NHG Standaard Diabetes Mellitus 2

31-3-2014

Disclosure belangen spreker : Kees van der Made (apotheker te IJmuiden)

NHG Standaard Diabetes Mellitus 2 Farmacotherapie

Wijzigingen nieuwe standaard tov standaard 2006  Streefwaarden HbA1c zijn aangepast; deze waarden worden beïnvloed door:  Intensiteit van de diabetische behandeling  Leeftijd van de patiënt  Diabetes duur

 HbA1c streefwaarden ouderen in het algemeen hoger  Zorg meer geïndividualiseerd  Meer aandacht voor co morbiditeit

(potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

•

Sponsoring DOKH bijeenkomst

Zie hieronder

Geen

Sanofi aventis MSN Glaxo SmithKline NovoNordisk

Farmacotherapie tov standaard 2006  Voorkeur voor Gliclazide als Sulfonylureumderivaat  Geen veranderingen noodzakelijk in bestaand farmacotherapeutisch beleid (t.a.v. andere SUD’s dan gliclazide)  Verdere plaatsbepaling nieuwe glucose verlagende middelen

 Zwangerschapsdiabetes gedurende 5 jaar jaarlijks nuchter glucose  farmacotherapie

Doel van de behandeling van DM 2  Voorkomen en behandelen van klachten en complicaties zoals: 1. (toename van) Hart- en vaatziekten 2. Chronische nier schade 3. Retino- en neuropathie

Aandachtspunten bij de behandeling DM 2  Educatie en leefstijladviezen (stoppen met roken, goede voeding, gewichtsbeheersing, bewegen)  Streef naar goede glykemische instelling; voorkom hypoglykemieen  Naast metformine, SUD en insuline zeer beperkte plaats voor andere medicamenten  Start met metformine en continueer dit in alle vervolgstappen

 Dit leidt tot verbetering van de kwaliteit van leven

 Goede regulatie bloeddruk  Statine en Antihypertensivum op basis van NHG standaard Cardiovasculair risicomanagement  Zorg bij DM-2 toenemende mate geïndividualiseerd

1

31-3-2014

Multifactoriële behandeling DM 2 vanwege verhoogd risico Hart-en Vaatziekten  Niet alleen afname hyperglykemie (vermindering micro vasculaire complicaties en mogelijk macro vasculaire complicaties)  Ook aanpak andere cardiovasculaire risicofactoren  Roken, hypertensie en dyslipedemie  Verbetering van gewicht en leefstijlfactoren (voeding en bewegen)  Bescherming nieren, zowel verminderde nierfunctie, als albuminurie verhoogt het risico op cardiovasculaire morbiditeit, eindstadium nierfalen en mortaliteit.

Etniciteit en DM2 therapie  Mogelijk minder effect leefstijladviezen bij etnische groepen t.o.v. autochtone bevolking  Effect farmacotherapie orale DM-2 middelen geen verschillen beschreven. Wel verschil in risico’s op diabetes en bij de behandeling in het kader van CVRM  Mogelijk verschil in effect van bariatrische chirurgie tussen etnische groepen

 Verminderde nierfunctie heeft invloed op keuze medicatie, dosering en heeft invloed op verwijsbeleid

Voeding en DM2

Vaccinaties

 Minder verzadigd vet ,suikerhoudende dranken en dranken met hoog gehalte voedingszuren

 Influenza vaccinatie voorkomt complicaties

 Meer onverzadigd vet en vezelrijke koolhydraten  Minder alcohol (max 2 eenheden per dag)  Minder zout  Geen meerwaarde van voedingssupplementen      

Omega 3 vetzuren geen meerwaarde Vitamine E geen meerwaarde Zink geen meerwaarde Vanadium geen meerwaarde (wel talrijke publicaties; effect op insulineresistentie? ) Chroom geen meerwaarde aangetoond (deficiëntie zeldzaam; mogelijk invloed op insulineresistentie) Kaneel geen duidelijk effect aangetoond op nuchtere bloedglucose

 56 % reductie van complicaties  54 % reductie van ziekenhuisopnames  58 % mortaliteitsreductie

