzij haar ben ik in aanraking gekomen met NIPT en geraakte ik geïnteresseerd in de ethiek rondom prenatale testen. Ook mijn externe promotor dr. Kim van Berkel wil ik van harte bedanken om in te gaan op mijn late aanvraag tot promotorschap. Haar deskundige kennis is een absolute meerwaarde voor dit werk. Graag wil ik mijn moeder en grootouders bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun en liefde. Ook volgende personen zijn een grote emotionele steun geweest doorheen de voorbije jaren: Sarah Deblieck, Sara Bari, Islane Bari en Nick Read.


Voorwoord Zoals reeds vermeld in mijn dankwoord heeft het lange tijd geduurd voordat ik een geschikt onderwerp gevonden had waarover ik wilde schrijven. Ik ging op zoek naar een maatschappelijk en vroedkundig relevant onderwerp. Graag wilde ik zelf iets bijleren tijdens het schrijven van dit eindwerk en ook de lezers nieuwe inzichten bijbrengen. Na een diepgaand gesprek met mijn interne promotor Loes Van Bylen werd mijn interesse aangewakkerd voor NIPT, een nieuwe niet-invasieve prenatale test. Dit onderwerp sprak me onmiddellijk aan door zijn innoverende, niet-invasieve karakter en de mogelijkheden die het biedt voor de toekomst. De ethische implicaties die deze prenatale test met zich meebrengt, intrigeerden mij. Aangezien de vroedvrouw een belangrijke functie uitoefent in de prenatale opvolging van de zwangerschap, wilde ik graag meer te weten komen over welke rol de zorgverlener speelt bij het aanbieden van deze test.


Inhoud INLEIDING .................................................................................................................................... 1 PROBLEEMSTELLING .......................................................................................................................... 1 VRAAGSTELLING ............................................................................................................................... 1 METHODE ...................................................................................................................................... 2 STRUCTUUR VAN HET WERK ................................................................................................................ 2 1.

BESTAANDE PRENATALE TESTEN ............................................................................................ 3

1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.4 1.4.1 1.4.2 2.

NIPT .................................................................................................................................... 14

2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 3.

ONTSTAAN ............................................................................................................................. 3 DOEL .................................................................................................................................... 3 SCREENING............................................................................................................................. 4 EERSTE TRIMESTER SCREENING ........................................................................................................... 6 TWEEDE TRIMESTER SCREENING .......................................................................................................... 7 DIAGNOSE ............................................................................................................................. 8 VLOKKENTEST .................................................................................................................................. 9 VRUCHTWATERPUNCTIE .................................................................................................................. 11

ONTSTAAN ........................................................................................................................... 14 NIPT OF NIPD? .................................................................................................................... 15 METHODEN .......................................................................................................................... 15 DIGITAL POLYMERASE CHAIN REACTION.............................................................................................. 16 NEXT GENERATION SEQUENCING ....................................................................................................... 17 TOEPASSINGEN...................................................................................................................... 18 DETECTIE VAN HET SYNDROOM VAN DOWN ........................................................................................ 18 RHESUS D FACTOR VAN DE FOETUS.................................................................................................... 21 FOETAAL GESLACHT ........................................................................................................................ 22

NIPT VERSUS DE BESTAANDE PRENATALE TESTEN ................................................................ 23

3.1 VOORDELEN VAN NIPT ........................................................................................................... 23 3.1.1 VROEG IN DE ZWANGERSCHAP UITVOERBAAR ...................................................................................... 23 3.1.2 VEILIG VOOR MOEDER EN FOETUS ..................................................................................................... 24 3.1.3 ACCURATER DAN BESTAANDE SCREENINGSTESTEN VOOR DE OPSPORING VAN HET SYNDROOM VAN DOWN ... 25 3.2 BEPERKINGEN VAN NIPT ......................................................................................................... 26 3.2.1 GEEN DIAGNOSTISCHE TEST .............................................................................................................. 26 3.2.2 HOGE KOSTPRIJS ............................................................................................................................ 27 3.2.3 CONTRA-INDICATIES NIPT ............................................................................................................... 27 3.2.4 ENKEL DETECTIE VAN CHROMOSOOMAFWIJKINGEN .............................................................................. 29 4.

PRAKTIJK ............................................................................................................................. 31

4.1 VERSCHILLENDE INTEGRATIEMODELLEN ....................................................................................... 31 4.1.1 NIPT ALS EERSTELIJNSTEST............................................................................................................... 31 4.1.2 NIPT ALS VERVOLGTEST .................................................................................................................. 32 4.2 RICHTLIJNEN ......................................................................................................................... 32 4.3 TAAK VAN DE VROEDVROUW .................................................................................................... 34 4.3.1 INFORMEREN EN ONDERSTEUNEN ..................................................................................................... 34 4.3.2 HOLISTISCHE BEGELEIDING ............................................................................................................... 35


5.

ETHISCHE IMPLICATIES NIPT ................................................................................................ 36

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6

VANZELFSPREKENDHEID VAN HET LATEN TESTEN ............................................................................ 36 EUGENETICA ......................................................................................................................... 37 STIGMATISERING VAN PERSONEN MET HET SYNDROOM VAN DOWN ................................................... 37 BELANG VAN COUNSELING EN INFORMED CONSENT ........................................................................ 37 COMMERCIËLE KARAKTER VAN NIPT .......................................................................................... 39 MOGELIJKHEDEN IN DE TOEKOMST ............................................................................................. 39

BESLUIT...................................................................................................................................... 41 LITERATUURLIJST ...........................................................................................................................


Abstract Probleemstelling De niet-invasieve prenatale test (NIPT) is volop in ontwikkeling en wordt steeds vaker aangeboden in de praktijk. Via een bloedafname bij de moeder kan celvrij foetaal DNA opgespoord worden waardoor het foetaal genoom kan worden onderzocht. Deze testen worden momenteel aangeboden om chromosomale aandoeningen bij de foetus op te sporen op een niet-invasieve betrouwbare manier. NIPT biedt echter nog veel meer mogelijkheden. Zo kunnen het geslacht van de foetus, de foetale rhesusfactor en andere genetische afwijkingen vroegtijdig worden opgespoord tijdens de zwangerschap. NIPT opent veel deuren voor de toekomst. Naast de multipele voordelen die deze test biedt ten opzichte van de bestaande screenings- en diagnostische testen, heeft deze test ook beperkingen en brengt het veel ethische overwegingen met zich mee. De vraag blijft hoe NIPT optimaal in ons bestaand gezondheidzorgsysteem geïntegreerd kan worden. Met mijn bachelorproef wil ik NIPT graag vergelijken met de bestaande prenatale testen en de ethische implicaties van deze test in kaart brengen zodat zorgverleners, ook vroedvrouwen, hier in de praktijk rekening mee kunnen houden. Vraagstelling Wat is NIPT? Welke voor- en nadelen biedt NIPT ten opzichte van de bestaande screenings- en diagnostische testen? Kan NIPT worden geïntroduceerd in de bestaande prenatale opvolging? Zo ja, op welke manier? Wat is de rol van de vroedvrouw bij het aanbieden van NIPT? Welke ethische vraagstukken brengt NIPT met zich mee? Onderzoeksmethodologie Op de elektronische databanken PubMed, Web of Knowledge en Science Direct maakte ik gebruik van combinaties van de volgende zoektermen: ‘NIPT’, ‘non-invasive prenatal test’, ‘prenatal screening AND diagnosis’, ‘aneuploidy detection’, ‘cell-free fetal DNA’ en ‘ethical issues’. Ik bakende mijn zoekopdracht af door volgende criteria te hanteren: artikels van 2004-2014, beschikbaarheid van volledige tekst en Engelstalige teksten. Op basis van het abstract selecteerde ik 13 artikels die ik gebruikt heb voor deze bachelorproef. Vervolgens heb ik ook één artikel uit Vlov, 2 artikels uit de British Journal of Midwifery en één artikel van mevrouw Van Bylen geselecteerd voor dit eindwerk. Ook de onderzoeksrapporten en richtlijnen van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE), de Hoge Gezondheidsraad (HGR), de Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (RCOG) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) vond ik waardevol en heb ik geïntegreerd in dit werk.


Resultaten NIPT spoort celvrij foetaal DNA op in het maternale bloed en screent zo naar foetale chromosomale aandoeningen. Ook het foetaal geslacht en de foetale rhesusfactor kunnen bepaald worden. Het detectievermogen van NIPT voor het syndroom van Down is meer dan 99% met een vals-positief resultaat in minder dan 1% van de gevallen. NIPT heeft dus een beter detectievermogen voor het syndroom van Down dan de huidige screeningsmethoden. Toch kan deze test de huidige screening (nog) niet vervangen. Grote voordelen van NIPT zijn dat deze test vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd en dat het geen risico’s meebrengt voor moeder en foetus, dit in tegenstelling tot de huidige invasieve diagnotische testen. NIPT wordt momenteel nog niet terugbetaald in België. In het Universitair Ziekenhuis Brussel wordt de test aangeboden voor 465 euro. In O,7 tot 6% van de gevallen kan er geen resultaat met NIPT worden bekomen. NIPT kan voor bepaalde toepassingen in ons gezondheidszorgsysteem geïntegreerd worden als eerstelijns- of vervolgtest. In beide systemen zorgt NIPT voor een aanzienlijke verbetering van de opsporing van het syndroom van Down en voor een enorme vermindering van het nodige aantal diagnostische testen. Besluit / Implicaties voor de praktijk NIPT kan de huidige screening tot op heden niet vervangen maar kan bepaalde tekorten ervan wel aanvullen. Deze test is veelbelovend voor de toekomst en ook de dag van vandaag al een meerwaarde. Counseling en begeleiding zijn wel van essentieel belang bij het aanbieden van prenatale testen. De zorgverlener dient voldoende aandacht te besteden aan de bestaande richtlijnen en de mogelijke ethische implicaties die deze test met zich meebrengt. Het koppel moet de nodige tijd en ruimte krijgen om een geïnformeerde autonome beslissing te nemen.


Inleiding Probleemstelling De voorbije eeuw is de opvolging van de zwangerschap enorm geëvolueerd door de ontwikkeling van verschillende prenatale testen. De niet-invasieve prenatale test (NIPT) is een nieuwe test die steeds vaker wordt aangeboden in de praktijk. Via een bloedafname bij de moeder kan celvrij foetaal DNA opgespoord worden waardoor het foetaal genoom kan worden onderzocht. Deze testen worden momenteel aangeboden om voornamelijk het syndroom van Down (trisomie 21) bij de foetus op te sporen op een niet-invasieve betrouwbare manier. NIPT biedt echter nog veel meer mogelijkheden. Zo kunnen het geslacht van de foetus, de foetale rhesusfactor en andere chromosomale afwijkingen vroegtijdig worden opgespoord tijdens de zwangerschap. NIPT opent veel deuren voor de toekomst. Toch kan er momenteel geen definitieve diagnose gesteld worden met NIPT en dient een postitief resultaat bevestigd te worden met een invasieve diagnostische test (RCOG, 2014). NIPT is een vergevorderde screeningstest dat mogelijk als antwoord op tekorten in de huidige screeningsmethoden kan geïntroduceerd worden (HGR, 2014). De vraag blijft hoe deze test best in ons bestaand gezondheidzorgsysteem geïntegreerd kan worden. De invoering van deze test brengt ook veel ethische overwegingen met zich mee. Het is belangrijk dat zorgverleners hier de nodige aandacht aan besteden en opgeleid zijn om koppels op een adequate manier te begeleiden bij het aanbieden van prenatale testen. Het screenen naar foetale afwijkingen heeft vrouwen hun zwangerschapservaring drastisch veranderd (Newson, 2008). Tachtig procent van de Belgische zwangeren neemt deel aan prenatale screening voor Downsyndroom en 95% kiest ervoor om hun zwangerschap te beëindigen indien ze zwanger zijn van een kindje met het syndroom van Down (Hulstaert et al., 2014). Met mijn bachelorproef wil ik NIPT graag vergelijken met de bestaande prenatale testen en de ethische implicaties van deze test in kaart brengen zodat zorgverleners, ook vroedvrouwen, hier in de praktijk rekening mee kunnen houden.

Vraagstelling Wat is NIPT? Welke voor- en nadelen biedt NIPT ten opzichte van de bestaande screenings- en diagnostische testen? Kan NIPT worden geïntroduceerd in de bestaande prenatale opvolging? Zo ja, op welke manier? Wat is de rol van de vroedvrouw bij het aanbieden van NIPT? Welke ethische vraagstukken brengt NIPT met zich mee?

1


Methode Ik heb verschillende elektronische databanken geraadpleegd voor het vinden van geschikte publicaties voor deze literatuurstudie. Op PubMed, Web of Knowledge en Science Direct maakte ik gebruik van combinaties van de volgende zoektermen: ‘NIPT’, ‘non-invasive prenatal test’, ‘prenatal screening AND diagnosis’, ‘aneuploidy detection’, ‘cell-free fetal DNA’ en ‘ethical issues’. Ik bakende mijn zoekopdracht af door volgende criteria te gebruiken: artikels van 2004-2014, beschikbaarheid van volledige tekst en Engelstalige teksten. Op basis van het abstract selecteerde ik 13 artikels die ik gebruikt heb voor deze bachelorproef. Vervolgens heb ik ook één artikel uit Vlov, 2 artikels uit de British Journal of Midwifery en één artikel van mevrouw Van Bylen geselecteerd voor dit eindwerk. Ook de onderzoeksrapporten en richtlijnen van het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE), de Hoge Gezondheidsraad (HGR), de Royal College of Obstetricians & Gynaecologists (RCOG) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) vond ik waardevol en heb ik geïntegreerd in dit werk.

Structuur van het werk Deze literatuurstudie is opgebouwd uit vijf hoofdstukken. Het eerste hoofdstuk gaat voornamelijk over de reeds bestaande prenatale testen. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen screening en diagnose en er wordt dieper ingegaan op de verschillende testmogelijkheden. Ook het ontstaan en het doel van prenatale testen komen aan bod. In het tweede hoofdstuk wordt er dieper ingegaan op de niet-invasieve prenatale test (NIPT). Hierbij wordt er onder meer aandacht besteed aan de verschillende mogelijke benamingen voor deze test. Kort worden enkele methoden van NIPT uitgelegd. De verschillende toepassingen van NIPT worden ook besproken. Aangezien het syndroom van Down de meest voorkomende chromosomale aandoening is bij pasgeborenen en de detectie ervan een belangrijk doel is van prenatale testen, wordt hier ook dieper op ingegaan. Het daaropvolgend hoofdstuk maakt de balans van de voor- en nadelen van NIPT in vergelijking met de bestaande prenatale testen. In het vierde hoofdstuk wordt in kaart gebracht hoe NIPT mogelijk kan geïntegreerd worden in de Belgische gezondheidszorg. Er wordt daarbij aandacht besteed aan de bestaande richtlijnen omtrent NIPT. Aansluitend aan de analyse van huidige kennis en richtlijnen wordt de taak van de vroedvrouw bij het counselen van prenatale screening ook uitvoerig besproken. Het laatste hoofdstuk behandelt de ethische implicaties die deze innoverende test met zich mee brengt.

