NHG-Standaard M01. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Tweede herziening) Inhoudsopgave. Belangrijkste wijzigingen

NHG-Standaard

M01

Inhoudsopgave

INLEIDING ACHTERGRONDEN Epidemiologie Complicaties RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK Opsporing Vaststellen van diabetes mellitus Risico-inventarisatie RICHTLIJNEN BELEID Voorlichting en educatie Niet-medicamenteuze adviezen Streefwaarden bloedglucosewaarden Orale bloedglucoseverlagende middelen Stappenplan Behandeling met insuline Behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten en (beginnende) nefropathie Controles Beleid bij intercurrente ziekten Beleid bij hypo- en hyperglykemie Consultatie en verwijzing Praktijkvoeringsaspecten Behandeling met insuline in de eerste lijn: randvoorwaarden en taken

NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Tweede herziening) Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, Goudswaard AN, Uitewaal PJM, Van der Does FEE, Heine RJ, Van Ballegooie E, Verduijn MM, Bouma M. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52. De standaard en de wetenschappelijke verantwoording zijn geactualiseerd ten opzichte van de vorige versie (Huisarts Wet 1999;42:67-84). De richtlijnen zijn gewijzigd.

Belangrijkste wijzigingen • De richtlijnen voor medicamenteuze behandeling zijn aangepast; metformine is de eerste stap in de behandeling voor alle patiënten en wordt ook na instelling op insuline gecontinueerd; voor thiazolidinedionen is beperkt plaats.

Kernboodschappen • Doel van de behandeling is voorkómen en behandelen van klachten en complicaties zoals (toename van) hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie. • Geef elke patiënt educatie en leefstijladviezen (niet roken, goede voeding, gewichtsbeheersing, voldoende bewegen) en herhaal deze regelmatig. • Streef naar een goede glykemische instelling (HbA1c <7%), zonder ernstige hypoglykemieën. • Streef naar goede regulatie van de bloeddruk (systolisch <140 mmHg). • Start orale glucoseverlagende behandeling met metformine. • Schrijf een statine voor ongeacht de uitgangswaarde van het cholesterolgehalte, tenzij de patiënt tot de subgroep behoort bij wie de indicatie minder strikt is en/of de patiënt hiervan afziet. • Bereken jaarlijks bij elke patiënt de creatinineklaring. • Ga bij alle patiënten met een levensverwachting van 10 jaar of meer na of er albuminurie bestaat. Schrijf elke diabetespatiënt met albuminurie een RAS-remmer voor.

INLEIDING

© 2010 NHG

De NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 geeft richtlijnen voor de diagnostiek, behandeling en 1)

begeleiding van volwassen patiënten met deze ziekte door de huisarts. Het doel is complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie, die in belangrijke mate de kwaliteit en duur van het leven van de patiënt bepalen, te voorkomen of te vertragen en eventuele klachten te verminderen. Om dit te bereiken richt de behandeling zich zowel op goede regulering van de bloedglucosewaarden en periodieke controle van nieren, ogen en voeten, als op maatregelen om de cardiovasculaire risicofactoren gunstig te beïnvloeden. Dit alles vereist een gestructureerde aanpak, goede educatie en begeleiding om de therapietrouw te bevorderen. In de standaard ligt de nadruk meer dan voorheen op controle van de nierfunctie en de gevolgen daarvan voor het beleid. Daarnaast wordt aandacht besteed aan de plaats van de thiazolidinedionen bij de medicamenteuze behandeling. Wat de behandeling van cardiovasculaire risicofactoren betreft, sluit de standaard aan bij de NHGStandaard Cardiovasculair risicomanagement.

ACHTERGRONDEN 2), 3)

Bij het ontstaan van diabetes mellitus type 2 spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol. Pathofysiologisch wordt de ontwikkeling van diabetes mellitus type 2 gekenmerkt door twee verschijnselen: onvoldoende insulinesecretie door een bètaceldisfunctie en insulineresistentie in lever-, 4), 5)

spier- en vetweefsel. Dit laatste is bekend als het insulineresistentie- of metabool syndroom, een cluster van metabole en hemodynamische afwijkingen met als kenmerken: een grote middelomvang (centrale adipositas), verhoogde bloeddruk, (licht) verhoogde bloedglucose- en insulinewaarden, 6)

verhoogde triglyceridenwaarden en verlaagde HDL-cholesterolwaarden. Centrale adipositas en insulineresistentie worden ook in verband gebracht met vetstapeling in diverse organen en de negatieve gevolgen hiervan voor de functie van deze organen. Dit alles heeft implicaties voor de behandeling en controle. Gezien het verhoogde risico op hart- en vaatziekten, richt de behandeling zich niet alleen op afname van de hyperglykemie – waarmee het risico op microvasculaire complicaties en in mindere mate van macrovasculaire complicaties wordt gereduceerd – maar vooral ook op de aanpak van andere cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken, hypertensie en dislipidemie.7) Daarnaast is extra aandacht nodig ter bescherming van de nieren. Dit is van belang omdat zowel een verminderde nierfunctie als albuminurie het risico op cardiovasculaire morbiditeit, terminaal nierfalen en 8), 9)

mortaliteit verhoogt. De kans hierop wordt groter naarmate de nierfunctie verder afneemt en/of de mate van albuminurie toeneemt. Daarnaast heeft een verminderde nierfunctie consequenties voor de medicijnkeuze en -dosering, en voor het verwijsbeleid. De nierfunctie wordt bepaald door de creatinineklaring te (laten) berekenen met de formule van Cockroft 10)

en Gault.