 Eerste jaar is de reductie enigszins kleiner dan bij vervolgvaccinaties

Comorbiditeit

Leeftijd en DM2

 Depressie. Komt 2 x vaker voor bij patiënten met DM2. Dit kan leiden tot slechte glykemische regulatie en dus een verhoogd risico op complicaties

 Bij kwetsbare ouderen belangrijkste doel voorkomen van hypo- of hyperglykemieen

 Cognitieve stoornissen; verminderd geheugen en snelheid waarmee informatie wordt verwerkt, hebben consequenties voor de behandeling van DM2

 Intensieve glykemische behandeling van ouderen heeft geen zin en verhoogt de kans op hypoglykemieen

 Kanker ; verhoogde prevalentie bij DM2; echter verbetering glykemische controle heeft geen invloed op risico  Tevens > schizofrenie , > seksuele dysfunctie (statinen, ACE remmers, Betablokkers), > infecties

2

31-3-2014

Orale middelen bij DM 2 Metformine  Metformine

 Eerste keus

 Sulfonylureumderivaten

 Altijd starten met metformine tenzij CI

 Repaglinide

 Verlaging mortaliteit en macrovasculaire en diabetesgelateerde eindpunten

 Acarbose

 Remming gluconeogenese in de lever

 DPP-4 remmers

 Mogelijk verbetering insulinegevoeligheid

 GLP-1 analogen

 Lichte daling LDL en totaal cholesterol

 Pioglitason

 Effectiviteit hoog ; lage kosten

 SGLT2- remmer (extra glucosurie)

 Geen hypo; geen gewichtstoename

Bijwerkingen Metformine

Contraindicaties Metformine

 Gastroinstestinale klachten

 Nier- en leverinsufficientie

 5% verdraagt niet een tablet metformine  15% - 20% verdraagt niet de maximale dosering (3 g)

 Melkzuuracidose (ernstig)  Geen verhoogd risico indien rekening gehouden met CI (nier- en leverinsufficientie, hypoxie bij HVZ, slechte voedingstoestand, fors alcoholgebruik  0,84 / 10000 patientjaren bij metformine  0,9 / 10000 patientjaren bij niet metformine

 Metformine verlaagt mogelijk het risico op (sterfte door) kanker

 Nierfunctie; volgende dia  Leverfunctie CI ASAT of ALAT hoger dan 2,5 x bovengrens van de normaalwaarden

 Hypoxie bij HVZ  Slechte voedingstoestand, fors alcohol gebruik, stress situaties (operatie of trauma). Bij 85 ml whisky al verhoging lactaat spiegels (wel ander biguanide); algemeen 1-2 alcohol consumpties per dag geen probleem  Iv toediening van rontgencontrastvloeistof (jodiumbevattend). Dubieus (onvoldoende onderbouwing) ,zeker indien de CI (nierfunctie) goed wordt aangehouden. Jodiumbevattende middelen kunnen contrastnefropathie veroorzaken en dus melkzuuracidose. Advies: bij nierfunctie <60 ml/min staken metformine 48 uur voor tot 48 uur na procedure.

Nierfunctie en Metformine

Interacties Metformine

 Creatinineklaring < 30 ml/min/1,73m2 is CI

 Ritonavir (HIV-middel) remt metabolisme metformine

 Creatinineklaring 30 – 60 ml/min/1,73m2

 Mogelijk versterken ACE-remmers de hypoglykemische werking van metformine

 Voorzichtigheid bij comedicatie en intercurrente ziekten  Staken metformine bij braken,diarree,dreigende dehydratie (intercurrente ziekten)  Dosering: aanvankelijk 500 mg 2 dd ; vervolgens dosering geleidelijk verhogen tot standaarddosering

 Interactie met coumarines (verminderde antistolling); mechanisme onduidelijk en beperkte gegevens beschikbaar