2


1. Bestaande prenatale testen 1.1 Ontstaan De laatste jaren is er een enorme vooruitgang geboekt in het screenen naar genetische foetale afwijkingen tijdens de zwangerschap. Vooral de opsporing naar het syndroom van Down, ook bekend als trisomie 21, is ontzettend geëvolueerd. Zo werd er in 1970 enkel een verhoogd risico op chromosomale afwijkingen vastgesteld op basis van een verhoogde maternale leeftijd (>35 jaar). Op deze manier werd minder dan één derde van de zwangerschappen met syndroom van Down prenataal gediagnosticeerd. De maternale leeftijd alleen is een slechte screeningsmethode aangezien er veel vrouwen op deze manier onnodig een invasieve test ondergingen. Aan het einde van de jaren ’80 werden de maternale serummarkers, namelijk alfa-foetoproteïne, β-hCG en niet-geconjugeerd oestriol, ontdekt die in het tweede trimester van de zwangerschap konden worden opgespoord. Deze techniek, bekend onder de term triple-test, zorgde ervoor dat de detectie van aneuploïdie 1 werd verdubbeld (Benn et al., 2013). Eind jaren ’90 werd de combinatietest geïntroduceerd die in het eerste trimester van de zwangerschap kan worden uitgevoerd. Hierbij wordt een risicoschatting gemaakt voor een bepaalde chromosomale aandoening (Benn et al., 2013). Recent is ontdekt dat celvrij foetaal DNA in het maternaal bloed aanwezig is en kan opgespoord en onderzocht worden door middel van een niet-invasieve prenatale test (NIPT). Deze test heeft een hoog detectievermogen voor het syndroom van Down (Benn et al., 2013; Simpson, 2013; Hoge Gezondheidsraad, 2014). Genetische counseling werd oorspronkelijk alleen aangeboden aan vrouwen met een verhoogd risico op chromosomale afwijkingen. Tegenwoordig is het aanbod aan beschikbare screeningstesten uitgebreider waardoor genetische screening routinematiger aan bod komt in de prenatale opvolging (Wilson et al., 2013).

1.2 Doel Prenatale screening en diagnostiek willen toekomstige ouders verschillende beslissings- en handelsopties geven door hun correct te informeren over trisomie en andere opspoorbare aandoeningen, de mogelijke opeenvolgende ingrepen en geassocieerde gezondheidsuitkomsten (Newson en Deans, 2012; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014; Skirton et al., 2014). Het doel van prenatale testen is dus het opsporen en identificeren van aandoeningen bij de foetus voor de bevalling (Newson, 2008; Norton et al., 2012).

1

Aneuploïd: Het aanwezig zijn van één (zelden meer dan één) chromosoom te weinig of te veel, bijvoorbeeld bij trisomie 21 (Jochems en Joosten, 2009).

3


Het ultieme doel van prenatale diagnostiek is een prenatale test te ontwikkelen die een diagnose kan stellen op een niet-invasieve manier (Simpson, 2012). Onder prenatale testen verstaan we zowel screenings- als diagnostische testen (Liao et al., 2014). Het is belangrijk hierin een onderscheid te maken (Benn et al., 2013).

1.3 Screening Een prenatale screeningstest geeft geen definitief resultaat weer maar tracht vrouwen met een verhoogd risico op aneuploïdie te identificeren zodat een diagnostische test kan worden voorgesteld en overwogen (Benn et al., 2013). Deze screening wordt aan al de zwangere vrouwen aangeboden (Liao et al., 2014). Een screeningstest identificeert personen die mogelijk een bepaalde aandoening hebben. Een positieve screeningstest dient bevestigd te worden door een diagnostische test (Newson en Deans, 2012; Chetty et al., 2013; Simpson, 2013; HGR, 2014; Liao et al., 2014; Lyus et al., 2014). In België wordt er zelden onmiddellijk overgegaan naar invasieve prenatale diagnostiek. Dit wordt enkel voorgesteld indien een verhoogd risico blijkt na prenatale screening (Simpson, 2012; HGR, 2014). Tachtig procent van de Belgische zwangeren neemt deel aan de huidige screeningstesten (Hulstaert et al., 2014). In de praktijk wordt er gescreend naar het syndroom van Down (trisomie 21), Edwards (trisomie 18), Patau (trisomie 13) en Turner (45,X) (Benn et al., 2013). Een maternale serumscreening zou aan alle vrouwen moeten aangeboden worden voor de opsporing van foetale chromosomale aneuploïdie (Wilson et al., 2013). Dit is sinds 2007 het advies van de American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). De meest betrouwbare en efficiënt bewezen testen dienen aangeboden te worden (Allyse et al., 2013). Screeningstesten houden geen risico’s in voor moeder of kind wat ze aantrekkelijk maken voor patiënten die een individuele risicoschatting wensen voordat ze beslissen om al dan niet een invasieve diagnostische test te ondergaan (Wilson et al., 2013). Een risicoschatting is soms moeilijk te interpreteren aangezien dit geen definitief resultaat maar enkel de kans op een bepaalde aandoening weergeeft (Newson, 2008). Een screeningstest geeft dus geen definitieve diagnose weer (Wilson et al., 2013; Liao et al., 2014). Indirecte epifenomenen2 worden door middel van echografie en maternale serumscreening opgespoord en niet de chromosoomafwijking op zich (HGR, 2014). Dit veroorzaakt een lagere sensitiviteit en specificiteit wat enerzijds kan leiden tot een grotere angst bij vrouwen met een normale zwangerschap en anderzijds kan leiden tot het verkeerdelijk geruststellen van vrouwen die zwanger zijn van een kindje met een chromosoomafwijking (Wilson et al., 2013).

2

Epifenomeen: Bijverschijnsel dat niet kenmerkend is voor de onderhavige ziekte (Jochems en Joosten, 2009).

4


De sensitiviteit of gevoeligheid van een test geeft de kans weer dat deze test een positieve waarde weergeeft bij personen die de aandoening effectief hebben. De specificiteit geeft de kans weer dat deze test een terecht negatief resultaat weergeeft bij personen die deze aandoening niet hebben (www.springer.com). Onderstaande tabel verduidelijkt de termen die het detectievermogen van een test bepalen.

Tabel 1: Uitleg sensitiviteit en specificiteit van een test (www.springer.com). Vervolgens ga ik verder in op de verschillende testmogelijkheden in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap.

5


1.3.1

Eerste trimester screening

Eerste trimester screening wordt best uitgevoerd tussen 11 en 14 weken zwangerschap (Simpson, 2012). In het eerste trimester zijn er drie prenatale screeningopties (Wilson et al., 2013). Bij de eerste methode wordt de foetale nekplooi gemeten door middel van echografie en wordt er een risicoberekening gemaakt samen met de maternale leeftijd. Voor een correcte meting wordt de nekplooi best gemeten wanneer de CRL3 tussen 45 en 85 milimeter is, dit komt overeen met een zwangerschapstermijn tussen 11 en 14 weken (Wilson et al., 2013; www.downscreening.be). De opstapeling van subcutaan vocht ter hoogte van de nek wordt geassocieerd met een verhoogd risico op het syndroom van Down (HGR, 2014). De tweede methode is de serumanalysescreening. Hierbij is de risicoschatting gebaseerd op de concentratie PAPP-A, β-hCG of totaal HCG in het maternale bloed, en dit ook in verhouding met de maternale leeftijd (Simpson, 2012; Simpson, 2013; Wilson et al., 2013). De serumscreening gebeurt best tussen de 9de en 14de zwangerschapsweek. Zorgverleners dienen de voordelen, beperkingen en risico’s van deze serumscreening voorafgaand met de vrouw te bespreken zodat zij een autonome geïnformeerde beslissing kan maken. De zorgverlener kan het koppel ook altijd doorsturen naar een genetische counselor om hen verder te begeleiden bij hun beslissingsproces (Wilson et al., 2013). De derde methode is de combinatietest. Deze test bestaat uit een combinatie van de eerste twee vermelde methoden. Er wordt een kansberekening gemaakt op basis van de nekplooimeting, de eerste trimester maternale serumscreening en de maternale leeftijd (Deans en Newson, 2012; Benn et al., 2013; Simpson, 2013; Wilson et al., 2013; HGR, 2014). Deze test wordt het meeste gebruikt voor de screening naar het syndroom van Down (HGR, 2014). Dit aangezien deze methode een verhoogd risico weergeeft in 78-91% van de gevallen met syndroom van Down en in 91-96% van de gevallen met syndroom van Edwards (Wilson et al., 2013). Deze combinatiescreening gaat gepaard met een vals-positieve waarde van 5% (Chetty et al., 2013; Simpson, 2013; HGR, 2014). Dit betekent dat 5 op 100 screeningstesten onterecht een verhoogd risico gaan weergeven voor een chromosomale aandoening (www.brusselsgenetics.be). Bij trisomie 21 zijn de PAPP-A levels verlaagd, de hCG levels toegenomen en is de nekplooi verdikt (Simpson, 2012; Simpson, 2013). In België is een screeningstest positief indien het berekend risico op het syndroom van Down zich boven de grenswaarde van 1/300 of 1/250 bevindt. De meeste vrouwen zullen in dat geval een invasieve diagnostische test ondergaan om een definitieve diagnose te kunnen stellen (Deans en Newson, 2012; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014).

3

Crown-rump-length (CRL): kruin-romp-lengte (Jochems en Joosten, 2009).

6


Een significant grotere foetale nekplooi (≥ 3,0 mm of boven percentiel 95) vergroot de kans op chromosomale aneuploïdie. In dit geval wordt best onmiddellijk een diagnostische test voorgesteld aan het koppel zonder eerst een combinatietest uit te voeren. Ook NIPT is in dit geval niet aangewezen. Indien de nekplooi groter is dan 3,5 mm is de kans op een congenitale hartafwijking vergroot. Een foetale echocardiografie is dan aangewezen tijdens het tweede trimester van de zwangerschap (NVOG, 2013; Simpson, 2013; Wilson et al., 2013; Hulstaert et al., 2014).

1.3.2

Tweede trimester screening

In het tweede trimester kan de triple-test worden uitgevoerd. Deze test spoort drie stoffen op in het maternale serum, namelijk alfa-foetoproteïne, β-hCG en niet-geconjugeerd oestriol. Tegenwoordig wordt ook inhibine A bijkomend opgespoord (Simpson, 2013; HGR, 2014). Het detectievermogen voor trisomie 21 is met deze test 75% voor vrouwen jonger dan 35 jaar en 80% voor vrouwen ouder dan 35 jaar, beide met een vals-positief ratio van 5% (Simpson, 2013). Deze test kan worden uitgevoerd tussen de 15de en de 21ste zwangerschapsweek en 6 dagen. Deze screening is vooral nuttig voor vrouwen die pas in het tweede trimester starten met hun prenatale opvolging. Het detectievermogen van de eerste trimester maternale serumscreening ligt hoger dan die uitgevoerd in het tweede trimester (Wilson et al., 2013). Echografie kan ook in het tweede trimester gebruikt worden om chromosomale afwijkingen bij de foetus op te sporen. Ook kunnen andere geïsoleerde afwijkingen door middel van echografie worden ontdekt (Wilson et al., 2013). Zo kunnen afwijkingen ter hoogte van het zenuwstelsel, hart, ademhalingsstelsel, skelet of de nieren worden opgespoord (Lyus et al., 2014). Ideaal wordt tijdens het tweede zwangerschapstrimester een echografie uitgevoerd tussen de 18de en 20ste zwangerschapsweek en 6 dagen. Deze tweede trimester echografie dient aan alle zwangere vrouwen voorgesteld te worden ongeacht hun beslissing omtrent verdere screening naar chromosomale afwijkingen. De opsporing van afwijkingen kan beperkt worden door de foetale ligging. Bij 50 tot 70% van de foetussen met het syndroom van Down en 80% van de foetussen met trisomie 18 worden anatomische afwijkingen vastgesteld en opgemerkt via een uitgebreid echografisch onderzoek (Wilson et al., 2013). Wanneer de eerste en tweede trimesterscreening worden gecombineerd, is het detectievermogen voor trisomie 21 hoger dan wanneer slechts één van beide wordt uitgevoerd. Een gecombineerde eerste en tweede trimesterscreening detecteert 88 tot 96% van de trisomie 21 zwangerschappen met een vals-positief resultaat in 5% van de gevallen (Simpson, 2013).

7


1.4 Diagnose Een prenatale diagnostische test dient zo accuraat mogelijk te zijn en zo weinig mogelijk vals-negatieve en vals-positieve resultaten te vertonen. De resultaten van deze test beïnvloeden namelijk de beslissing om de zwangerschap verder te zetten of te beëindigen (Benn et al., 2013). Prenatale genetische diagnose bestaat sinds het einde van de jaren 1960 en kent sinds dan een enorme evolutie. Oorspronkelijk werd een vruchtwaterpunctie enkel gebruikt om grote chromosomale afwijkingen vast te stellen door het analyseren van de vruchtwatercellen. Het werd alleen aangeboden aan vrouwen die ouder waren dan 35 jaar (Simpson, 2012). De eerste prenatale chromosomale diagnose van trisomie 21 werd in 1968 uitgevoerd (HGR, 2014). Later werden er ook andere invasieve technieken geïntroduceerd zoals de vlokkentest (Simpson, 2012). Op de stalen die verkregen worden door middel van een vlokkentest en vruchtwaterpunctie kan een chromosomale analyse gebeuren door middel van karyotypering of fluorescent-insitu-hybridisatie (FISH) (Wilson et al., 2013). De conventionele chromosoomanalyse is zeer nauwkeurig maar ook tijdrovend. Het kan 10 tot 15 dagen duren voordat de resultaten ervan beschikbaar zijn (HGR, 2014). Karyotypering is het in kaart brengen van het karyotype, de chromosomenkaart. Dit is de weergave van het menselijk DNA dat uit 23 chromosomenparen is opgebouwd. Door verschillende kleurmethoden kunnen cellen gefixeerd worden en kan het bandenpatroon van de chromosomen gevisualiseerd worden. Door het toepassen van deze methode kunnen genetische aandoeningen worden opgespoord. Onderstaande figuur is een weergave van een chromosomenkaart waarbij de homologe chromosomen bij elkaar zijn gebracht en naar grootte en vorm geschikt zijn. Het laatste paar zijn de geslachtschromosomen (www.brusselsgenetics.be).

Figuur 1: Karyotype (www.brusselsgenetics.be).