Bij een creatinineklaring <60 ml/min is er een klinisch relevante vermindering van de

nierfunctie. Dit komt voor bij circa 20% van de patiënten met diabetes mellitus type 2.11) Als grens voor albuminurie geldt een albumine/creatinine-ratio ≥2,5 g/mol bij mannen en ≥3,5 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie ≥20 mg/l. Op grond van de mate van albuminurie kan een 12)

onderverdeling worden gemaakt in micro- en macroalbuminurie. Van macroalbuminurie is pas sprake bij een albumine/creatinine-ratio ≥25 bij mannen en ≥35 bij vrouwen of een albumineconcentratie in de urine ≥200 mg/l. De combinatie macroalbuminurie en een verminderde nierfunctie is een sterke voorspeller van terminaal nierfalen en is een reden voor verwijzing (zie Consultatie en verwijzing). De belangrijkste interventie ter voorkoming van zowel een (verdere) afname van de nierfunctie als een toename van de nierschade is een goede regulatie van de bloeddruk en het voorschrijven van een RASremmer (zie Medicamenteus beleid). Daarnaast is aandacht nodig voor preventie en behandeling van retino- en neuropathie. Polyneuropathie, perifeer vaatlijden, standsafwijkingen van de voet en inadequaat schoeisel zijn, vaak in combinatie, de 13)

belangrijkste oorzaken van voetulcera. Naast perifere neuropathie, kan er ook autonome neuropathie ontstaan, wat onder meer kan leiden tot maag-darm-, seksuele en blaasfunctiestoornissen.

Bij sommige patiënten kan er twijfel bestaan over het type diabetes, zoals bij patiënten met een bodymass index (BMI) <27, bij wie mogelijk sprake is van type-1-diabetes, latent autoimmune diabetes in 14)

adults (LADA) of maturity-onset diabetes of the young (MODY). Bij LADA blijkt de diagnose vaak pas uit het uitblijven van een adequate respons op behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen. Bij twijfel over de diagnose of de behandelingsmogelijkheden is consultatie of verwijzing aangewezen.

Epidemiologie In Nederland is in 2003 bij ongeveer 600.000 mensen diabetes mellitus vastgesteld, wat neerkomt op een prevalentie van 36 mannen/1000 en 39 vrouwen/1000.15) De incidentie van diabetes mellitus type 1 en 2 samen is voor mannen en vrouwen nagenoeg gelijk: 4,5/1000/jaar en loopt op met de leeftijd. Voor mensen van Marokkaanse, Turkse en Surinaamse afkomst geldt een twee- tot viermaal hogere prevalentie; voor personen van Hindoestaanse afkomst ligt de prevalentie nog hoger.16) Bij Hindoestanen komen ook vaker micro- en macrovasculaire complicaties voor.

Complicaties De mortaliteit als gevolg van coronaire hartziekten is voor mannen met diabetes mellitus type 2 17)

tweemaal en voor vrouwen met deze ziekte driemaal hoger dan in de algemene bevolking.

18)

Van de dialysepatiënten heeft ongeveer 10% diabetes mellitus type 2 als primaire diagnose. De verwachting is dat in de toekomst vaker nefropathie zal optreden omdat diabetes mellitus type 2 op steeds jongere leeftijd ontstaat en de levensverwachting toeneemt doordat de cardiovasculaire risicofactoren beter behandeld worden. In Nederland krijgt jaarlijks ongeveer 2% van de mensen met type-2-diabetes een diabetisch ulcus en ondergaat 0,6% een amputatie.19) Uit ander onderzoek is gebleken dat het aantal patiënten met diabetes dat een amputatie aan de onderste extremiteiten onderging, in de periode 1991-2000 daalde van 55 tot 36/10.000/jaar, zowel bij mannen als bij 20)

vrouwen. 21)

14%.