3

31-3-2014

Bijwerkingen sulfonylureumderivaten

Sulfonylureumderivaten  Tweede plaats in stappenplan NHG  Stimuleren de insulinesecretie (via ATP sensitieve Kkanalen ------ ook in gladspierweefsel vaten en in myocardweefsel; dit kan leiden tot cardiovasculaire nadelige effecten (gliclazide is selectieve remmer !)  Effectiviteit hoog  Gewichtstoename van 2 kg tov metformine (10 jaar follow up)

 Gewichttoename van 2 kg tov metformine (10 jaar follow up)  Hypoglykemieen (wel verschillen tussen de SUD’s)  Oudere patient  Verminderde nier- of leverfunctie (dosis aanpassing)  Verminderde of onregelmatige voedselinname  Ongewone lichamelijke belasting

 Cardiovasculaire nadelige effecten tov metformine (wel verschillen tussen de SUD’ s)

 Hard eindpunt voor microvasculaire complicaties

Keuze sulfonylureumderivaten

Waarom gliclazide

 Welke mogelijkheden:

 Gliclazide even effectief als de andere SUD’s

 Gliclazide (voorkeur)  Glibenclamide (niet; > kans hypo’s )  Glimipiride (alternatief)  Tolbutamide (alternatief)  Creatinineklaring > 10 ml/min geen dosis aanpassingen; indien klaring < 10 ml/min geen algemeen advies mogelijk Fabrikant is voorzichtiger, maar voorzichtigheid wordt niet onderbouwd door studies

 Gliclazide geeft minder hypoglykemieen dan glimiperide en glibenclamide  Vermindert de kans op microvasculaire complicaties  Gliclazide is in een aantal studies geassocieerd met lager risico op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken vergeleken met andere SUD’s

 Geen dosisaanpassing bij verslechterende nierfunctie; tolbutamide zou ook een alternatief zijn echter niet bij fors slechte nierfunctie

Interacties SUD’s

Gliclazide 30 mg en 80 mg Verschillen?

 Betablokkers

 Beide vormen van gliclazide even effectief

 maskering tachycardie en trillen als beginstadium hypoglykemie  Tijdens hypo kan niet selectieve betablokker ernstige kortdurende hypertensie veroorzaken  Betablokkers remmen de door SUD’s veroorzaakte insulinesecretie uit het pancreas  niet selectieve betablokkers groter probleem dan selectieve betablokkers

 Ritonavir remt het metabolisme van SUD’s  Interactie met azoolantimycotica. CYP2C9 remming leidt tot mogelijk hypoglykemie (relevantie onduidelijk)

 Tabletten met 30 mg bevatten een kleinere hoeveelheid gliclazide , maar hebben betere kinetische eigenschappen dan de tabletten met 80 mg gliclazide ; hierdoor is een lagere dosering nodig  Tabletten met 80 mg    

Langzame absorptie (80%) C max na 6-24 uur T1/2 6-14 uur Werking na 4-5 uur en kan 24 uur aanhouden

 Tabletten met 30 mg    

Volledige absorptie C max na 6-12 uur T1/2 12-20 uur Werking 1 dosis houdt 24 uur aan

4

31-3-2014

Overige Middelen Niet opgenomen in stappenplan  Repaglinide Effectivieit hoog ( 11 mmol/mol HbA1c daling) Werkt als SUD (echter kort en snel) Geringe kans op hypo’ s ;gewichtstoename Geen direct bewijs voor effectiviteit bij DM-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit  CI ernstige leverfunctiestoornissen  Kosten: goedkoop ; lange termijn veiligheid goed    

 Acarbose Effectiviteit minder hoog ( 8-9 mmol/mol; HbA1c daling) Afbraak tot monosachariden wordt geremd Geen hypo of gewichtstoename ; wel flatulentie (titreren) Geen direct bewijs voor effectiviteit bij DM-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit  Kosten: goedkoop ; lange termijn veiligheid goed    

Vervolg overige middelen  DPP-4 remmers  Effectiviteit minder Hoog (7-9 mmol/mol HbA1c daling)  Remmen afbraak incretine hormonen (GLP-1 , GIP) hierdoor verhoging insuline secretie en vermindering glucagon secretie glucose afhankelijk  Geringe gewichtstoename , geen hypo’s  Geen direct bewijs voor effectiviteit bij DM-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit  CI leverfunctiestoornis en ernstig hartfalen  Kosten: duur ; lange termijn veiligheid onbekend