8


FISH is een methode waarmee genetische aandoeningen kunnen worden opgespoord. FISH onderzoekt wel maar een bepaald aantal chromosomen (Benn et al., 2013). Het is een techniek waarbij met behulp van een probe, dit is een bekend DNA-fragment, overeenkomstige stukjes DNA in microscopische preparaten van cellen kunnen worden aangetoond. De probe wordt hierbij gemerkt met een fluorescerende stof waardoor de hybridisatie zichtbaar wordt (Jochems en Joosten, 2009). Met deze methode kan men binnen 48 tot 72 uur trisomie 21 diagnosticeren (HGR, 2014). Conventionele karyotypering wordt tegenwoordig vaak vervangen door moleculaire karyotypering, dat kan worden bekomen door DNA-microarrays. Deze techniek laat toe om chromosomen te analyseren met een zeer hoge resolutie waardoor submicroscopische afwijkingen, die niet zichtbaar zijn onder de microscoop maar ook verantwoordelijk kunnen zijn voor aangeboren misvormingen en ontwikkelingsstoornissen, kunnen worden opgespoord (Bianchi, 2012; HGR, 2014). Deze nieuwe techniek vergroot de kans om mogelijk onverwachte resultaten te bekomen. De kans bestaat dus dat er afwijkingen worden ontdekt waar oorspronkelijk niet naar gescreend werd. Belangrijk is om voor het testen de mogelijkheid van toevallige ontdekkingen ook met het koppel te bespreken (Royal College of Obstetricians & Gynaecologists, 2014; Skirton et al., 2014). Door de chromosomen afkomstig van chorionvilli en vruchtwater te analyseren kan aneuploïdie opgespoord worden. Ook afwijkende chromosomale structuren als translocatie, inversie, duplicatie en deletie kunnen op deze manier worden opgemerkt (Benn et al., 2013). Een invasieve diagnostische test kan elke chromosomale aandoening prenataal detecteren dat ook na de geboorte kan worden bepaald door middel van karyotypering (Simpson, 2012). Deze testen kunnen uitgevoerd worden op chorionvilli, vruchtwater of foetaal bloed (Benn et al., 2013). Invasieve diagnostische testen omvatten de vlokkentest, vruchtwaterpuntcie en navelstrengpunctie. Aangezien de vlokkentest en vruchtwaterpunctie de meest toegepaste methoden zijn, wordt er hier verder op ingegaan.

1.4.1

Vlokkentest

Een vlokkentest, ook chorionvillusbiopsie genoemd, kan worden uitgevoerd tussen de 10de en de 14de zwangerschapsweek. Bij deze test wordt er weefsel van de placenta weggenomen en onderzocht. Dit weefsel kan via de vagina of via de buikwand geaspireerd worden (Wilson et al., 2013). De vlokkentest wordt gebruikt om foetale chromosomale afwijkingen in het eerste trimester van de zwangerschap op te sporen. Deze test kan ook gebruikt worden om biochemische afwijkingen en geïsoleerde genetische afwijkingen op te sporen (Wilson et al., 2013).

9


Een vlokkentest en vruchtwaterpunctie kunnen dezelfde genetische informatie over de foetus verschaffen. De enige uitzondering hierop zijn aandoeningen die gediagnosticeerd worden door het onderzoek van het vruchtwater (Simpson, 2012). Zo kan een vlokkentest geen neurale buisdefecten opsporen bij de foetus wat wel mogelijk is met een vruchtwaterpunctie (Simpson, 2012; Wilson et al., 2013). Het detectievermogen van deze test wordt geschat op 98-99%. Het foutenpercentage bij een vlokkentest ligt hoger dan bij een vruchtwaterpunctie. Dit verschil kan te wijten zijn aan mozaïcisme van cellen van de placenta. Dit wil zeggen dat sommige cellen wel afwijkingen vertonen en anderen niet. In minder dan 1% van de gevallen is het resultaat ongeldig door vermenging met maternale cellen. Indien er een onduidelijk resultaat bekomen wordt na een vlokkentest moet de test mogelijk opnieuw worden uitgevoerd of kan een vruchtwaterpunctie overwogen worden (Benn et al., 2013; Wilson et al., 2013). Aan deze procedure is een miskraamrisico van 0,5-1% gerelateerd (Wilson et al., 2013; Hulstaert et al., 2014). Dit risico is hetzelfde voor een tweelingzwangerschap. In gespecialiseerde centra zou het miskraamratio na een vlokkentest gelijk zijn aan dat na een vruchtwaterpunctie (Wilson et al., 2013). Er blijkt een verhoogd risico te zijn op het afwezig zijn van een lidmaat bij de foetus indien een vlokkentest voor de 10de zwangerschapsweek wordt uitgevoerd (Wilson et al., 2013). Uit onderzoek blijkt dat de kans op een miskraam niet verkleint bij het uitvoeren van de vlokkentest in het derde trimester van de zwangerschap vergeleken met het uitvoeren van deze test in het tweede trimester. In het derde trimester is de kans op vroeggeboorte wel groter (Wilson et al., 2013). Op 3 april 1990 ontstond de Belgische Wet betreffende de zwangerschapsafbreking waarin staat dat een zwangerschapsafbreking na 12 weken geen misdrijf is indien vaststaat dat het kind dat zal geboren worden, zal lijden aan een uiterst zware kwaal die als ongeneeslijk wordt erkend op het moment van de diagnose (HGR, 2014). Met een vlokkentest kan een uiterst zware en ongeneeslijke kwaal gediagnosticeerd worden. Dit houdt ook in dat, indien de ouders dit wensen, een zwangerschapsafbreking vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd. Dit is een voordeel ten opzichte van de vruchtwaterpunctie die pas later in de zwangerschap kan worden uitgevoerd (Simpson, 2012; Wilson et al., 2013). Een vroege abortus is veiliger voor de moeder. Maternale sterfte is 10 keer lager wanneer een abortus vroeg in de zwangerschap wordt uitgevoerd (1/100 000) vergeleken met een laat uitgevoerde abortus (10/100 000) (Simpson, 2012). Een vroege diagnose laat ook een vroege veiligere selectieve foetusreductie toe bij meerlingzwangerschappen (Simpson, 2012).

10


1.4.2

Vruchtwaterpunctie

Een vruchtwaterpunctie, ook wel amniocentese genoemd, wordt uitgevoerd om chromosomale afwijkingen op te sporen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap (Wilson et al., 2013). Deze test kan vanaf de 15de zwangerschapsweek worden uitgevoerd. Tijdens deze test wordt er onder echobegeleiding een dunne naald doorheen de buikwand gebracht en wordt er 20 à 30 ml vruchtwater opgezogen (www.brusselsgenetics.be; Jochems en Joosten, 2009). Daarna kunnen de verworven foetale cellen genetisch onderzocht worden in het laboratorium (www.brusselsgenetics.be). Figuur 2 illustreert het proces bij een vruchtwaterpunctie.

Figuur 2: Vruchtwaterpunctie (www.brusselsgenetics.be). Het detectievermogen van foetale chromosomale afwijkingen door middel van een vruchtwaterpunctie wordt geschat op 99,8-99,9%. Een vruchtwaterpunctie kan ook neurale buisdefecten, biochemische afwijkingen en geïsoleerde genetische afwijkingen opsporen (Wilson et al., 2013). De analyse van chromosomen, die bekomen worden door middel van een vruchtwaterpunctie, geldt als de gouden standaard van de prenatale diagnostiek. Dit omdat het foutenpercentage hierbij uitzonderlijk laag is (minder dan 0,01-0,02%) (Benn et al., 2013). Een invasieve test brengt risico’s mee voor moeder en kind. Deze zijn de laatste decennia echter sterk verminderd door verbetering van de technieken. In 1976 bestudeerde het National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) het miskraamrisico na een vruchtwaterpunctie. Hieruit resulteerde dat 1 op 200 vrouwen hun kindje verloren na een vruchtwaterpunctie, uitgevoerd tussen 15-22 weken (Simpson, 2012).

11


In 1995 verkondigde de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dat het miskraamrisico ten gevolge van een vruchtwaterpunctie 0,5% bedraagt. Vanaf dan werd dit getal universeel gebruikt als miskraamratio na een vruchtwaterpuntcie. Recentere studies tonen aan dat tegenwoordig veel minder miskramen voorkomen na een vruchtwaterpunctie (Wilson et al., 2013). Uit onderzoek van Simpson in 2005 blijkt dat het miskraamrisico tegenwoordig nog maar 1 op 400 vruchtwaterpuncties bedraagt indien de punctie wordt uitgevoerd door een ervaren arts (Simpson, 2012). Recentere gegevens van de First and Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy (FASTER) studie uitgevoerd in 2006 tonen aan dat er slechts één miskraam voorkomt bij 600 vruchtwaterpuncties. Dit houdt in dat het er in minder dan 0,1% van de gevallen een miskraam optreedt als gevolg van een vruchtwaterpunctie (Wilson et al., 2013). Het risico op een miskraam na een vruchtwaterpunctie is echter moeilijk te bepalen. Een miskraam treedt nog spontaan op bij 3-4% van de zwangerschappen in het 2de trimester en dit zonder vruchtwaterpunctie. Indien een miskraam zich voordoet na een vruchtwaterpunctie is dit zelden het directe gevolg van de procedure. In geval van amnionitis4 of vruchtwaterverlies via lekkage kan een miskraam wel het gevolg zijn van een vruchtwaterpunctie, maar dit is maar zelden het geval (Benn et al., 2013). Het miskraamratio wordt door verschillende onderzoekers anders beoordeeld. Het wordt enerzijds bepaald door de deskundigheid en ervaring van de persoon die het onderzoek uitvoert en anderzijds bepaald door de ligging van de foetus (Norton et al., 2012; HGR, 2014). De maternale risico’s bij een vruchtwaterpunctie komen maar uitzonderlijk voor. In 0,1% van de gevallen ontstaat er amnionitis. Tijdelijk vaginaal bloedverlies en minimaal vruchtwaterverlies door lekkage komen in 1% van de gevallen voor na een vruchtwaterpunctie. De ernstigste complicatie is sepsis aangezien dit tot maternale sterfte kan leiden, dit echter maar in uiterst zeldzame gevallen (Simpson, 2012). Een vroege vruchtwaterpunctie, uitgevoerd voor de 15de zwangerschapsweek, is niet aangeraden aangezien het miskraamrisico hierbij verhoogd is (2%) in vergelijking met een vruchtwaterpunctie die uitgevoerd is na 15 weken zwangerschap. Ook brengt een vroege vruchtwaterpunctie een verhoogd risico op andere complicaties met zich mee als klompvoet (1,5-7%) en vruchtwaterlekkage (3,5-4,4%) (Simpson, 2012; Wilson et al., 2013). Daarom wordt het uitvoeren van een vruchtwaterpunctie voor de 15de zwangerschapsweek niet aangeraden. In 2007 verkondigde de ACOG dat aan al de zwangere vrouwen prenataal de mogelijkheid moet geboden worden om een diagnostische test te laten uitvoeren indien ze dit wensen. Dit om chromosomale aneuploïdie op te sporen (Simpson, 2012; Simpson, 2013; Wilson et al., 2013).

4

Amnionitis: Ontsteking van de vliezen waarin het embryo zich in het moederlichaam bevindt en die het vruchtwater omgeven (Jochems en Joosten, 2009).

12


De ACOG baseert zich op recent onderzoek dat aantoont dat er 0,2-0,3% kans op een miskraam is na een vruchtwaterpunctie. Veel centra hebben deze kansbepaling voor een miskraam van de ACOG overgenomen (Wilson et al., 2013). Een vruchtwaterpunctie kan uitgevoerd worden bij een tweeling- of meerlingzwangerschap al is de kans op een miskraam hierbij hoger in vergelijking met een eenlingzwangerschap (Wilson et al., 2013).

13


2. NIPT 2.1 Ontstaan In 1997 publiceerde Lo et al. dat het plasma van zwangere vrouwen celvrije DNA-fragmenten bevat. Dit celvrije DNA is afkomstig van trofoblasten, wat placentaweefsel is, die een geprogrammeerde celdood, ook gekend als apoptose, ondergaan (Bianchi, 2012; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Simpson, 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014; Liao et al., 2014, RCOG, 2014). Eens de placenta gevormd is, rond de 4de zwangerschapsweek, begint deze vrij foetaal DNA aan te maken en verspreidt dit foetaal DNA zich in de maternale bloedcirculatie (Daley et al., 2014, Liao et al., 2014). De niet-invasieve prenatale test, afgekort NIPT, is een zeer accurate screeningstest voor het syndroom van Down. Deze test is gebaseerd op het isoleren en onderzoeken van dat celvrije foetaal DNA dat kan worden opgespoord in het maternale bloed (Bianchi, 2012; Deans en Newson, 2012; Daley et al., 2014, Liao et al., 2014; Lyus et al., 2014). Reeds lange tijd wordt er onderzoek gedaan naar het bepalen van het foetale genoom door foetale cellen te isoleren uit het maternale bloedplasma. Intacte foetale cellen kunnen jarenlang aanwezig blijven in het maternale bloed waardoor foetale cellen van een vorige zwangerschap de resultaten van de huidige zwangerschap kunnen verstoren. Intacte foetale cellen bleken dus niet bruikbaar voor prenataal genetisch onderzoek (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Onderzoek heeft aangetoond dat celvrij foetaal DNA een korte halveringstijd heeft en dat de foetale DNA-fragmenten kort na de geboorte niet meer terug te vinden zijn in het maternale bloed. Een uur na een miskraam, abortus of geboorte is vrij foetaal DNA niet meer te detecteren in het maternale bloed. NIPT kan dus ook bij een multigravida toegepast worden aangezien het vrij foetaal DNA van een vorige foetus niet meer aanwezig is in het maternale bloed en deze de gewenste resultaten over de huidige zwangerschap dus niet kunnen beïnvloeden (Benn et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014; Liao et al., 2014; RCOG, 2014). Vrij foetaal DNA zijn kleine DNA-fragmenten die zich niet in een cel bevinden, ze circuleren vrij rond in het maternale bloed (Daley et al., 2014, Liao et al., 2014). Het kan vanaf de 4de zwangerschapsweek opgespoord worden en is de 10de zwangerschapsweek bijna altijd aanwezig (Benn et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Hulstaert et al., 2014). De fragmenten van vrij foetaal DNA bevatten meestal 150 basenparen waarin het gehele foetale genoom is weergegeven (Bianchi, 2012; Benn et al., 2013; Hulstaert et al., 2014). Het foetaal DNA is korter dan het maternale DNA (Liao et al., 2014). Dit extracellulaire foetaal DNA kan ook teruggevonden worden in andere maternale lichaamsvochten als peritoneaal vocht en urine (Liao et al., 2014).

14


2.2 NIPT of NIPD? De NIPT technologie is nog volop in ontwikkeling. Oorspronkelijk werden genen of DNA sequenties onderzocht in het maternale bloed en werd er gekeken of deze niet terug te vinden waren in het maternale DNA omdat deze dan ofwel afkomstig zijn van de vader ofwel nieuw gecreëerd zijn. Deze methoden zijn gekend als niet-invasieve prenatale diagnose (NIPD) (Simpson, 2013; Daley et al., 2014; RCOG, 2014). De term NIPD is echter misleidend aangezien de niet-invasieve prenatale test een zeer accurate screeningstest is op dit moment en deze test (nog) geen definitieve diagnose kan stellen (Benn et al., 2013; Skirton en Patch, 2013). Indien er een positieve NIPT wordt bekomen, dient deze nog met een invasieve diagnostische test bevestigd te worden om een definitieve diagnose te kunnen stellen (Deans en Newson, 2012; Nicolaides et al., 2012; Simpson, 2012; Allyse et al., 2013; Wilson et al., 2013; HGR, 2014; Liao et al., 2014). Op basis van de resultaten van de diagnostische test kan het koppel beslissen of ze de zwangerschap al dan niet wensen verder te zetten (Wilson et al., 2013). De niet-invasieve prenatale test kan maar als diagnostisch beschouwd worden als het aantal vals-positieve resultaten lager of ten minste niet hoger zijn dan bij de invasieve test (HGR, 2014). Aangezien dit momenteel nog niet het geval is voor de opsporing van trisomie 21, wordt de term NIPT verkozen boven NIPD (Benn et al., 2013; HGR, 2014).