De prevalentie van diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is

Retinopathie kan al aanwezig zijn wanneer de diagnose diabetes mellitus wordt gesteld.22)

RICHTLIJNEN DIAGNOSTIEK

Opsporing De huisarts bepaalt de bloedglucosewaarde bij mensen met klachten of aandoeningen die het gevolg kunnen zijn van diabetes mellitus, zoals dorst, polyurie, vermagering, pruritus vulvae op oudere leeftijd, mononeuropathie, neurogene pijnen en sensibiliteitsstoornissen. Daarnaast geldt het advies in het kader van een spreekuurbezoek driejaarlijks de bloedglucosewaarde te 23)

bepalen bij personen ouder dan 45 jaar:

• met diabetes mellitus type 2 bij ouders, broers of zussen; • met hypertensie; • met manifeste hart- en vaatziekten; • met vetstofwisselingsstoornissen; • van Turkse, Marokkaanse of Surinaamse afkomst; bij personen van Hindoestaanse afkomst wordt een leeftijdsgrens van 35 jaar aangehouden; • met een BMI >27. Bij vrouwen die zwangerschapsdiabetes doormaakten, wordt aanbevolen eenmaal per drie jaar te 24)

screenen op diabetes.

Vaststellen van diabetes mellitus De diagnostiek van diabetes mellitus berust op het aantreffen van verhoogde bloed- of plasmaglucosewaarden. Nuchtere waarden hebben de voorkeur. Een nuchtere glucosewaarde houdt in dat ten minste 8 uur geen calorieën zijn ingenomen. De diagnose diabetes mellitus mag worden gesteld als men op twee verschillende dagen twee glucosewaarden boven de afkapwaarden voor diabetes mellitus vindt of een willekeurige glucosewaarde >11,0 mmol/l in combinatie met klachten die passen bij hyperglykemie (tabel 1).25) Voor het stellen van de diagnose speelt de waarde van het HbA1c, conform internationale afspraken, geen rol. Glucosewaarden kunnen worden bepaald in capillair volbloed of in veneus plasma. Draagbare meters 26)

kunnen, zelfs indien zij regelmatig geijkt worden, een meetfout hebben van 10 tot 15%.

Gezien het

belang van zorgvuldige diagnostiek dient de huisarts bij marginaal afwijkende waarden alsnog een bepaling in het laboratorium te laten verrichten. Laboratoria bepalen de glucosewaarde vaak in veneus plasma; daarvoor gelden nuchter hogere referentiewaarden (tabel 1). Bij een geringe verhoging van de nuchtere waarden spreekt men van een gestoord nuchtere glucose (tabel 1). Een gestoord nuchtere glucose wijst op een grotere kans op de ontwikkeling van diabetes mellitus en doorgaans op een verhoogd cardiovasculair risico. Aanbevolen wordt bij een gestoord nuchtere glucose de glucosebepaling na drie maanden te herhalen. Als ook dan de diagnose diabetes mellitus niet kan worden gesteld, wordt de patiënt jaarlijks gecontroleerd. Daarnaast bepaalt de huisarts het cardiovasculaire risicoprofiel (zie NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement). Bij een niet-nuchtere waarde tussen 7,8 en 11,0 mmol/l is geen duidelijke conclusie mogelijk. Aanbevolen wordt de glucosebepaling enkele dagen later in nuchtere toestand te herhalen. Tabel 1 Referentiewaarden voor het stellen van de diagnose diabetes mellitus en gestoord nuchtere glucose (mmol/l) Capillair volbloed

Veneus plasma

glucose nuchter

<5,6

<6,1

glucose niet nuchter

<7,8

<7,8

Gestoord

glucose nuchter

≥5,6 en ≤6,0

≥6,1 en ≤6,9

Diabetes mellitus

glucose nuchter

>6,0

>6,9

glucose niet nuchter

>11,0

>11,0

Normaal

Risico-inventarisatie Is bij een patiënt diabetes mellitus type 2 vastgesteld, dan bepaalt de huisarts het cardiovasculaire risicoprofiel. Daarnaast gaat de huisarts de aanwezigheid van diabetische nefro- en retinopathie na en beoordeelt hij de conditie van de voeten. Het actuele risicoprofiel wordt als volgt vastgesteld. • De huisarts inventariseert in het medisch dossier cardiovasculaire pathologie: myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, CVA, TIA en claudicatio intermittens. • De huisarts informeert naar hart- en vaatziekten bij ouders, broers of zussen vóór het 60e levensjaar, en naar leefstijl: roken, mate van lichamelijke activiteit, voedingsgewoonten waaronder alcoholgebruik. • De huisarts bepaalt de BMI op basis van lengte en gewicht, alsmede de bloeddruk. • De huisarts vraagt de volgende laboratoriumbepalingen aan: HbA1c, totaal cholesterol, HDLcholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden (nuchter), creatinine, bepaling van de albumine/creatinine -ratio of de albumineconcentratie in bij voorkeur de eerste ochtendurine.