 GLP-1 analogen  Effectiviteit hoog (11 mmol/mol HbA1c daling)  Stimuleren na injectie insuline secretie en verlagen glucagon secretie glucose afhankelijk  Afname gewicht ,geen hypo’s , wel misselijkheid, acute pancreatitis  Geen direct bewijs voor effectiviteit bij DM-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit  Kosten: Duur ; lange termijn veiligheid onbekend

Vervolg overige middelen

Algemeen tav Stappenplan

 Pioglitazon

 Start bij orale DM-2 middelen met een lage dosering

 Effectiviteit minder hoog (9-11 mmol/mol HbA1c daling)  Verbetert insulinegevoeligheid en verlaagt Triglyceriden- en vetzuurplasmawaarden  Gewichtstoename ,geen hypo’s, wel oedeem, > hartfalen, > blaaskanker, > fractuur  CI hartfalen, leveraandoeningen  Geen eenduidig bewijs voor effectiviteit bij DM-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit  Kosten: goedkoop, lange termijn veiligheid slecht

 SGLT-2 remmer  Niet beoordeeld in de NHG standaard

 Verhoog dosering elke 2 tot 4 weken  Ga over tot de volgende stap na het bereiken max dosering of als ophoging door bijwerkingen niet mogelijk is en een glykemische instelling nog onvoldoende is (HbA1c)  Indien een van de middelen uit het stappenplan op bezwaren stuit (bijwerkingen , CI’s )dan eerst de andere middelen uit het stappenplan inzetten; daarna pas de andere opties toepassen  Duotherapie is 11 mmol/mol effectiever in verlaging van HbA1c waarden dan monotherapie  Maak vervolgens een keuze op basis van: mate HbA1c daling, hypoglykemieen, gewichtstoename, veiligheid langer termijn en kosten

Stappen plan

Vergeten Dosis

 Stap 1 Metformine in lage dosering; verhoging elke 2-4 weken

 Metformine

 Min 500 mg – Max 3000 mg 1-3 dd tijdens of na de maaltijd

 Stap 2 Voeg SUD toe aan Metformine  Voorkeur: gliclazide mga 80 mg min 80 mg - max 240 mg 1-3 dd bij de maaltijd  Voorkeur: gliclazide mga 30 mg min 30 mg - max 120 mg 1 dd bij het ontbijt  Glimepiride min 1 mg - max 6 mg 1 dd kort voor of tijdens ontbijt  Tolbutamide min 500 mg – 2000 mg 1-2 dd kort voor of tijdens ontbijt en avondeten

 Stap 3 Voeg NPH insuline 1 dd toe aan orale DM-2 middelen (bij nachtelijke hypoglykemieen kan worden overgestapt op langwerkend analoog)

 Eenmaal daags ‘s morgens : neem vergeten tablet in bij de volgende maaltijd. Wordt dit pas na de avondmaaltijd ontdekt, sla dan de dosis over  Tweemaal daags: neem de dosis van de ochtend alsnog bij de lunch. Wordt dit na de lunch ontdekt sla de dosis dan over. Tablet avondmaaltijd neem deze alsnog in met wat voedsel.  Driemaal daags: neem de vergeten dosis alsnog in, tenzij het tijd is voor de volgende dosis, sla de dosis dan over

5

31-3-2014

Vergeten Dosis

Vergeten Dosis

 Gliclazide

 Tolbutamide

 Eenmaal daags ‘s morgens: neem de vergeten dosis in bij de volgende maaltijd. Wordt het ontdekt na de avondmaaltijd sla de dosis dan over  Tweemaal daags: ‘s morgens vergeten dosis bij de lunch. Wordt het ontdekt na de lunch sla de dosis dan over. Vergeten dosis na de avondmaaltijd, sla deze over. Nooit een tablet innemen voor het slapen  Driemaal daags: sla vergeten dosis over en hervat normale schema