2.3 Methoden Er bestaan verschillende technieken om celvrij DNA te onderzoeken. Foetaal DNA maakt slechts 5 tot 10% deel uit van het totale DNA dat terug te vinden is in het maternale bloed in het eerste trimester van de zwangerschap. Aangezien het maternale DNA veel sterker vertegenwoordigd is dan het foetale DNA, zijn gevoelige detectiemethoden noodzakelijk om foetussen met trisomie 21 op te sporen (Bianchi, 2012; Simpson, 2013; HGR, 2014; RCOG, 2014). Massive parallel genomic sequencing en chromosome selective sequencing laten toe grote delen van dit celvrije foetaal DNA te decoderen en te onderzoeken (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Hulstaert et al., 2014; Liao et al., 2014). Dit onderzoek kan ook gebeuren door polymerase chain reaction, single nucleotide polymorphism testen of op RNAgebaseerde testen (Benn et al., 2013). Figuur 3 illustreert dat het celvrije DNA dat terug te vinden is in het maternale plasma bestaat uit maternaal en foetaal DNA. De ontwikkeling van NIPT is gebaseerd op de analyse van dit celvrij foetaal DNA, dat oorpsronkelijk afkomstig is van trofoblasten van de placenta (Bianchi, 2012; Simpson, 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014; Liao et al., 2014).

15


Figuur 3: Analyse van celvrij DNA uit maternaal serum (Bianchi, 2012). De analyse van het celvrije foetaal DNA kan gebeuren op basis van polymerase chain reaction of next generation sequencing (Daley et al., 2012). Kort wordt er hier verder op deze twee verschillende methoden ingegaan.

2.3.1

Digital polymerase chain reaction

Bij digitale polymerase chain reaction, afgekort PCR, wordt het specifieke stukje DNA dat men wil onderzoeken miljoenen keren verdubbeld (www.brusselsgenetics.be). Deze methode gaat dus enkel het individuele DNA-fragment waarin men geïnteresserd is, bijvoorbeeld chromosoom 21, vermenigvuldigen en tellen (Benn et al., 2013). Deze techniek leent zich uitstekend voor het bepalen van de aanwezigheid van een uniek foetaal gen. Zo kan PCR bijvoorbeeld gebruikt worden voor de opsporing van de rhesus D factor (Bianchi, 2012).

16


2.3.2

Next generation sequencing

De meest gebruikte methode voor NIPT is next generation sequencing (NGS), ook wel massive parallel genomic sequencing (MPGS) genoemd (Newson en Deans, 2012; Norton et al., 2012; Simpson, 2012; Simpson, 2013; Daley et al., 2014, HGR, 2014). Met deze techniek wordt het totale celvrije DNA, dat terug te vinden is in het maternale bloed, vermeerderd tot miljoenen DNA-fragmenten die dan kunnen onderzocht worden (Bianchi, 2012; Norton et al., 2012; NVOG; 2013; Simpson, 2013; HGR, 2014; Liao et al., 2014; RCOG, 2014). Hierbij wordt het niveau DNA-sequenties die geassocieerd worden met het chromosoom 21 gemeten en vergeleken met het niveau DNA-sequenties van andere chromosomen. Vrouwen die een foetus dragen met trisomie 21 hebben een licht verhoogd aantal chromosomen 21 in hun bloed ten opzichte van vrouwen die een euploïde 5 foetus dragen (Norton et al., 2012; Simpson, 2012; NVOG, 2013; Simpson, 2013; Daley et al., 2014; Liao et al., 2014). Het verschil in chromosomen is echter klein. Stel dat een vrouw zwanger is van een foetus met Downsyndroom en de foetale fractie DNA 20% bedraagt van het totale DNA in het maternale serum, kan men een lichte verhoging zien van het aantal chromosomen 21. Zo zal in dit geval het chromosoom 21 (0,8 x 2) + (0,2 x3) = 2,2 aanwezig zijn ten opzichte van een euploïde foetus bij wie het chromosoom 21 dan (0,8 x 2) + (0,2 x2) = 2 aanwezig is. Bij een vrouw die zwanger is van een foetus met Downsyndroom is het chromosoom 21 dus slechts 10% hoger dan bij een zwangerschap van een euploïde foetus. Om dit verschil op te merken zijn accurate tellingen noodzakelijk (Benn et al, 2013; Simpson, 2013; Hulstaert et al., 2014). In geval van een trisomische foetus worden er dus meer fragmenten van dit extra chromosoom teruggevonden dan bij een gezonde foetus (Simpson, 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). NGS is een ideale snelle manier om miljoenen DNA-fragmenten te genereren en op een accurate en kwantitatieve manier kleine verschillen in deze foetale DNA-concentratie te meten (HGR, 2014). MPGS is een techniek waarmee het syndroom van Down op een accurate manier kan worden gedetecteerd met een specificiteit tussen 97,9 tot 100% (Liao et al., 2014). Er kan een onderscheid gemaakt worden tussen “targeted” NGS, waarbij een bepaald aantal chromosomen of chromosoomregio’s worden onderzocht, en “whole genome approach” NGS, waarbij het volledige genoom wordt onderzocht. “Targeted” NGS is de meest gerichte analysemethode en is sneller, kosteneffectiever en kan op eenvoudigere NGS-toestellen worden uitgevoerd dan “whole genome approach” NGS (Benn et al., 2013; HGR, 2014). Bij targeted NGS kunnen bijvoorbeeld enkel de chromosomen 13, 18 en 21 worden onderzocht (Benn et al., 2013). NGS-gebaseerde NIPT heeft een gevoeligheid van 99,30% voor het syndroom van Down en een specificiteit van 99,84% (Hustaert et al., 2014). 5

Euploïd: Een normaal aantal chromosomen bevattend (Jochems en Joosten, 2009).

17


2.4 Toepassingen Door middel van bovenstaand vermelde methoden kan het foetale DNA dat bekomen wordt door NIPT moleculair geanalyseerd worden. Zo kunnen chromosomale aandoeningen, het geslacht van de foetus en het rhesus D genotype opgespoord en bepaald worden (Liao et al., 2014). NIPT kan ook gebruikt worden om prenataal te onderzoeken wie de biologische vader van de foetus is (Newson, 2008; Liao et al., 2014).

2.4.1

Detectie van het syndroom van Down

Door middel van NIPT kunnen de foetale chromosomen dus onderzocht worden op de aanwezigheid van bepaalde chromosomale aandoeningen als trisomie 21, trisomie 18 of trisomie 13 (Chetty et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Hulstaert et al., 2014; Liao et al., 2014, Wilson et al., 2013). Ook kan NIPT worden gebruikt voor de opsporing van specifieke genen bij zwangerschappen met een verhoogd risico op bepaalde autosomaal dominante aandoeningen als achondroplasie (dwerggroei) (Daley et al., 2014). Aangezien trisomie 21 de meest voorkomende chromosoomafwijking bij pasgeborenen is (HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014), wordt er hier diepgaander op deze aandoening ingegaan alsook op het detectievermogen van NIPT hiervoor. 2.4.1.1

Uitleg syndroom van Down

Downsyndroom is een levenslange aandoening die gepaard gaat met mentale en fysieke achterstand (Daley et al., 2014). De oorsprong van de aandoening is terug te vinden op het niveau van de chromosomen. Personen met het syndroom van Down hebben een extra kopie van het chromosoom 21, vandaar ook de naam trisomie 21 (Daley et al., 2014; Hulstaert et al., 2014). Personen met Downsyndroom vertonen specifieke kenmerken die te wijten zijn aan de aanwezigheid van dit derde, volledig of gedeeltelijk, exemplaar van chromosoom 21 in alle of de meeste cellen van hun lichaam (HGR, 2014). Het risico op trisomie 21 bij de foetus neemt toe met de maternale leeftijd (HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). Zo komt trisomie 21 zonder screening bij 1:1527 levendgeborenen voor wanneer de moeder 20 jaar is en bij 1:23 levendgeborenen wanneer de moeder 45 jaar is (Hulstaert et al., 2014). Ongeveer 1 op 700 baby’s (0,14%) wordt geboren met het syndroom van Down. De aandoening komt echter nog veel frekwenter voor maar vaak treedt een spontane miskraam op tijdens de zwangerschap of kiezen ouders voor een zwangerschapsafbreking na prenatale diagnose (Daley et al., 2014). In 30% van de trisomie 21 zwangerschappen treedt er een spontane miskraam op na de 12de zwangerschapsweek. Dit verklaart de dalende prevalentie van trisomie 21 met de zwangerschapsduur (Hulstaert et al., 2014).

18


Er is momenteel geen behandeling voor deze aandoening beschikbaar. Wel is de levensverwachting de voorbije decennia gestegen, voornamelijk dankzij de behandeling van de geassocieerde hartafwijkingen. De mediane leeftijd bij overlijden is nu bijna 60 jaar (HGR, 2014). 90% van de zwangere vrouwen in het Verenigd Koninkrijk die prenataal gediagnosticeerd worden met een foetus met het syndroom van Down, kiezen ervoor de zwangerschap te beëindigen (Daley et al., 2014; Lyus et al., 2014). In een Belgisch centrum werd, over een periode van 10 jaar, de zwangerschap na diagnose van trisomie 21 in 95% van de gevallen beëindigd (Hulstaert et al., 2014). De overige vrouwen, die er bewust voor kiezen hun zwangerschap verder te zetten, kunnen op zoek gaan naar extra informatie en begeleiding en bereiden zich voor op de geboorte van hun kind. Bij prenatale diagnose is het niet mogelijk de ernst en gradatie van deze aandoening in te schatten (Daley et al., 2014). In 2013 zijn er in Vlaanderen 58 kinderen met het syndroom van Down geboren (SPE, 2013). Dit is een aanzienlijke stijging in vergelijking met 2005, toen er slechts 31 kinderen met Downsyndroom geboren zijn. Deze toename kan volgens het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) volledig worden toegeschreven aan de toename van het aantal levendgeborenen met Downsyndroom in de categorie van vrouwen in de leeftijdsgroep van 35 jaar en ouder (Hulstaert et al., 2014). Er wordt verwacht dat het invoeren van NIPT de huidige screeningspraktijk zal verbeteren en er minder foetussen met trisomie 21 prenataal zullen worden gemist (HGR, 2014). 2.4.1.2

Resultaten NIPT

Studies tonen aan dat NIPT een zeer laag vals-positief resultaat vertoont (<1%) en een zeer hoog detectievermogen heeft voor Downsyndroom (99-100%). Voor trisomie 18 bedraagt het detectievermogen 97-100% en voor trisomie 13 bedraagt dit 79-92% (Wilson et al., 2013). Het detectievermogen van NIPT is hoger voor trisomie 21 en 18 dan voor trisomie 13 (Chetty et al., 2013; NVOG, 2013; RCOG, 2014). Uit recent onderzoek van Futch et al. (2013) en Liang et al. (2013) blijkt het detectievermogen van NIPT voor trisomie 13 en 18 te stijgen. Verder grootschalig onderzoek is echter nodig om deze bevindingen verder te staven (Daley et al., 2014). Trisomie 13 komt veel minder voor dan trisomie 18 en 21 en bij de meeste foetussen die aan deze aandoening lijden zijn echografisch typische structurele afwijkingen zichtbaar (NVOG, 2013). De studie van Norton et al. in 2012 bevestigt de effectiviteit van NIPT voor het screenen naar trisomie 18 en 21. Deze studie werd uitgevoerd bij 4002 zwangeren, die een verhoogd risico hadden op aneuploïdie en die een invasieve diagnostische test gingen ondergaan. Norton et al. ondervondt dat NIPT in 99,97% van de gevallen specifiek was voor het syndroom van Down en in 99,93% van de gevallen voor trisomie 18 (Norton et al., 2012).

19


Bianchi et al. (2012) ondervond dat monosomie X in 94% van de gevallen ook kon worden opgespoord met NIPT (Wilson et al., 2013). NIPT kan aan vrouwen aangeboden worden in het eerste en tweede trimester van de zwangerschap. Tegenwoordig wordt NIPT in de praktijk aangeboden aan hoogrisico vrouwen aanvullend aan de bestaande screeningstesten. Zo kunnen hoogrisico vrouwen meer informatie verkrijgen voordat ze beslissen om over te gaan op invasieve diagnostische testen (Wilson et al., 2013). Sinds 2008 zijn er verschillende grote onderzoeken uitgevoerd om NIPT te valideren bij hoogrisico zwangerschappen. Onderstaande tabel geeft een overzicht weer van NIPT studies ter opsporing van het syndroom van Down, die gebaseerd zijn op next generation sequencing (NGS) (Daley et al., 2014).

Tabel 2: Samenvatting studies NIPT gebaseerd op NGS (Daley et al., 2014). Deze studies tonen een hoog detectievermogen tussen 97,5 en 100% aan voor het syndroom van Down met een vals-positief ratio tussen 0 en 0,3%. Zoals reeds vermeld kan NIPT niet als diagnostisch worden beschouwd op dit moment doordat dit vals-positief ratio nog bestaat (Daley et al., 2014).

20


Aangezien de belangrijkste studies over NIPT in de eerste plaats vrouwen selecteerden waarbij na een eerste screening een verhoogd risico was bepaald voor chromosomale afwijkingen, was het onzeker of de resultaten van deze studies ook geldig zijn voor de gehele populatie, inclusief de laagrisico zwangeren (Nicolaides et al., 2012; Wilson et al., 2013; HGR, 2014; Liao et al., 2014). Er zijn maar weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van NIPT bij vrouwen die a priori geen verhoogd risico hebben op aneuploïdie (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Net dat wilde Nicolaides et al. in 2012 onderzoeken. Hun onderzoek en het onderzoek van Dan et al (2012) zijn de enige die bij een laagrisico populatie zijn uitgevoerd (Nicolaides et al., 2012; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Daley et al., 2014). Nicolaides et al. (2012) bestudeerden de resultaten van NIPT voor trisomie 18 en 21, uitgevoerd bij een eerste screening tussen 11-13+6 weken zwangerschap. De onderzoeksgroep telde in totaal 2 049 zwangeren. Uit dit retrospectief onderzoek blijkt dat NIPT zowel in een laag als in een hoogrisico populatie met grote sensitiviteit kan gebruikt worden om te screenen naar het syndroom van Down en Edwards. Het detectievermogen bedraagt hiervoor meer dan 99% en het vals-positief ratio is minder dan 1% (Nicolaides et al., 2012; Benn et al., 2013; Liao et al., 2014). De enige grote prospectieve studie komt uit China en is uitgevoerd door Dan et al. in 2012. Hierbij werden 11 105 zwangeren gescreend en al de foetussen met het syndroom van Down en het syndroom van Edwards ontdekt door NIPT. Zowel voor trisomie 21 als voor trisomie 18 was er één vals positieve casus. Dit benadrukt nogmaals het belang om een positieve NIPT te bevestigen met een diagnostische test (Benn et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Bovenstaande studies bevestigen dat NIPT ook bij laagrisico zwangeren identieke resultaten vertoont (NVOG, 2013). Toch is er nood aan nog meer omvangrijke prospectieve studies bij een laagrisicopopulatie om na te gaan hoe deze test best wordt opgenomen in het gezondheidssysteem (Benn et al., 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014).