27)

Aanvullende diagnostiek en evaluatie gericht op nefro- en retinopathie en voetproblemen. • De huisarts berekent de creatinineklaring. Bij een klaring <60 ml/min is de nierfunctie verminderd en kan de arts overwegen eenmalig een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling te consulteren. Bij een klaring <30 ml/min verwijst de huisarts naar een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling (zie Consultatie en verwijzing). • Voorts wordt jaarlijks de albumine-uitscheiding in de urine gemeten. Bij een eerste te hoge uitslag moet deze worden bevestigd bij een tweede bepaling. Bij twee te hoge uitslagen binnen enkele maanden mag men spreken van albuminurie. De uitslagen zijn alleen betrouwbaar als een urineweginfectie is uitgesloten (zie NHG-Standaard Urineweginfecties) en er geen sprake is van een ontregelde diabetes, koortsende ziekte of onbehandeld hartfalen. • De huisarts zorgt ervoor dat de patiënt zo spoedig mogelijk, maar in ieder geval binnen drie maanden nadat diabetes mellitus is ontdekt, wordt gescreend op diabetische retinopathie (zie Consultatie en verwijzing).

• De huisarts inspecteert de voeten, met speciale aandacht voor kleur (warme voet en rode kleur kan wijzen op angiopathie), standsafwijkingen (bijvoorbeeld hallux valgus of klauwstand tenen), drukplekken of eelt, en de aanwezigheid van ulcera en amputaties. Daarnaast wordt met behulp van de Semmes-Weinstein-monofilamenten sensibiliteitsonderzoek verricht naar de aanwezigheid van neurologische stoornissen. Er is sprake van sensibiliteitsverlies door neuropathie als de patiënt het 10-grams Semmes-Weinstein-monofilament, geplaatst op hallux, MTP-1 en MTP-5, op een van deze 28)

plaatsen niet voelt.

De huisarts palpeert beide voetarteriën. Zijn één of beide afwezig, dan wordt 29)

Op grond van geadviseerd de enkel-armindex (zie NHG-Standaard Perifeer vaatlijden) te bepalen. de bevindingen wordt het risico op ulcera geclassificeerd als: geen verhoogd risico, matig risico (sensibiliteitsverlies of tekenen van perifeer vaatlijden) of hoog risico (combinatie van sensibiliteitsverlies en perifeer vaatlijden of standsafwijkingen; een voetulcus of amputatie in de voorgeschiedenis).

RICHTLIJNEN BELEID De huisarts stelt in overleg met de patiënt het beleid vast. Naast voorlichting is het van essentieel belang de diabetespatiënt educatie te geven, zodat hij zo goed mogelijk weet welke bijdrage hij zelf aan de behandeling kan leveren en hoeveel verantwoordelijkheid hij kan nemen, waaronder eventueel het beheer van het eigen (elektronisch) dossier.

Voorlichting en educatie De huisarts geeft de patiënt uitleg over de aard van de ziekte, de daaruit voortvloeiende noodzaak van periodiek onderzoek, en de mogelijke behandelingen. Aspecten die bij de voorlichting onder meer aan bod komen zijn: achtergronden van de ziekte, niet-medicamenteuze adviezen, behandeling en controlebeleid en factoren die de prognose bepalen. Om de gewenste streefwaarden te halen en complicaties te voorkómen, is naast kennis ook 30)

gedragsverandering nodig. Educatie is daarvoor essentieel. De educatie moet aansluiten op de individuele behoeften, mogelijkheden en gewoonten van de patiënt. In het ideale geval formuleert de 31)

patiënt zelf heldere, haalbare doelen, waarbij de huisarts de patiënt helpt goede keuzes te maken. In sommige gevallen kan men een allochtone zorgconsulent inschakelen of programma’s voor specifieke doelgroepen gebruiken, bijvoorbeeld allochtonen. Tabel 2 bevat een korte checklist van de punten die aan de orde behoren te komen. In aansluiting aan de mondelinge voorlichting kan de huisarts de patiënt de NHG-Patiëntenbrieven over diabetes meegeven (zie voor een overzicht van alle NHG-Patiëntenbrieven: www.nhg.org, rubriek patiëntenvoorlichting). Tabel 2 Doelstellingen diabeteseducatie De patiënt heeft inzicht in het belang van • de streefwaarden voor de glykemische parameters, lipiden en bloeddruk

• het (zelf) formuleren van haalbare doelen met betrekking tot gewicht, rookgedrag, lichaamsbeweging en medicatietrouw

• dagelijkse inspectie van de voeten bij een matig of hoog risico op een ulcus en het dragen van passend schoeisel en sokken zonder dikke naden

• regelmatige oogheelkundige controle

• herkenning van de signalen van een hyper- en een hypoglykemie en hoe hierop te reageren

• adequaat handelen bij ziekte, koorts, braken en verre reizen

• (eventuele) controle en regulatie van de eigen bloedglucosewaarde

* Educatie bestaat uit het bijbrengen van kennis, inzichten en vaardigheden.

Niet-medicamenteuze adviezen De patiënt kan zelf zijn prognose verbeteren. De huisarts geeft in voorkomende gevallen de volgende adviezen. 32)

• Stoppen met roken.

Roken is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten.

• Voldoende bewegen. De huisarts stimuleert de patiënt voldoende (bijvoorbeeld een half uur per dag) te bewegen en te werken aan conditieverbetering. Ook als dit niet resulteert in gewichtsverlies, 33)

levert het gezondheidswinst op. De huisarts adviseert een lichamelijk actieve levensstijl die aansluit op de mogelijkheden, motivatie en dagelijkse routine van de patiënt. Zelfs een kleine toename van lichamelijke activiteit is gunstig.