Vergeten Dosis 



Glimepiride 

Vergeten dosis innemen bij de volgende maaltijd



Bij ontdekken na de avondmaaltijd, sla deze dosis over

Pioglitazon 



DPP-4 remmers  



Eenmaal daags: duurt het meer dan 8 uur voor de volgende dosis, neem de dosis alsnog in. Duurt het korter dan 8 uur sla de dosis over

Neem de vergeten dosis op een ander tijdstip in op de dag; geen dubbele dosis op een dag Vildagliptine : eenmaal daags zie algemeen DPP-4 remmers. Bij tweemaal daags: duurt het nog meer dan 4 uur voor de volgende dosis neem deze dosis dan alsnog in. Minder dan 4 uur sla de dosis over.

GLP-1 analogen 

Exenatide: Tweemaal daags en al gegeten na ontdekken: sla de injectie over (6 uur tussen twee injecties; nooit dubbele dosis)



Exenatide: Eenmaal per week: neem de vergeten injectie alsnog nooit minder dan 24 uur tussen twee injecties Liraglutide: duurt het nog meer dan 12 uur voor de volgende dosis dan; neem de injectie alsnog anders sla de injectie over. Neem nooit een dubbele dosis



Roken en metabolisme DM-2 middelen

 Eenmaal daags ‘s morgens: neem de dosis bij de eerstvolgende maaltijd. Wordt het pas na de avondmaaltijd ontdekt sla de dosis dan over  Tweemaal daags: neem een ‘s morgens vergeten dosis alsnog in bij de lunch. Wordt het ontdekt na de lunch sla deze dosis dan over. Wordt dit ontdekt na de avondmaaltijd dan sla de dosis dan over. Nooit voor het slapen gaan innemen.

Vergeten Dosis  Acarbose  Haal deze dosis niet in. Dit geneesmiddel alleen voor een maaltijd gebruiken. Ook niet extra voor eten. Ook geen dubbele dosis innemen om in te halen.

 Repaglinide  Vergeten dosis niet inhalen. Neem de volgende dosis bij volgende maaltijd. Nooit een dubbele dosis innemen en nooit innemen voor het slapen gaan

 Algemeen: zie www.apotheek.nl

Intercurrente ziekten

 Roken heeft voornamelijk invloed op CYP1a2

 Aandoeningen met koorts , braken en diarree interfereren met glucosemetabolisme

 Roken heeft geen relevante invloed op het metabolisme van de orale DM-2 middelen

 Vooral bij patiënten met insulinegebruik kan een hypo of hyperglykemie ontstaan en bestaande nierfunctievermindering verergeren  Voorkoming van dehydratie wordt extra vochtinname in de vorm van bouillon aanbevolen  Insuline niet staken wel aanpassen  Dreigende dehydratie wel de metformine staken  Dreigende dehydratie en bestaande nierschade diuretica staken en aanpassen (dosering of stoppen) van ACE-remmers en ARB’s

6

31-3-2014

Hypo- en hyperglykemie

Conclusie Farmacotherapie

 Hypoglykemie bloedglucosewaarde lager dan 3,5 mmol/l met de bijpassende klachten/verschijnselen. Vooral bij ouderen extra gevaarlijk

 Metformine is en blijft de basis voor de behandeling DM2

 Koolhydraat inname van 16-20 g suiker  Bij verlaagd bewustzijn 20 tot 40 ml van een 50% glucoseoplossing iv (na 2-3 min weer bewustzijn)  Of indien IV niet mogelijk 1 mg glucagon sc of im (na 15 min weer bewustzijn)  Na terugkeer bewustzijn weer koolhydraat rijke voeding  Recidieven achterhalen van oorzaak. Langwerkende SUD en insuline s met verlengde werking kunnen na enkele uren weer hypo geven

 Eerste keuze SUD wordt gliclazide  Bij goede glykemische instelling kan SUD uit verleden gehandhaafd blijven  Voorlopig vrijwel geen plaats voor nieuwe middelen zoals DDP-4 remmers en GLP-1 analogen

 Ramadan gevaar voor hypo- en hyperglykemie  Patiënten met ernstige hyperglykemie : opname ziekenhuis

7