2.4.2

Rhesus D factor van de foetus

De voorbije 10 jaar is NIPT gebruikt voor de opsporing van rhesusantigenen. Door celvrij DNA in het maternale bloed te onderzoeken, kan een rhesuspositieve foetus van een rhesusnegatieve foetus worden onderscheiden. Rhesus D is een antigen dat teruggevonden kan worden op rode bloedcellen. Indien een vrouw rhesus negatief is, en haar rode bloedcellen deze rhesus D factor niet bevatten, kan de vrouw antilichamen voor deze factor aanmaken indien haar bloed hiermee in contact komt. Wanneer ze daarna zwanger is van een rhesus positieve foetus, bestaat het risico op rhesusimmunisatie met mogelijk hemolytische ziekten van de pasgeborene als gevolg (Bianchi, 2012; Simpson, 2012; Simpson, 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013 ; Daley et al., 2014; Liao et al., 2014; RCOG, 2014).

21


Onderzoek toont ook aan dat NIPT routinematig zou kunnen worden aangeboden aan rhesus negatieve zwangere vrouwen rond de 11de zwangerschapsweek. Dit om te bepalen of rhesus D profylaxe al dan niet aangewezen is. Op deze manier kan onnodige toediening van anti-D antistoffen bij een rhesusnegatieve foetus vermeden worden. Dit is kostenbesparend en beter voor de moeder, aangezien zij op deze manier niet onnodig aan lichaamsvreemde eiwitten wordt blootgesteld. In de praktijk wordt dit echter nog niet routinematig gedaan (Bianchi, 2012; Simpson, 2012; Simpson, 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013 ; Daley et al., 2014; Liao et al., 2014; RCOG, 2014). NIPT kan dus op een niet-invasieve manier de rhesusfactor van de foetus bepalen. Dit is een belangrijke toepassing van de test aangezien op deze manier een invasieve test kan vermeden worden. Vroeger diende er een vruchtwaterpunctie uitgevoerd te worden om deze informatie te bekomen waardoor er een verhoogd risico bestond om de immuunreactie van de moeder net te stimuleren waardoor de hemolytische toestand van de foetus kon verergeren (RCOG, 2014).

2.4.3

Foetaal geslacht

De eerste toepassing van NIPT was het bepalen van het geslacht van de foetus (Newson, 2008; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Daley et al., 2014). Wanneer een Y-chromosoom wordt terug gevonden in het DNA van het maternale serum, kan worden bevestigd dat de vrouw een mannelijke foetus draagt (Newson, 2008; Simpson, 2013; Liao et al., 2014; RCOG, 2014). Uit onderzoek blijkt dat NIPT een grote sensitiviteit heeft van 95,4% en specificiteit van 98,6% heeft voor de detectie van mannelijke foetussen (Simpson, 2013; Liao et al., 2014). Echografisch kan het geslacht vanaf 13 weken zwangerschap bepaald worden. Met NIPT kan dit al tussen 7 en 12 weken zwangerschap (Liao et al., 2014). Vroege geslachtsbepaling kan aangewezen zijn bij zwangerschappen met een verhoogd risico op erfelijke geslachtsgebonden aandoeningen. Bijvoorbeeld de ziekte van Duchenne. Dit is een aangeboren en erfelijke spierziekte die vooral voorkomt bij mannen aangezien het een recessieve X-gebonden aandoening is. Indien NIPT tijdens de zwangerschap kan bevestigen dat het om een vrouwelijke foetus gaat, is er geen nood aan een invasieve diagnostische test voor deze aandoening. NIPT kan op deze manier bijdragen aan een vermindering van onnodige invasieve testen (Bianchi, 2012; Newson, 2008; Simpson, 2013; Daley et al., 2014; RCOG, 2014). Ook bij het congenitaal adrenogenitaal syndroom 6 kan het interessant zijn het geslacht van de foetus vroegtijdig te bepalen zodat een gepast beleid tijdens de zwangerschap kan uitgestippeld worden (Bianchi, 2012; Liao et al., 2014).

6

Adrenogenitaal syndroom: Syndroom ten gevolge van een vermeerderde androgeensecretie op het moment van de differentiatie van de uitwendige geslachtsorganen (Jochems en Joosten, 2009).

22


3. NIPT versus de bestaande prenatale testen In dit hoofdstuk bespreken we de voor- en nadelen van NIPT in vergelijking met de bestaande prenatale testen. De invoering van NIPT kan vele pluspunten met zich meebrengen. Zo kan het reeds vroeg in de zwangerschap worden uitgevoerd, is het veilig voor moeder en kind en is het een zeer accurate screeningstest voor trisomie 21. NIPT heeft echter ook beperkingen. Er kan nog geen diagnose mee gesteld worden, de test wordt momenteel nog niet terugbetaald door de ziekteverzekering en is vrij duur, er is niet altijd een resultaat mogelijk en de test kan enkel voor een bepaald aantal toepassingen worden gebruikt.

3.1 Voordelen van NIPT 3.1.1

Vroeg in de zwangerschap uitvoerbaar

Een voordeel van NIPT is dat deze test vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd waardoor een electieve zwangerschapsafbreking vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd, wat minder risico’s voor de vrouw met zich meebrengt (Newson, 2008; Allyse et al., 2013; Skirton en Patch, 2013). Ook juridisch gezien kan een vroege zwangerschapsafbreking voordelen met zich meebrengen aangezien de abortuswetgeving in veel landen bepaald wordt door de zwangerschapstermijn (Allyse et al., 2013; Skirton en Patch, 2013). Indien het syndroom van Down vroeg in de zwangerschap wordt ontdekt door middel van NIPT, geeft dit het koppel ook meer tijd om zich te informeren en een autonome beslissing te maken over het al dan niet verderzetten van de zwangerschap. Vrouwen die ervoor kiezen de zwangerschap van een aneuploïde foetus uit te dragen, krijgen op deze manier meer tijd om zich voor te bereiden op de bevalling en de komst van hun kind met deze aandoening (Newson en Deans, 2012; Skirton en Patch, 2013). Indien vrouwen reeds vroeg in de zwangerschap gerustgesteld zijn over de gezondheid van hun foetus, kan dit een vroegere prenatale binding toelaten (Newson, 2008; Newson en Deans, 2012). NIPT kan in het tweede trimester aangeboden worden aan vrouwen die dan pas gescreend worden, aangezien deze test ook een hoog detectievermogen heeft in het tweede trimester (Wilson et al., 2013).

23


3.1.2

Veilig voor moeder en foetus

NIPT wordt uitgevoerd via een bloedafname wat geen gezondheidsrisico’s meebrengt voor moeder of kind. Dit in tegenstelling tot de gekende invasieve diagnostisch methoden die gepaard gaan met een kleine kans op een miskraam (Newson, 2008; Bianchi, 2012; Deans en Newson, 2012; Allyse et al., 2013; HGR, 2014; Daley et al., 2014; Skirton et al., 2014). NIPT is makkelijk uit te voeren in tegenstelling tot diagnostische testen die enkel door ervaren artsen kunnen uitgevoerd worden in gespecialiseerde centra (Bianchi, 2012). Aangezien deze genetische test vrij risicoloos is kan deze op grote schaal worden toegepast en kan de bevolking beter worden gescreend (HGR, 2014). Uit onderzoek blijkt dat vrouwen appreciëren dat NIPT gemakkelijk uit te voeren is en niet gepaard gaat met pijn en ongemak (Newson, 2008). Door de introductie van NIPT zal het aantal noodzakelijke invasieve procedures vermoedelijk verminderen (Newson, 2008; Chetty et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Skirton en Patch, 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). Er wordt geschat dat NIPT het aantal invasieve diagnostische testen met de helft zal doen verminderen en dus ook het aantal procedure gerelateerde miskramen significant zal doen afnemen (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Skirton en Patch, 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). Uit onderzoek blijkt ook dat vrouwen die diagnostische testen weigeren door het procedure gerelateerde risico op een miskraam, NIPT wel zouden overwegen aangezien deze test heel accuraat en niet invasief is. Vrouwen die diagnostische testen weigeren aangezien ze hun zwangerschap niet zouden willen beëindigen, ook niet bij een zwangerschap van een kindje met het syndroom van Down, geven aan NIPT interessant te vinden als alternatief aangezien ze de geboorte dan beter zouden kunnen plannen en in een gepaste omgeving zouden kunnen bevallen (Chetty et al., 2013; Daley et al., 2014). Er wordt verwacht dat de introductie van NIPT ervoor zal zorgen dat meer vrouwen bereid zullen zijn verdere prenatale testen te ondergaan na een positieve screening (Chetty et al., 2013). Uit het onderzoek van Hill et al. (2012) blijkt dat vrouwen bereid zouden zijn een veilige test zonder risico op miskraam te aanvaarden, ook al is deze minder accuraat dan een invasieve test. Dit staat in deze studie in contrast met de zorgverleners die de accuraatheid van de test het belangrijkste vinden (Daley et al., 2014). Invasieve diagnostische testen gaan vaak gepaard met angst en stress bij de toekomstige ouders. Vaak weigeren vrouwen deze testen door de kleine kans op risico’s hoewel ze wel graag trisomieën zouden uitsluiten bij hun kind. Een groot voordeel van NIPT is dan ook dat het geen risico’s met zich meebrengt en de ouders op een veilige manier verder kan informeren (NVOG, 2013).

24


3.1.3

Accurater dan bestaande screeningstesten voor de opsporing van het syndroom van Down

Bij een positief NIPT resultaat, wordt een invasieve diagnostische test nog altijd aanbevolen om een definitieve diagnose te kunnen stellen (NVOG, 2013; Wilson et al., 2013; Daley et al., 2014; Hulstaert et al., 2014). NIPT is wel veel accurater dan de bestaande routinematige screeningstesten. Onderstaande tabel geeft een overzicht weer van de huidige prenatale screeningstesten, NIPT en invasieve testen voor het Downsyndroom (Daley et al., 2014).

Tabel 3: Vergelijking van de huidige prenatale screeningstesten, NIPT en invasieve testen voor Downsyndroom (Daley, 2014). Vergeleken met de bestaande screeningstesten, de serumscreening gecombineerd met de maternale leeftijd en echografische screening, is NIPT veel accurater voor de opsporing van trisomie 21. De combinatietesten hebben een detectievermogen van 80 – 95% voor het syndroom van Down maar gaan ook in ongeveer 5% van de gevallen leiden tot vals-positieve resultaten (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Dit wil zeggen dat als 100 vrouwen de combinatietest doen, deze test bij 5 vrouwen een verhoogd risico gaat weergeven terwijl hun foetus geen syndroom van Down heeft (www.brusselsgenetics.be). Hierdoor gaat een deel van de vrouwen onnodig kiezen voor een invasieve test voor een definitieve diagnose. De detectiegraad van NIPT voor trisomie 21 is 99,3% met 0,16% vals-positieve resultaten en met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Dit detectievermogen is veel groter dan dat van de huidige combinatietest (HGR, 2014). De vooruitzichten van NIPT houden dan ook in dat het aantal vrouwen met een indicatie tot invasieve diagnostische testen zal verminderen en dat alleen vrouwen met een echt verhoogd risico voor het syndroom van Down diagnostische testen zullen ondergaan. Op deze manier zullen enkel deze vrouwen moeten omgaan met ethische uitdagingen als procedure gerelateerde risico’s en het al dan niet beëindigen van hun zwangerschap (Benn et al., 2013).

25


3.2 Beperkingen van NIPT 3.2.1

Geen diagnostische test

NIPT kan de huidige screeningsmethoden niet vervangen aangezien het verschillende fysieke en genetische aandoeningen niet kan detecteren. Daarom benadrukt Nicolaides et al. (2012) dat NIPT best ter aanvulling van de bestaande screeningstesten kan worden aangeboden en niet ter vervanging hiervan (Nicolaides et al., 2012; Simpson, 2013; HGR, 2014). Ook vervangt NIPT nog geen invasieve diagnostische testen aangezien NIPT zelf geen 100% zekerheid biedt en dus geen diagnose weergeeft (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014). NIPT heeft wel een hoger detectievermogen voor het syndroom van Down dan de huidige screeningsmethoden en het vals-positief ratio bij NIPT is vijf keer lager in vergelijking met de huidig gebruikte combinatietest (Simpson, 2013). Indien NIPT wijst op het syndroom van Down raadt de Hoge Gezondheidsraad aan dat er na genetische counseling, invasieve prenatale diagnostiek aan het koppel wordt aangeboden en uitgevoerd indien ze dit wensen. Pas daarna kan er sprake zijn van een eventuele zwangerschapsafbreking. Indien NIPT geen trisomie 21 opspoort, dient het koppel hiervan op de hoogte te worden gebracht en kan de zwangerschap op de gebruikelijke manier worden verdergezet (NVOG, 2013; HGR, 2014). Vals-positieve NIPT testen ontstaan vaak door het feit dat verkeerdelijk ook vrij maternaal DNA onderzocht wordt in plaats van uitsluitend vrij foetaal DNA. Vals-negatieve NIPT testen worden gerelateerd met een hoge maternale Body Mass Index (Daley et al., 2014). Vals-positieve resultaten van de NIPT worden vaak gezien bij placentaal mozaïcisme en maternale chromosomale afwijkingen (Daley et al., 2014; RCOG, 2014). Placentaal mozaïcisme is de meest voorkomende oorzaak van een vals-positieve NIPT en is een term die gebruikt wordt wanneer de placenta abnormale cellen vertoont die niet aanwezig zijn in de foetus. Zo kan het zijn dat de cellen van de placenta trisomie 21 dragen terwijl de foetus hiervan geen drager is. NIPT onderzoekt celvrije foetaal DNA. Zoals reeds vermeld is dit celvrij foetaal DNA afkomstig van de placenta. Bij placentaal mozaïcisme kan het dus zijn dat men de foetus verkeerdelijk diagnosticeert met trisomie 21. Om deze vals-positieve resultaten minimaal te houden, is het aangewezen een positieve NIPT altijd te bevestigen met een diagnostische test voordat men een zwangerschapsafbreking overweegt (RCOG, 2014). Het is met NIPT dus niet mogelijk om foetussen met mozaïcisme voor trisomie 21 te identificeren (HGR, 2014). Bianchi et al. (2012) spoorde echter wel verschillende gevallen van mozaïek Downsyndroom en mozaïek trisomie 18 op met NIPT (Wilson et al., 2013). NIPT kan dus nooit 100% accuraat zijn aangezien het placentaal weefsel onderzoekt. Dit is ook een probleem bij de vlokkentest. De nauwkeurigheid van NIPT of een vlokkentest kan nooit zo nauwkeurig zijn als die van een vruchtwaterpunctie (Hulstaert et al., 2014).