34)

Voor de meeste patiënten met overgewicht en voor

veel ouderen zal stevig wandelen, fietsen of zwemmen het makkelijkst haalbaar zijn.35) • Goede voeding en bij een BMI >25 afvallen. De huisarts geeft alle patiënten met diabetes mellitus type 2 een voedingsadvies, gebaseerd op de Richtlijnen Goede Voeding. Dit betekent vooral minder verzadigd vet gebruiken en meer onverzadigd vet en/of vezelrijke koolhydraten (vooral in groente en fruit), en beperking van de alcoholconsumptie tot maximaal twee eenheden per dag. De huisarts verwijst de patiënt voor advies en begeleiding naar een diëtist.Daarnaast adviseert de huisarts patiënten met overgewicht om af te vallen. Bij patiënten met een BMI >25 leidt 5 tot 10% gewichtsverlies al tot lagere glucosewaarden, een betere vetstofwisseling en een lagere bloeddruk; gewichtsverlies van deze omvang is tevens een realistische doelstelling.36) Bij nieuw ontdekte diabetes kan men met alleen energierestrictie bij 10 tot 20% van de patiënten een adequate 37)

glucoseregulering bereiken.

Streefwaarden bloedglucosewaarden Om een goede glykemische instelling te bereiken, stelt de huisarts het beleid bij aan de hand van de bij 38)

voorkeur nuchtere glucosewaarden. Bepaling van het HbA1c heeft vooral zin om te controleren of de beoogde glykemische instelling is behaald of om te controleren of een nieuwe stap in het beleid is geïndiceerd, bijvoorbeeld als de huisarts een nieuw geneesmiddel wil voorschrijven of wil beginnen met behandeling met insuline. Het HbA1c geeft informatie over de instelling van de patiënt in de voorafgaande zes weken. Een hoge nuchtere glucosewaarde bij een goed HbA1c kan worden beschouwd als een momentane uitschieter of als beginnende ontregeling, een goede nuchtere glucosewaarde bij een hoog HbA1c duidt erop dat de patiënt mogelijk minder goed gereguleerd is dan aanvankelijk werd verondersteld. 39)

De streefwaarden voor de bloedglucosewaarde en het HbA1c zijn vermeld in tabel 3. Bij ouderen kan de huisarts de streefwaarden bijstellen, afhankelijk van de levensverwachting van de patiënt, de comorbiditeit en het psychosociaal functioneren.

40)

Tabel 3 Streefwaarden glykemische parameters Capillair volbloed

Veneus plasma

nuchtere glucose (mmol/l)

4-7

4,5-8

glucose 2 uur postprandiaal (mmol/l)

<9

<9

HbA1c (%)

<7

Orale bloedglucoseverlagende middelen Indien het met voorlichting, educatie, aanpassing van de voeding en stimulering van lichamelijke activiteiten na drie maanden niet lukt de streefwaarden voor de bloedglucosewaarde te bereiken, wordt gestart met orale medicatie. De nadruk op een gezonde en actieve leefstijl blijft echter bestaan. Indien men start met sulfonylureumpreparaten, thiazolidinedionen of insuline, is het van belang met de patiënt te bespreken hoe hij gewichtstoename kan proberen te voorkómen. Bij een nuchtere glucosewaarde bij diagnose >10 mmol/l, valt te overwegen eerder te starten met orale medicatie; bij een nuchtere waarde >20 mmol/l wordt – afhankelijk van de kans op dehydratie (gebaseerd op het klinisch beeld, en vooral bij ouderen) – direct gestart met insuline (zie Behandeling met insuline). De belangrijkste groepen bloedglucoseverlagende middelen zijn metformine, sulfonylureumderivaten en thiazolidinedionen; repaglinide kan worden voorgeschreven bij een gestoorde nierfunctie. Deze middelen 41)

worden hieronder kort beschreven. Acarbose wordt niet aanbevolen.

Bij monotherapie en maximale dosering van metformine, sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen en repaglinide is de verwachte afname van het HbA1c ongeveer even groot: 1,0 tot 2,0%.

42)

Achtergrondinformatie Metformine remt vooral de glucoseproductie in de lever en verbetert, mogelijk secundair aan het glucoseverlagende effect, de insulinegevoeligheid van de perifere weefsels. Daarnaast treedt een lichte daling op van het LDL- en het totale cholesterol. Metformine veroorzaakt géén hypoglykemie of gewichtstoename. Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus type 2 en een BMI >27 is van metformine een verlaging van de mortaliteit en van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten aangetoond.43) Daarom is metformine het orale bloedglucoseverlagende middel van eerste keuze. (Voorbijgaande) gastro-intestinale bijwerkingen komen voor bij 25 tot 30% van de patiënten en kunnen een dosisverhoging bemoeilijken: voorzichtig opbouwen reduceert dit probleem. Wanneer men zich houdt aan de contra-indicaties, wordt geen verhoogd risico op melkzuuracidose waargenomen.

44)

Sulfonylureumderivaten bevorderen de afgifte van insuline door de bètacellen van het pancreas, waardoor de glucosewaarde daalt, de glucosetoxiciteit vermindert en de bètacelfunctie verbetert. Van sulfonylureumderivaten is aangetoond dat ze het optreden van microvasculaire complicaties verminderen; verlaging van mortaliteit is niet aangetoond.45) Hypoglykemie is de belangrijkste bijwerking.46) Vanwege de relatief grote kans op (soms ernstige) hypoglykemieën bij glibenclamide wordt dit middel afgeraden. Sulfonylureumderivaten kunnen een gewichtstoename van 2-5 kg tot gevolg hebben. De thiazolidinedionen verlagen bij patiënten met overgewicht en diabetes type 2 de glucose-, insuline-, triglyceriden- en vetzuurplasmawaarden. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis en een gemiddelde BMI van 31 werd van pioglitazon een reductie aangetoond in het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen (combinatie van totale mortaliteit, hartinfarct en CVA). Oedeem ontstond echter frequent en het risico op hartfalen was verhoogd. Daardoor is de patiëntengroep waarbij pioglitazon geadviseerd wordt vooralsnog beperkt. Bij patiënten met manifest hartfalen of met een verhoogd risico op hartfalen is het middel gecontraïndiceerd. Bij eerste tekenen van hartfalen moet de behandeling worden gestaakt. Vergelijkbaar onderzoek met rosiglitazon is nog niet afgerond, zodat nog geen uitspraak kan worden gedaan over een eventueel 47)

groepseffect.

Hoewel hepatotoxiciteit bij rosiglitazon en pioglitazon nauwelijks voorkomt, wordt aangeraden bij patiënten met leveraandoeningen of bij een vermoeden van leverfunctiestoornissen de leverfunctie te bepalen alvorens met thiazolidinedionen te beginnen, en deze functie periodiek te controleren. Afgeraden wordt thiazolidinedionen voor te schrijven aan patiënten met een meer dan 2,5 maal verhoogde ALAT48)

spiegel.

Gebruik van thiazolidinedionen leidt tot een gewichtstoename van ongeveer 4 kg. Vochtretentie komt regelmatig voor. De combinatie met insuline is in Nederland vooralsnog gecontraïndiceerd, uit vrees voor het optreden van hartfalen. Over de effectiviteit en veiligheid van thiazolidinedionen op langere termijn zijn nog geen gegevens bekend. Repaglinide bevordert de afgifte van insuline door de bètacellen, maar bindt op een andere plaats en werkt korter dan sulfonylureumderivaten. Het effect op mortaliteit of het optreden van hart- en 49)

vaatziekten en andere langetermijncomplicaties is niet onderzocht.

Diabetespatiënten met een gestoorde nierfunctie kunnen repaglinide veilig gebruiken. Dit lijkt momenteel het enige voordeel van repaglinide boven sulfonylureumderivaten.

50)

Stappenplan De orale medicamenteuze behandeling is in tabel 4 samengevat. Als met de maximaal haalbare behandeling de streefwaarde niet wordt gehaald, biedt behandeling met insuline uitkomst. Gebruik van meer dan twee soorten orale medicijnen wordt vooralsnog niet aanbevolen.51) Bij een BMI <25 zal men het stappenplan veelal versneld doorlopen; bij onvoldoende resultaat is consultatie van of verwijzing naar een internist aangewezen. Tabel 4 Stappenplan52)

Stap 1 Stap 2

start met metformine BMI <27 BMI ≥27

voeg een sulfonylureumderivaat toe aan metformine voeg bij patiënten zonder hart- en vaatziekte of met aanwijzingen voor hartfalen een sulfonylureumderivaat toe aan metformine voeg bij patiënten met een bestaande hart- en vaatziekte, maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen pioglitazon toe aan metformine

Stap 3

voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen

Stap 4a

tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline

Stap 4b

viermaal daags insuline (basaalbolusregime)

• Start bij alle middelen met een lage dosering (tabel 5). • Verhoog de dosering elke twee tot vier weken en bij thiazolidinedionen elke vier tot zes weken totdat een nuchtere bloedglucose <7 mmol/l in capillair volbloed is bereikt. • Ga over naar de volgende stap als ophoging van de dosis door bijwerkingen of door het bereiken van de maximale dagdosis niet meer mogelijk is, en de glykemische instelling vastgesteld met het HbA1c onvoldoende is. • Stap bij contra-indicaties of bijwerkingen (tabel 6) over op een ander middel. Tabel 5 Doseringen orale glucoseverlagende middelen Stofnaam

Preparaat

Min-max

Doserings- en gebruiksadvies

dagdosering Metformine

tablet 500/850/1000 mg

500-3000 mg

1-3 dd tijdens of na maaltijd

Gliclazide(SU-derivaat)

tablet MR* 30 mg tablet met

MR: 30-120 mgmga:

MR: 1 dd bij ontbijtmga: 1-3 dd bij

gereguleerde afgifte (mga) 80

80-240 mg

maaltijd

tablet 1/2/3/4 mg

1-6 mg

1 dd kort voor of tijdens ontbijt

tablet 500/1000 mg

500-2000 mg

mg Glimepiride(SUderivaat) Tolbutamide (SUderivaat) Glipizide(SU-derivaat)

1-2 dd kort voor of tijdens ontbijt en avondeten

tablet 5 mg

2,5-30 mg

1-2 dd half uur voor ontbijt en avondeten

Pioglitazon

tablet 30 mg

30-45 mg

1 dd 1

tablet 4 mg

4-8 mg

1-2 dd 1

tablet 0,5/1/2 mg

0,5-16 mg

3 dd vlak voor maaltijd

(thiazolidinedion) Rosiglitazon (thiazolidinedion) Repaglinide

* 1 tablet gliclazide MR 30 mg komt overeen met 1 tablet 80 mg gliclazide mga (met gereguleerde afgifte).

Tabel 6 Aandachtspunten bloedglucoseverlagende middelen Geneesmiddelengroep Metformine

Contra-indicaties

Bijwerkingen

Gebruiksadviezen

relatief bij creatinineklaring

25-30% (voorbijgaande) gastro-intestinale

dosering

<60ml/min;absoluut bij

bijwerkingen;bij genoemde CI: cave

voorzichtig

creatinineklaring <30ml/min;

melkzuuracidose

opbouwen

leverinsufficiëntie;hypoxie bij hart-/vaatziekten, COPD;slechte voedingstoestand;fors alcoholgebruik

Sulfonylureum(SU-)

overgevoeligheid voor SU-

hypoglykemie; gewichtstoename (2-5 kg);

derivaten

derivaten en verwante stoffen

maagdarmklachten;huidreacties;alcoholflushes

(sulfonamiden, thiazidediuretica);relatief bij creatinineklaring <60ml/min; absoluut bij creatinineklaring <30ml/min. Thiazolidinedionen

hartfalen;leverfunctiestoornis

gewichtstoename (4 kg); vochtretentie (cave

voor start controle

(ALAT >2,5 maal

gebruik NSAID’s), soms resulterend in

leverfunctie, verder

referentiewaarde);behandeling

hartfalen;incidenteel hepatotoxiciteit

leverfunctiecontrole

met insuline

als klinisch beeld daartoe aanleiding geeft; cave hartfalen bij hoogrisicopatiënten

Repaglinide

hypoglykemie;gewichtstoename

kan bij creatinineklaring <60 ml/min

Behandeling met insuline Behandeling met insuline is geïndiceerd als met educatie en een maximaal haalbare of maximaal toegestane dosis van twee verschillende soorten orale bloedglucoseverlagende middelen de individuele 53), 54)

streefwaarden voor de glykemische instelling niet worden gehaald (zie tabel 3). Soms is tijdelijk gebruik van insuline noodzakelijk, bijvoorbeeld bij gebruik van corticosteroïden of tijdens een infectie. De huisarts kan insulinebehandeling toepassen indien voldaan is aan een aantal randvoorwaarden (zie Praktijkvoeringsaspecten). In de aanloopfase naar insulinegebruik neemt educatie van de patiënt 55)

opnieuw een belangrijke plaats in.

Belangrijke aandachtspunten zijn: voeding, lichaamsbeweging,

gewichtsreductie, therapietrouw, leren meten van de bloedglucosewaarde (zelfcontrole),56) maken van glucosedagcurven, spuitinstructie en zo nodig het bespreken van belemmeringen om met insuline te 57)

starten.

De huisarts wijst de patiënt daarnaast op het belang van jaarlijkse controle van de

bloedglucosemeters en regelmatige instructie over het gebruik ervan.

58)

Bij (mogelijk) langdurig bestaande sterk verhoogde bloedglucosewaarden (HbA1c >10%) moet de huisarts vóór eventuele instelling op insuline op de hoogte zijn van reeds aanwezige retinopathie en deze zo nodig laten behandelen.

Starten met insuline Insuline kan één- of meermaal daags worden toegediend, al of niet in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen.59), 60) Aanbevolen wordt te starten met het schema eenmaal daags insuline toegevoegd aan orale bloedglucoseverlagende middelen.