26


3.2.2

Hoge kostprijs

Eén van de grootste hindernissen is momenteel de terugbetaling van NIPT. Elke verzekering heeft verschillende voorwaarden voor de terugbetaling van deze screeningstest (Wilson et al., 2013). Momenteel is NIPT nog zeer duur (Allyse et al., 2013; Benn et al, 2013; Daley et al., 2014). In de Belgische ziekenhuizen wordt de test aangeboden voor 460 euro (Hulstaert et al., 2014). NIPT wordt tot op heden nog niet terugbetaald door de ziekteverzekering (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Door deze hoge kostprijs werd NIPT oorspronkelijk alleen als triagetest na een positieve screeningstest aangeboden aan vrouwen die werden doorverwezen voor een invasieve test. Aangezien uit onderzoek blijkt dat deze test ook betrouwbaar is bij een laagrisicopopulatie en het vooruitzicht bestaat dat de kostprijs van de test zal dalen, kan NIPT eventueel als primaire screeningstest worden aangeboden in de toekomst (Hulstaert et al., 2014). De voorkeur van vrouwen ten opzichte van NIPT wordt sterk beïnvloed door deze kostprijs en de terugbetaling ervan. Uit onderzoek van Vahanian et al. (2013) is gebleken dat vrouwen die geen privéverzekering hebben en de test volledig zelf moeten betalen, minder geneigd zijn naar NIPT te vragen. Dit brengt het risico met zich mee dat de prenatale geneeskunde met twee snelheden en twee standaarden gaat evolueren, afhankelijk van de financiële draagkracht van de vrouw (Benn et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Ander onderzoek toont aan dat het al dan niet kiezen voor NIPT beïnvloed wordt door meerdere factoren zoals de terugbetaling van de test door de verzekering van de vrouwen, de zwangerschapsduur wanneer deze test wordt aangeboden en de etniciteit van het koppel (Daley et al., 2014).

3.2.3

Contra-indicaties NIPT

Er bestaan zowel maternale, foetale als technische redenen waarom NIPT niet kan worden toegepast. NIPT mislukt in O,7 tot 6% van de gevallen (HGR, 2014). Bij de klassieke screeningstesten is dit bijna nooit het geval (Benn et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). De Belgische laboratoria die NIPT uitvoeren melden geen resultaat voor deze test te hebben in 7% van de gevallen in week 10, 4% in week 12 en 3% in week 13. Wanneer een tweede NIPT wordt uitgevoerd indien met de eerste test geen resultaat was bekomen, daalt het percentage van geen resulaten naar 2% (Hulstaert et al., 2014). In dit deel bespreken we de mogelijke maternale, foetale en technische redenen waardoor er geen of een onbetrouwbaar resultaat met NIPT kan bekomen worden.

27


3.2.3.1

Maternale redenen

Er bestaat een verband tussen de foetale fractie en de zwangerschapsduur en het gewicht van de moeder (Benn et al., 2013; NVOG, 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014; RCOG, 2014). Een hoger maternaal gewicht wordt geassocieerd met een lagere fractie van celvrij foetaal DNA waardoor NIPT onbetrouwbaarder is en er vaker geen resultaat mee bekomen kan worden. De exacte reden hiervoor is niet gekend. Mogelijk ontstaat dit door een grotere hoeveelheid maternaal DNA en/of door een groter bloedvolume waardoor er een verdunnend effect optreedt. Het is belangrijk dat dit tijdens de counseling aan het koppel wordt meegedeeld en uitgelegd (RCOG, 2014). Ook invasieve testen zijn complexer voor vrouwen met overgewicht (Hulstaert et al., 2014). De maternale leeftijd beïnvloedt de foetale fractie DNA in het maternale serum niet (Benn et al., 2013). Indien er cellen in het maternale serum aanwezig zijn die niet overeenstemmen met het oorpsronkelijke maternale genoom kan dit de resultaten van de NIPT beïnvloeden. NIPT is dus niet betrouwbaar bij vrouwen die stamceltherapie, immuuntherapie of een orgaantransplantatie hebben gekregen, noch bij vrouwen die net voor de test een bloedtransfusie hebben gekregen, noch bij vrouwen die een kwaadaardige tumor hebben (HGR, 2014). 3.2.3.2

Foetale redenen

Een aantal mislukkingen met NIPT zijn gemeld bij het onderzoek van vrij foetaal DNA omdat de foetale fractie DNA onvoldoende was (Benn et al., 2013; HGR, 2014). Het percentage vrij foetaal DNA varieert van vrouw tot vrouw en schommelt gemiddeld tussen 11 – 13,4% van al het vrij DNA (Daley et al., 2014). Het aandeel van foetaal DNA op het totale circulerende DNA in het maternale serum is bij voorkeur hoger dan 10% voor onderzoek met NIPT (HGR, 2014). Om de NIPT test te kunnen uitvoeren dient er minstens 4% vrij foetaal DNA terug te vinden zijn in het maternaal bloed. De meeste laboratoria houden 4% aan als grenswaarde. Het aandeel vrij foetaal DNA neemt toe met de zwangerschapsduur (NVOG, 2013; Daley et al., 2014; Hulstaert et al., 2014; RCOG, 2014). Er wordt aangeraden de NIPT ten vroegste vanaf de 9de zwangerschapsweek uit te voeren aangezien deze dan betrouwbaarder is dan wanneer deze vroeger wordt uitgevoerd (Daley et al., 2014). Het optimale tijdstip voor het uitvoeren van NIPT ligt ronde de 11de zwangerschapsweek (HGR, 2014). Norton et al. (2012) ontdekte tijdens hun onderzoek dat de foetale fractie tussen 10 en 22 weken zwangerschap niet significant vermeerdert (Norton et al., 2012; NVOG, 2013). Ook ander onderzoek bevestigt dit. Pas in het derde trimester neemt het celvrije foetale DNA opnieuw toe. Indien er geen resultaat kan bekomen worden door een te kleine foetale fractie DNA, kan de test opnieuw uitgevoerd worden (Norton et al., 2012).

28


Bij meerlingzwangerschappen bestaat er mogelijk een probleem met het screenen van vrij foetaal DNA op aneuploïdie (Benn et al., 2013). Bij een monozygote tweeling, hebben beide foetussen hetzelfde genetisch materiaal en zullen ze dus beide eenzelfde bepaalde aandoening hebben of beide gezond zijn. Het celvrij foetaal DNA is verdubbeld in het maternale bloed dus zal NIPT nauwkeuriger zijn dan bij een eenlingzwangerschap (RCOG, 2014). Bij een dizygote tweeling is NIPT minder nauwkeurig omdat het moeilijker is om een onderscheid te maken in het celvrij foetaal DNA (RCOG, 2014). Bijgevolg is NIPT tegenaangewezen bij een dizygote tweelingzwangerschap (Hulstaert et al., 2014). In geval van het Vanishing Twin Syndroom is het theoretisch gezien wel mogelijk om het vrij foetaal DNA van de overgebleven foetus te onderzoeken aangezien de cellen van de overleden foetus door apoptose zijn afgebroken. Toch bestaat er een hoog risico dat de foetus overleden is ten gevolge van aneuploïdie en overgebleven cellen een vals-positief resultaat geven voor de andere foetus (Benn et al, 2013). Slechts 2 kleine studies hebben tweelingen ingesloten (Canick et al, 2012; Lau et al, 2013). Verder onderzoek is nodig om de sensitiviteit, specifiteit en positieve en negatieve voorspellende waarden te bepalen (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; HGR, 2014). 3.2.3.3

Technische redenen

Technische redenen als onvoldoende bloedafname, een te lange termijn tussen de afname en ontvangst van het bloed op het laboratorium, een probleem met de extractie van het DNA of een probleem met de sequencing kunnen ervoor zorgen dat er geen resultaat bekomen kan worden met NIPT (HGR, 2014). Na de bloedafname duurt het gemiddeld 1-2 weken voordat de resultaten van het onderzoek bekend zijn (Nicolaides et al., 2012; NVOG, 2013; Hulstaert et al., 2014).

3.2.4

Enkel detectie van chromosoomafwijkingen

NIPT kan de huidige screening niet vervangen aangezien deze test enkel screent naar chromosoomafwijkingen en er heel wat andere afwijkingen prenataal detecteerbaar zijn door een echografisch onderzoek bijvoorbeeld (HGR, 2014; RCOG, 2014). Conventionele screeningstesten spelen een belangrijke rol in de opsporing van nietchromosomale afwijkingen (Benn et al., 2013; Hulstaert et al., 2014). Ook zwangerschapscomplicaties, als pre-eclampsie en intra-uteriene groeirestrictie, kunnen op deze manier worden opgespoord. In 1% van de gevallen worden niet-chromosomale afwijkingen gediagnosticeerd door middel van echografie in het eerste trimester van de zwangerschap (Newson en Deans, 2012; Benn et al., 2013).

29


Daarom is het belangrijk dat zowel echografie als biochemische screening behouden worden als screeningstesten en NIPT parallel wordt geïntegreerd in de gezondheidszorg (Hulstaert et al., 2014). Indien er minder invasieve diagnostische testen worden uitgevoerd ten gevolge van NIPT, zullen er andere genetische afwijkingen die niet met deze test kunnen worden opgespoord, niet meer prenataal worden gediagnosticeerd (Jacquemyn en Blaumeiser, 2013). Zo kunnen mozaïek Downsyndroom, kleine afwijkingen als deleties of duplicaties van het chromosoom 21 en moleculaire monogene afwijkingen als mucoviscidose niet worden opgespoord met NIPT (www.brusselsgenetics.be). Met diagnostische testen kunnen deze afwijkingen wel gedetecteerd worden (Bianchi, 2012; HGR, 2014). Het verkiezen van een diagnostische test gaat gepaard met de zekerheid die ouders wensen en de extra genetische informatie die door middel van diagnostische testen kan worden bepaald (Daley et al., 2014).

30


4. Praktijk 4.1 Verschillende integratiemodellen De vraag blijft hoe NIPT het best kan geïntegreerd worden in de bestaande prenatale screening. Zo kan het als een aparte primaire test aan al de zwangeren worden aangeboden of als aanvullende test wanneer er een verhoogd risico op aneuploïdie is vastgesteld (Benn et al., 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). Verschillende factoren zoals de accuraatheid en kostprijs zullen de introductie van NIPT in de screening naar het syndroom van Down bepalen (Daley et al., 2014). Onderzoek van Sayres et al. (2011), Tischler et al. (2011) en Hill et al. (2012) heeft vastgesteld dat zowel gynaecologen als patiënten geïnteresseerd zijn om NIPT te integreren in de praktijk. Sommige zorgverleners maken zich wel zorgen over het vermeerderen van prenatale testen omdat ze denken dat het aantal electieve zwangerschapsafbrekingen hierdoor zal toenemen (Allyse et al., 2013). Onderstaande scenario’s schetsen hoe NIPT mogelijk in onze huidige prenatale screening en diagnostiek voor trismomie 21 kan worden geïntegreerd en welke implicaties deze modellen hebben. Deze test kan zowel als eerstelijnstest of als vervolgtest na de combinatietest worden ingevoerd. Beide mogelijkheden resulteren in een vermindering van het aantal invasieve testen, identificeren meer foetussen met trisomie 21 en verbeteren de prenatale screening voor trisomie 21 aanzienlijk (HGR, 2014).

4.1.1

NIPT als eerstelijnstest

In dit model wordt NIPT uitgevoerd in week 12 van de zwangerschap. Primaire NIPTscreening zal meer trisomie 21 zwangerschappen identificeren in vergelijking met de huidige screeningspraktijk. De huidige screening mist één op vier foetussen met trisomie 21. Wanneer NIPT als vervolgtest geïntegreerd wordt in onze huidige screening zullen deze gevallen nog altijd gemist worden (Hulstaert et al., 2014). Wanneer NIPT wordt aangeboden aan al de zwangeren, zal het aantal uitgevoerde testen extreem hoog liggen en de totale bevolking zwangere vrouwen benaderen (HGR, 2014). De screeningsdeelname van primaire NIPT zal mogelijk hoger zijn dan voor de huidige screening (Hulstaert et al., 2014). Het aantal vals-negatieve uitslagen voor het syndroom van Down zal dicht bij nul liggen (HGR, 2014). In België zal het aantal vals-negatieve resultaten voor Downsyndroom met dit model vermoedelijk dalen van 41 naar 2 kinderen per jaar (Hulstaert et al., 2014).

31


Het aantal vals-positieve resultaten zal iets hoger liggen dan wanneer NIPT als secundaire test wordt aangeboden waardoor de voorspellende waarde van een positieve NIPT test iets lager ligt in de eerste lijn. Dit kan mogelijk leiden tot een groter aantal vermijdbare miskramen dan wanneer NIPT als vervolgtest wordt geïntegreerd. Dit verschil is echter zeer klein en klinisch irrelevant (HGR, 2014). Gezien het hoog detectievermogen van NIPT voor het syndroom van Down, zou het logisch zijn NIPT als primaire screeningstest aan te bieden. Maar gezien de hoge kostprijs is NIPT als vervolgtest na een postitieve screeningstest geïntroduceerd in de huidige prenatale opsporing van trisomie 21. Indien NIPT in de toekomst als primaire screeningstest wordt gebruikt , dient de kostprijs verlaagd te worden (Hulstaert et al., 2014). De daling van het aantal invasieve testen zal iets minder zijn dan wanneer NIPT als secundaire test wordt aangeboden (HGR, 2014).

4.1.2

NIPT als vervolgtest

Wanneer uit de screeningstesten blijkt dat de vrouw een verhoogd risico heeft op trisomie 21, kan NIPT worden aangeboden als vervolgtest voordat een invasieve test wordt uitgevoerd (HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). Wanneer NIPT wordt uitgevoerd na een positieve eerstelijnstest zal deze een duidelijk grotere positief voorspellende waarde hebben. Wel zal in dit integratiemodel een groter aantal vals-negatieve resultaten voorkomen voor het syndroom van Down (HGR, 2014). Dit komt doordat de combinatietest niet al de gevallen van aneuploïdie detecteert en deze dus reeds voor de NIPT gemist zijn (Newson en Deans, 2012). Uit het onderzoek van Benn et al. in 2013 kon worden afgeleid dat wanneer NIPT als vervolgtest wordt aangeboden, de detectiegraad voor trisomie 21 niet zal verhogen maar het aantal vals-positieve resultaten wel drastisch zal verminderen (ongeveer 300 keer). Het introduceren van NIPT als vervolgtest is kostenbesparend en reduceert procedure gerelateerde miskramen na een invasieve test aanzienlijk (Hulstaert et al., 2014).

4.2 Richtlijnen Richtlijnen zijn nodig om ervoor te zorgen dat NIPT op een “evidence based” manier wordt geïntegreerd in de gezondheidszorg en dat er aandacht is voor de ethische en klinische aspecten van deze nieuwe test (Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014; Skirton et al., 2014). Ook is het van essentieel belang dat de bedrijven en laboratoria die NIPT aanbieden aan bepaalde standaarden voldoen (Daley et al., 2014).

32


De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) sluit zich aan bij het standpunt over NIPT van de society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC) en de ACOG en de International Society for Prenatal Diagnosis (ISPD). Zij raden aan dat de nietinvasieve prenatale test een optie moet zijn voor vrouwen met een verhoogd risico op foetale trisomie. Dit als alternatief voor de vlokkentest of vruchtwaterpunctie. Wel is het belangrijk dat er voldoende aandacht besteed wordt aan counseling en begeleiding voor het uitvoeren van de test. Deze organisaties raden aan dat NIPT vergeleken wordt met andere beschikbare prenatale testen en dat de voordelen, nadelen, mogelijkheden en beperkingen ervan ook aan bod komen (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, 2013; Liao et al., 2014; RCOG, 2014). De Hoge Gezondheidsraad van België schrijft echter in haar richtlijnen dat NIPT kan worden opgenomen in de prenatale screening voor al de zwangere vrouwen. Beperking tot hoogrisico zwangeren is niet aangewezen (HGR, 2014). Ook beveelt de Hoge Gezondheidsraad aan dat NIPT wordt aangeboden door zorgverleners die de nodige competenties bezitten om de continuïteit van de prenatale opvolging te garanderen. NIPT gebeurt dus best in erkende centra gynaecologie en obstetrie of in een genetisch centrum (HGR, 2014). Het bloedstaal moet in een daarvoor uitgerust laboratorium worden onderzocht (Skirton et al., 2014). Bedrijven en laboratoria die NIPT aanbieden, dienen een folder op te stellen die zorgverleners aan het koppel kunnen geven. Deze dient neutrale informatie te bevatten over de procedure van NIPT en de mogelijke risico’s en voordelen ervan. Ook moet er duidelijk geformuleerd worden dat een informed consent noodzakelijk is voor het uitvoeren van deze test (Allyse et al., 2013). Skirton et al. stelden in 2014 Europese richtlijnen op met betrekking tot prenatale diagnose en ook zij benadrukken het belang van individuele counseling voor en na het testen. Een geschikte opgeleide gezondheidsmedewerker, zoals een vroedvrouw of arts, dient op een gepaste manier zowel mondelinge als schriftelijke informatie te voorzien zodat het koppel een geïnformeerde autonome beslissing kan nemen. Effectieve en duidelijke communicatie moet gewaarborgd worden. Indien het koppel anderstalig is, moet er beroep gedaan worden op een tolk om slechte communicatie en misverstanden te voorkomen (Skirton et al., 2014). Indien het koppel ervoor kiest de zwangerschap te beëindigen is verdere genetische counseling en opvolging voor een eventueel volgende zwangerschap aangewezen (Skirton et al., 2014). Aangezien er wordt verwacht dat door de invoering van NIPT het aantal invasieve prenatale testen aanzienlijk zal verminderen, is het belangrijk dat de kwaliteit van deze invasieve diagnostische testen gegarandeerd blijft om zo ook het aantal procedure gerelateerde miskramen zo minimaal mogelijk te houden. Dit kan door het opzetten van een accreditatieprogramma waarbij invasieve prenatale testen enkel nog uitgevoerd worden in geaccrediteerde centra (HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014; RCOG, 2014).

33


4.3 Taak van de vroedvrouw In dit deel wordt er dieper ingegaan op de taak van de vroedvrouw bij het begeleiden van koppels doorheen de prenatale opvolging. Zij dient het koppel over prenatale testen te informeren. Indien het koppel zich wenst te laten screenen, kan de vroedvrouw zorgen voor continuïteit en kan zij hun op een holistische manier ondersteunen (Lyus et al., 2014).

4.3.1

Informeren en ondersteunen

Gezondheidszorgwerkers moeten voldoende opgeleid zijn om prenatale testen aan te bieden. Meestal is dit de taak van de vroedvrouw die de vrouw prenataal opvolgt, een arts die gespecialiseerd is in foetale geneeskunde, de gynaecoloog van de vrouw of een genetische counselor (Lyus et al., 2014). Het is belangrijk dat de zorgverlener het koppel voldoende kan informeren. Zowel vrouwen die de test overwegen, als vrouwen die deze test reeds hebben ondergaan, hebben nood aan gepaste begeleiding (Allyse et al., 2013; Daley et al., 2014; Lyus et al., 2014; Skirton et al., 2014). De zorgverlener dient in de eerste plaats na te gaan of het koppel wel prenatale screening wenst (Lyus et al., 2014). Ze moeten de kans krijgen om geïnformeerde beslissingen te maken, alsook om de testen te weigeren (Newson, 2008; Newson en Deans, 2012; Hulstaert et al., 2014). Na een diepgaand gesprek is het aanbevolen om het informed consent van het koppel om zich al dan niet te laten testen schriftelijk vast te leggen. Informed consent is noodzakelijk bij NIPT (Allyse et al., 2013; Wilson et al., 2013; Daley et al., 2014; Skirton et al., 2014). De familiale, sociale en persoonlijke geschiedenis van het koppel kunnen hun beslissingsproces beïnvloeden (Wilson et al., 2013). De aandoeningen naar welke NIPT screent dienen voorafgaand aan de test besproken te worden. Mogelijke implicaties en resultaten van deze test dienen tijdens de consultatie aan bod te komen. Ook verdere opties omtrent het al dan niet verder zetten van de zwangerschap in geval van positieve testen dienen op voorhand besproken te worden. Een kleine maar significante groep vrouwen zal met deze problematiek in aanraking komen en de vroedvrouw kan in die moeilijke momenten een enorme steun en toeverlaat voor het koppel zijn (Lyus et al., 2014). De meerderheid van de vrouwen breken hun zwangerschap af na een positieve diagnostische test. Anderen beslissen om hun zwangerschap verder te zetten. Zowel de medische als de sociale elementen die een rol spelen bij het opvoeden van een kind met een bepaalde aandoening moeten besproken worden (Allyse et al., 2013; Daley et al., 2014; Lyus et al., 2014; Skirton et al., 2014). De informatie van de zorgverlener mag niet sturend zijn (Hulstaert et al., 2014).

34


Het kan waardevol zijn voor een koppel om een specialist omtrent de aandoening waaraan de foetus lijdt te spreken. De zorgverlener kan de toekomstige ouders ook in contact brengen met hulpgroepen en lotgenoten die zich ooit in dezelfde situatie bevonden (Lyus et al., 2014). De keuze van de vrouw om de zwangerschap al dan niet verder te zetten, hangt af van verschillende factoren. Zo zijn de ernst, aard en gevolgen van de aandoening op de levenskwaliteit belangrijk maar ook de visie van de zorgverleners blijkt een invloed op deze belangrijke beslissing te hebben (Lyus et al., 2014). Na een zwangerschapsafbreking dient de zorgverlener het koppel verder te informeren en te begeleiden bij een eventuele autopsie, psychologische follow-up en doorverwijzing en het beleid bij een eventueel volgende zwangerschap. Het is de vroedvrouw haar taak om oog te hebben voor de emotionele noden van het koppel (Lyus et al., 2014). Vaak is er niet voldoende tijd om tijdens een consultatie al de bovenstaande elementen te bespreken. Daarom is het aanbevolen dat de populatie ook op andere manieren geïnformeerd wordt. Dit kan door middel van doorverwijzingen naar gespecialiseerde zorgverleners, prenatale lessen en algemene educatie (Allyse et al., 2013). Indien zorgverleners de test zelf niet willen aanbieden, dienen ze patiënten nog altijd te informeren over hun mogelijkheden en deze door te verwijzen naar andere diensten die deze test wel ter beschikking stellen (Allyse et al., 2013; Benn et al., 2013; Lyus et al., 2014).

4.3.2

Holistische begeleiding

Gevoelens ten op zichte van prenatale diagnose hangen samen met de geloofsovertuiging, ethische waarden en de cultuur van het koppel. De zorgverlener dient respectvol om te gaan met deze individuele culturele verschillen. Het is belangrijk dat de zorgverlener luistert naar de waarden en normen van het koppel en hun de nodige ruimte geeft om een beslissing te nemen waarbij zij zich het best voelen (Benn et al., 2013; Skirton et al., 2014). De counseling bij NIPT is een uitdaging. Vrouwen bij wie na screening een verhoogd risico op aneuploïdie is vastgesteld kunnen en moeten nu kiezen om ofwel geen verdere testen te ondergaan, NIPT, een vlokkentest of vruchtwaterpunctie te ondergaan (Benn et al., 2013).

35


5. Ethische implicaties NIPT Nieuwe medische technologieën brengen vaak ongekende juridische, sociale en ethische vraagstukken met zich mee (Skirton en Patch, 2013; HGR, 2014; Liao et al., 2014). Toch zijn vele ethische uitdagingen die we terugvinden bij NIPT gelijkaardig aan diegenen die ook voorkomen bij prenatale diagnose. Meer en meer ethische vragen blijven echter onbeantwoord en naarmate er meer aandoeningen geïdentificeerd worden en kunnen worden opgespoord, blijft de vraag welke testen ethisch verantwoord zijn (Newson, 2008). Prenatale diagnostiek kan ethische vragen opwekken die betrekking hebben op het meedelen van de uitslag aan de familie, de psychosociale invloed van een vals-positieve screeningsuitslag, het ontdekken van onverwachte resultaten, ethische kwesties in verband met geïnformeerde keuze en/of toestemming, het verstrekken van de nodige informatie en counseling, het recht op toegang tot de beschikbare testtechnologieën, een gelijke toegang tot screeningsprogramma’s en kwesties met betrekking tot de aanvaarding van een zwangerschapsafbreking en de sociale stigmatisering van personen met een bepaalde aandoening (HGR, 2014).

5.1 Vanzelfsprekendheid van het laten testen Aangezien NIPT geen gezondheidsrisico’s inhoudt voor moeder of kind en makkelijk kan worden uitgevoerd door middel van een bloedafname, bestaat er een zekere bezorgdheid dat vrouwen zich verplicht gaan voelen deze test te ondergaan uit angst gestigmatiseerd te worden indien ze de test weigeren (Newson, 2008; Newson en Deans, 2012; Allyse et al., 2013; Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014). Indien NIPT als eerstelijnstest wordt geïntroduceerd in ons gezondheidzorgsysteem, zou dit psychologisch een grote verantwoordelijkheid en druk kunnen leggen op de aanstaande ouders (Newson, 2008; HGR, 2014). Mogelijk kan er ook verwacht worden dat NIPT zal leiden tot een toename van prenatale testen aangezien het zo makkelijk kan worden uitgevoerd. En dat dit zou kunnen leiden tot meer abortussen (Newson, 2008; Benn et al., 2013; Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014). De bezorgdheid bestaat dan ook dat het normaal gaat worden gevonden dat vrouwen hun zwangerschap beëindigen indien de foetus een bepaalde aandoening heeft (Newson, 2008). Sommige vrouwen wensen zich niet te laten testen. Het is cruciaal dat zorgverleners deze wens respecteren (Newson, 2008; Newson en Deans, 2012; Allyse et al., 2013; HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014). De ACOG benadrukt dat NIPT niet behoort tot de routine prenatale screening bloedtesten. Zorgverleners die NIPT aanbieden moeten vrouwen de kans geven om zelf een vrije, geïnformeerde keuze te maken zonder het gevoel te hebben onder druk te staan om zich te laten testen (Allyse et al., 2013; HGR, 2014). Ongeacht de manier waarop resultaten omtrent de foetale gezondheid bekomen worden, is het moeilijk om te beslissen om de zwangerschap al dan niet verder te zetten (Skirton en Patch, 2013).

36


5.2 Eugenetica Lewis et al. benadrukt ook dat NIPT mogelijk de vraag naar “perfecte” baby’s zal verhogen (Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014). De meeste debatten omtrent prenatale diagnose gaan over twee verweven problemen. Ten eerste bestaat de bezorgdheid dat prenatale diagnose eugenetica illustreert. Eugenetica is het streven naar het verbeteren van de genen van de volgende generatie door genetische ziekten uit te roeien. Vervolgens wordt er ook gevreesd dat personen die een bepaalde aandoening hebben hierdoor gediscrimineerd zullen worden (Newson, 2008; Skirton en Patch, 2013).

5.3 Stigmatisering van personen met het syndroom van Down Er bestaat een zekere angst dat indien NIPT het aantal geboorten van kinderen met Downsyndroom zou doen dalen, er minder diensten zouden bestaan voor personen met Downsyndroom en zij gestigmatiseerd zouden worden (Newson, 2008; Allyse et al., 2013; Benn et al., 2013; Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014). Het blijf essentieel om koppels met een kindje met Downsyndroom en hun families te ondersteunen (Daley et al., 2014). Door het aanbieden van prenatale screening en diagnose aan zwangere vrouwen wordt er vanuit gegaan dat personen met een bepaalde erfelijke of congenitale aandoeningen een verminderde levenskwaliteit hebben (Newson, 2008). Er wordt gevreesd dat er weinig begrip zou worden getoond voor ouders die een zwangerschap na een positieve diagnose verderzetten (Benn et al., 2013). De Hoge Gezondheidsraad benadrukt daarom ook dat er ruimte moet zijn voor vrouwen die prenatale testen weigeren en voor vrouwen die beslissen om een zwangerschap met een foetus met een aandoening of het syndroom van Down uit te dragen (HGR, 2014; Hulstaert et al., 2014).

5.4 Belang van counseling en informed consent In de Belgische wetgeving staan de rechten van de patiënt duidelijk beschreven. De beroepsbeoefenaar dient de patiënt in te lichten over zijn gezondheidstoestand en dient deze voldoende te informeren zodat de patiënt iedere tussenkomst van de beroepsbeoefenaar vrij en geïnformeerd kan toestaan of kan weigeren (HGR, 2014). Er bestaat een grote bezorgdheid naar informed consent en counseling omtrent NIPT. Deze bezorgdheid bestaat al langer bij Downscreening. Er wordt ook gevreesd dat NIPT routinematig zal worden uitgevoerd en dat veel vrouwen deze test zullen ondergaan zonder stil te staan bij de implicaties (Deans en Newson, 2012; Allyse et al., 2013; Skirton en Patch, 2013; Daley et al., 2014; RCOG, 2014). Dit kan voorkomen worden door NIPT afzonderlijk van de standaard bloedtesten in de zwangerschap aan te bieden en informed consent schriftelijk te verzekeren (Daley et al., 2014; Skirton et al., 2014).

37


Uit het onderzoek van Seror and Ville in 2009 blijkt dat vrouwen zich vaak niet bewust zijn van welke screeningstesten ze al hebben ondergaan (Newson, 2008; Deans en Newson, 2012; Allyse et al., 2013; Benn et al., 2013; Daley et al., 2014; HGR, 2014; RCOG, 2014). Indien het koppel zich niet volledig bewust is van de mogelijke implicaties van NIPT, kunnen zij overdonderd zijn door de accurate resultaten (Deans en Newson, 2012; Daley et al., 2014, RCOG, 2014). Dit in tegenstelling tot de huidige prenatale testen waarbij verschillende stappen worden gevolgd voordat er accurate informatie over de foetale gezondheid wordt bekomen. Hierbij dient het koppel eerst in te stemmen met de risicoschatting via screening. En pas indien er een verhoogd risico wordt vastgesteld via de combinatietest, krijgen ouders nog uitleg en tijd om te beslissen of ze al dan niet een invasieve diagnostische test wensen voor definitieve informatie. Hall et al. (2010) stelt dat de introductie van NIPT als primaire screeningstest de mogelijkheid tot het nemen van een geïnformeerde beslissing van het koppel beperkt (Deans en Newson, 2012). Naarmate het onderzoeken van vrij foetaal DNA accurater wordt, zullen vrouwen meer en meer genetische informatie over hun foetus met NIPT kunnen verkrijgen (Allyse et al., 2013).

Aangezien NIPT vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd is het belangrijk dat patiënten ook vroeg in de zwangerschap hierover worden geïnformeerd. Dit betekent dat vrouwen hier al informatie over dienen te krijgen tijdens hun eerste prenataal bezoek. De meeste vrouwen weten op dat moment echter nog niet lang dat ze zwanger zijn en zijn nog niet bezig met prenatale screening. Sommige zorgverleners stellen voor dat vrouwen al preconceptioneel geïnformeerd dienen te worden over prenatale screening (Deans en Newson, 2012; Allyse et al., 2013). De informatieverstrekking dient steeds te gebeuren voordat men start met de opsporing van trisomie 21. Dit kan gebeuren door het eerstelijns medisch en paramedisch personeel. De inhoud van de informatie moet duidelijk en nauwkeurig zijn zodat misverstanden worden voorkomen. Informatieblaadjes en de websites met het HON7-kwaliteitslabel kunnen hiervoor worden gebruikt (HGR, 2014). Zowel voor als na de NIPT dient er counseling te worden voorzien (Skirton en Patch, 2013; Skirton et al., 2014). En de informatie moet steeds zowel schriftelijk als verbaal aan de vrouwen worden meegedeeld (Skirton et al., 2014). Er wordt aangeraden dat vrouwen voor het testen een genetische consultatie volgen waarin besproken wordt naar welke aandoeningen kan worden gescreend. Ouders moeten de mogelijkheid krijgen om zelf te beslissen naar welke aandoeningen ze willen screenen (Allyse et al., 2013; Skirton et al., 2014). Een belangrijk aandachtspunt is ook dat vrouwen voldoende tijd krijgen om deze autonome geïnformeerde beslissing te nemen (Newson, 2008; Deans en Newson, 2012; Benn et al., 2013; Skirton en Patch, 2013; HGR, 2014; RCOG, 2014). 7

Health On the Net (www.hon.ch).

38


5.5 Commerciële karakter van NIPT NIPT werd in 2011 door commerciële laboratoria in Amerika, China en Hong Kong op de markt gebracht. Sinds dan zijn er verschillende bedrijven die een eigen NIPT hebben ontwikkeld voor de opsporing van het syndroom van Down. Deze testen zijn beschikbaar in Europa, Amerika, Asië, Australië en Canada. Bepaalde commerciële bedrijven bieden de NIPT ook aan voor het syndroom van Patau, het syndroom van Edwards en Turner syndroom (Daley et al., 2014; Liao et al., 2014). NIPT onderscheidt zich reeds van bestaande prenatale testen door dit commerciële karakter (Allyse et al., 2013). De technologie van NIPT is nog volop aan het evolueren en de mogelijkheden ervan nemen toe. Zoals eerder vermeld kan NIPT het geslacht vroegtijdig bepalen tijdens de zwangerschap (Newson, 2008; RCOG, 2014). Doordat commerciële laboratoria zich richten naar al de betalende zwangeren, zowel laag- als hoogrisicozwangerschappen, bestaat het risico dat er meer selectieve zwangerschapsafbrekingen zullen ontstaan op basis van het geslacht van de foetus (Newson, 2008; Allyse et al., 2013; Jacquemyn en Blaumeiser, 2013; Skirton en Patch, 2013; RCOG, 2014). Ook wordt er gevreesd dat er naar meer aandoeningen gaat worden gescreend en er meer vaderschapstesten gaan gebeuren prenataal (RCOG, 2014). Algemeen bestaat de consensus dat het verboden moet zijn een zwangerschap af te breken op basis van het geslacht van de foetus (Newson, 2008). De ethische impact van NIPT zal grotendeels bepaald worden door zijn mogelijkheden. Blijft NIPT een screeningstest of zal het zich ontwikkelen tot een diagnostische test? En zal enkel aneuploïdie ermee opgespoord worden of zal het ook andere genetische aandoeningen detecteren (Allyse et al., 2013)?

5.6 Mogelijkheden in de toekomst NIPT lijkt veelbelovend voor de toekomst. Mogelijk zal deze test bestaande screeningstesten vervangen en zal de prenatale gezondheidszorg hierdoor veranderen. Momenteel dient er echter nog verder onderzoek gedaan te worden naar deze technologie en de toepassingen ervan in de praktijk (Wilson et al., 2013). Het doel van prenatale screening en diagnose is altijd geweest om ouders de mogelijkheid te bieden om geïnformeerde keuzes te maken. Mogelijk zal dit doel in de toekomst uitbreiden en zullen nieuwe technieken toelaten dat een foetus met een bepaalde aandoening reeds intra-uterien behandeld kan worden (Bianchi, 2012). Zal het mogelijk worden het volledige foetale genoom via NIPT op te sporen en te onderzoeken? Naar welke aandoeningen zal er dan worden gescreend (HGR, 2014)?

39


Is het de taak van de ouders om te beslissen welke aandoeningen volgens hen zwaar genoeg zijn om naar te screenen en om de zwangerschap voor af te breken (Newson, 2008)? Wat is er in onze wereld nog normaal? Welke normen zullen er in de toekomst nog aanvaardbaar zijn voor toekomstige ouders en de maatschappij (HGR, 2014)? Er bestaat ook een angst dat NIPT in de toekomst mogelijk door de overheid en verzekeringsmaatschappijen zal gepromoot worden omdat zij genetische aandoeningen als een economische last beschouwen (Benn et al., 2013). Het lijkt onwaarschijnlijk dat NIPT snel de invasieve diagnostische testen zal vervangen aangezien de test zelf geen diagnose kan stellen en momenteel nog duur is (Daley, 2014).

40


Besluit NIPT is in vele opzichten innoverend. Zo is deze test veel accurater voor de opsporing van het syndroom van Down dan de huidige screeningsmethoden. NIPT kan vroeg in de zwangerschap worden uitgevoerd waardoor een vroege zwangerschapsafbreking mogelijk is. Dit is echter ook zorgwekkend aangezien het foetale geslacht tussen de 7de en 12de zwangerschapsweek kan bepaald worden met NIPT en er mogelijk meer electieve zwangerschapsafbrekingen zullen volgen op basis van geslachtsselectie. Deze bezorgdheid wordt ook versterkt door het commerciële karakter van NIPT. Aangezien NIPT wordt aangeboden door commerciële laboratoria die zich richten naar al de betalende zwangeren wordt er gevreesd dat er onvoldoende aandacht aan de nodige counseling gaat worden besteed. Net daarom is het zo belangrijk dat laboratoria en zorgverleners de huidige richtlijnen omtrent NIPT kennen en in acht nemen en deze test op een zo ethisch mogelijk verantwoorde manier aanbieden. Koppels dienen geïnformeerd te worden en tijd te krijgen om een vrije keuze te kunnen maken omtrent het al dan niet screenen naar bepaalde aandoeningen. NIPT kan zowel als primaire dan als secundaire test worden aangeboden. De Hoge Gezondheidsraad van België stelt dat NIPT aan al de zwangeren kan worden aangeboden. De hoge kostprijs van NIPT maakt echter dat de test in realiteit niet voor al de zwangeren even toegankelijk is. De financiële draagkracht van de vrouw is momenteel dus bepalend voor het al dan niet kiezen voor NIPT. Indien NIPT als eerstelijnstest wordt aangeboden in België dient de kostprijs verlaagd te worden. Onafhankelijk van de manier waarop NIPT geïntroduceerd zal worden in onze gezondheidszorg, is deze technologie veelbelovend voor de toekomst. Momenteel detecteert deze test meer trisomie 21 zwangerschappen in vergelijking met de huidige screeningstesten en vermindert NIPT aanzienlijk het aantal invasieve diagnostische testen. NIPT zorgt er dus voor dat enkel vrouwen met een echt verhoogd risico op aneuploïdie voor de keuze komen te staan om al dan niet een invasieve diagnostische test te ondergaan. Het niet-invasieve karakter van NIPT spreekt veel vrouwen aan. Toch is het belangrijk om te benadrukken dat deze test de huidige screening niet kan vervangen aangezien de conventionele screeningsmethoden ook niet-chromosomale afwijkingen kunnen opsporen. NIPT vormt als het ware een aanvulling op de tekorten in de huidige screening.

41


Bij prenatale testen horen ook veel ethische vraagstukken. NIPT brengt als nieuwe prenatale test nieuwe ethische implicaties met zich mee. Aangezien deze test makkelijk uit te voeren is bestaat de angst dat vrouwen zich verplicht gaan voelen deze test te ondergaan. Ook door het feit dat deze test zo vroeg in de zwangerschap kan worden uitgevoerd, rijst de vraag wanneer de vrouw hier best informatie over krijgt. De vroedvrouw kan zorgen voor continuïteit en kan het koppel op een holistische manier begeleiden bij het aanbieden van prenatale testen. Indien vrouwen de screening niet wensen, moet hun keuze ook gerespecteerd worden. Bij het schrijven van deze literatuurstudie ben ik me meer en meer beginnen afvragen waar de ethische grens bij prenatale testen liggen. Zo vind ik dat ouders het recht hebben om geïnformeerd te worden over de gezondheidstoestand van hun kind maar vind ik het evenzeer het recht van het kind om bepaalde informatie niet te willen weten op latere leeftijd. Waar ligt deze grens van weten en niet weten? En wie bepaalt deze grens, de toekomstige ouders of de maatschappij? Ook de grens tussen normaal en abnormaal, gezond en ongezond lijkt soms vaag. Door het aanbieden van prenatale testen worden mensen met een bepaalde aandoening mogelijk gestigmatiseerd. Het is belangrijk dat vrouwen die er bewust voor kiezen hun zwangerschap verder te zetten na een positieve diagnose, voldoende ondersteund worden en er voldoende diensten en hulp voor hen blijven bestaan in onze maatschappij. De kans bestaat dat de vraag naar perfecte baby’s zal toenemen naarmate de toepassingen van NIPT uitbreiden. Deze garantie kan geen enkele zorgverlener een ouder echter bieden jammer genoeg. De toekomstperspectieven van NIPT zijn veelbelovend en ook de huidige voordelen die deze test biedt, zijn lovend. Toch dient de ethische grens bepaald te worden en is het belangrijk dat zijn mogelijke toepassingen op een verantwoorde manier worden gebruikt.

42


Literatuurlijst Allyse, M. A., Sayres, L. C., Havard, M., King, J. S., Greely, H. T., Hudgins, L., Taylor, J., Norton, M. E., Cho, M. K., Magnus, D., Ormond, K. E. (2013). Best ethical practices for clinicians and laboratories in the provision of noninvasive prenatal testing. Prenatal Diagnosis, 33, 656– 661. Doi: 10.1002/pd.4144. Benn, P., Cuckle, H., Pergament, E. (2013). Non-invasive prenatal testing for aneuploidy: current status and future prospects. Ultrasound Obstet Gynecol, 42, 15–33. Doi: 10.1002/uog.12513. Bianchi, D. W. (2012). From prenatal genomic diagnosis to fetal personalized medicine: progress and challenges. Nature Medicine, 18 (7), 1041-1051. Chetty, S., Garabedian, M. J., Norton, M. E. (2013). Uptake of noninvasive prenatal testing (NIPT) in women following positive aneuploidy screening. Prenatal Diagnosis, 33, 542-546. Daley R., Hill, M., Lewis, C., Chitty, L. (2014). Non-invasive prenatal testing for Down’s syndrome – Where are we now? British Journal of Midwifery, 22 (2), 85-93. Deans, Z., Newson, A. J. (2012). Ethical considerations for choosing between possible models for using NIPD for aneuploidy detection. J Med Ethics, 38, 614-618. Doi: 10.1136/medethics2011-100180. Hoge Gezondheidsraad (2014, 7 mei). Implementatie van niet-invasieve prenatale genetische screening van trisomie 21 (Syndroom van Down) in de Belgische zorgpraktijk. Beschikbaar op http://www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2d ivers/19095725.pdf Hulstaert F, Neyt M, Gyselaers W. De niet-invasieve prenatale test (NIPT) voor trisomie 21 – Gezondheidseconomische aspecten – Synthese. Health Technology Assessment (HTA). Brussel: Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE). 2014. KCE Reports 222As. D/2014/10.273/33. Jacquemyn, Y., Blaumeiser, B. (2013). Niet Invasieve Prenatale Testen. Tijdschrift voor vroedvrouwen, 19 (5), 297-301. Jochems, A.A.F., Joosten, F.W.M.G. (2009). Coëlho: Zakwoordenboek der geneeskunde (29ste druk). Amsterdam: Elsevier.


Liao, G. J. W., Gronowski, A. M., , Zhao, Z. (2014). Non-invasive prenatal testing using cellfree fetal DNA in maternal circulation. Clinica Chimica Acta, 428, 44–50. Doi: 10.1016/j.cca.2013.10.007. Lyus, R., Creed, K., Fisher, J., McKeon, L. (2014). Termination of pregnancy for fetal abnormality. British Journal of Midwifery, 22 (5), 332 – 337. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (2013). Non-invasieve prenatale test. 31 mei 2013. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG). Newson, A. J. (2008). Ethical aspects arising from non-invasive fetal diagnosis. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 13, 103-108. Doi:10.1016/j.siny.2007.12.004. Nicolaides, K. H., Syngelaki, A., Ashoor, G., Birdir, C., Touzet, G. (2012). Noninvasive prenatal testing for fetal trisomies in a routinely screened first-trimester population. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 207, 374.e1-6. Doi: 10.1016/j.ajog.2012.08.033. Norton, M. E., Brar, H., Weiss, J., Karimi, A., Laurent, L. C., Caughey, A. B., Rodriguez, M. H., Williams, J., Mitchell, M. E., Adair, C. D., Lee, H., Jacobsson, B., Tomlinson, M. W.,  Oepkes, D., Hollemon, D., Sparks, A. B., Oliphant, A., Song, K. (2012). Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE) Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 207, 137.e1e8. Doi: 10.1016/j.ajog.2012.05.021. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (2014). Non-invasive Prenatal Testing for Chromosomal Abnormality using Maternal Plasma DNA. Scientific Impact paper No. 15. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Simpson, J. L. (2012). Invasive procedures for prenatal diagnosis: Any future left? Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 26, 625–638. Doi: 10.1016/j.bpobgyn.2012.05.007. Simpson, J. L. (2013). Cell-free fetal DNA and maternal serum analytes for monitoring embryonic and fetal status. Fertility and Sterility, 99 (4), 1124-1134. Skirton, H., Goldsmith, L., Jackson, L., Lewis, C., Chitty, L. (2014). Offering prenatal diagnostic tests: European guidelines for clinical practice. European Journal of Human Genetics, 22, 580-586. Doi: 10.1038/ejhg.2013.205. Skirton, H., Patch, C. (2013). Factors affecting the clinical use of non-invasive prenatal testing: a mixed methods systematic review. Prenatal Diagnosis, 33, 532-541. Doi: 10.1002/pd.4094.


Studiecentrum voor Perinatale Epidemiologie (2013). Perinatale activiteiten in Vlaanderen 2013. Brussel: SPE. Wilson, K. L., Czerwinski, J. L., Hoskovec, J. M., Noblin, S. J., Sullivan, C. M., Harbison, A., Campion,  M. W., Devary, K., Devers, P., Singletar, C. N. (2013). NSGC Practice Guideline: Prenatal Screening and Diagnostic Testing Options for Chromosome Aneuploidy. J Genet Counsel, 22, 4–15. Doi: 10.1007/s10897-012-9545-3.


Niet-Invasieve Prenatale Test (NIPT): Nieuwe mogelijkheden, nieuwe uitdagingen

Recommend Documents