Stap 3: eenmaal daags insuline toevoegen aan orale bloedglucoseverlagende middelen Voeg een avonddosering middellangwerkende NPH-insuline toe aan de bestaande behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen. De instelling is gebaseerd op de nuchtere glucoseconcentratie; dagcurven zijn niet nodig. Als een goede en/of stabiele nuchtere glucosewaarde is bereikt, bepaalt de huisarts ter controle hiervan het HbA1c. Daarna bepaalt hij om de drie tot zes maanden het HbA1cen de nuchtere glucosewaarde. Het schema is eenvoudig toe te passen en leidt tot een relatief geringe gewichtstoename en weinig hypo’s. Handel als volgt: • continueer de orale medicatie, met uitzondering van thiazolidinedionen; deze moeten eerst gestaakt worden (zie Orale bloedglucoseverlagende middelen); • start met 10 IE NPH-insuline tussen het avondeten en bedtijd; • pas bij een (herhaald) verhoogde nuchtere bloedglucosewaarde de insulinedosering aan tot een waarde van 4-7 mmol/l is bereikt. Wijzig de dosering elke twee tot drie dagen op basis van het volgende schema:

◦ nuchtere bloedglucose >10 mmol/l: verhoog met 4 IE; ◦ nuchtere bloedglucose 7-10 mmol/l: verhoog met 2-4 IE; ◦ nuchtere bloedglucose 4-7 mmol/l: continueer dezelfde dosering; ◦ nuchtere bloedglucose <4 mmol/l of nachtelijke hypo: verlaag met 2-4 IE.

Aandachtspunten Er is geen vaste bovengrens van het aantal eenheden insuline dat kan worden toegediend. Bij (zeer) hoge doseringen kan het nodig zijn de insuline in twee of meer porties toe te dienen. Bij hypoglykemieën (bij voorkeur gedocumenteerd) probeert de huisarts de oorzaak te achterhalen (vaak: gewijzigd inspannings- of eetpatroon; soms: te diep spuiten, lipodystrofie bij de injectieplaatsen, doseringsfouten, overmatig alcoholgebruik) en corrigeert deze om herhaling te voorkómen. Zo nodig wordt de insulinedosering aangepast. Bij nachtelijke hypo’s geldt als vuistregel dat de bloedglucose voor de nacht niet lager mag zijn dan 8,0 mmol/l. Hebben deze maatregelen onvoldoende effect, dan kan vervanging van de NPH-insuline door een insulineanaloog met een verlengde werking tot vermindering van het aantal nachtelijke hypo’s leiden.61) Blijft de glykemische instelling onvoldoende, dan kan men overschakelen op een tweemaal daags schema met NPH-insuline of mix-insuline, of een viermaal daags schema met snel/kortwerkende insuline vóór de hoofdmaaltijden, gecombineerd met (middel)langwerkende insuline voor de nacht. Een tweemaal daags schema sluit goed aan bij stap 3 en bij de huidige ervaring van veel huisartsen; een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd opvangt. De keuze voor deze stappen is meer gebaseerd op de mogelijkheid tot zelfcontrole en zelftoediening van insuline, dan op wetenschappelijk bewijs. Op lokaal niveau kan men hier verder invulling aan geven. Indien wordt overgeschakeld op twee- of viermaal daagse toediening van insuline, is een – soms aanzienlijke – gewichtstoename te verwachten. De huisarts of diabetesverpleegkundige moet de patiënt hierop voorbereiden om demotivatie te voorkómen.

Stap 4a: tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline Handel als volgt: • continueer de metformine; staak thiazolidinedionen; overweeg de overige orale bloedglucoseverlagende middelen te stoppen of af te bouwen; • neem 80% van de totale dagdosis insuline (TDI) tijdens het eenmaal daagse regime en verdeel deze hoeveelheid in twee delen: geef twee derde van het aantal E vóór het ontbijt en een derde van het aantal E vóór het avondeten. Pas de dosering aan tot een nuchtere bloedglucose 4-7 mmol/l en postprandiale glucose <10 mmol/l.

Stap 4b: viermaal daags insuline (basaalbolusregime) Ook bij dit schema neemt men 80% van de totale dagdosis insuline (TDI) en verdeelt men deze hoeveelheid in driemaal 20% kort/snelwerkende insuline voor de maaltijden en eenmaal 40% langwerkende insuline voor de nacht. Voor dit schema is ruime ervaring met behandeling met insuline nodig.

Stabiele fase Als de patiënt de streefwaarden heeft bereikt, kan met minder frequente (zelf)controles worden volstaan. Dit betekent dat eenmaal per drie tot zes maanden de nuchtere glucose of de glucosedagcurven en het HbA1c worden bepaald en besproken. Als de glykemische regulatie onvoldoende blijft, is consultatie van of verwijzing naar een internist geïndiceerd (zie Consultatie en verwijzing).

Behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten en (beginnende) nefropathie De behandeling van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes mellitus sluit aan bij de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement, waarin ook de onderbouwing van het beleid staat. Alleen aanbevelingen waarin de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 afwijkt van deze richtlijn worden gemotiveerd en onderbouwd en in detail uitgewerkt. • Bij de behandeling van hypertensie is de streefwaarde een systolische druk <140 mmHg.62) In het algemeen wordt afgeraden meer dan drie soorten antihypertensiva tegelijkertijd voor te schrijven, ook als de streefwaarde niet geheel wordt bereikt. Wordt de streefwaarde niet bereikt, ondanks toediening van de maximaal toegestane dosering geneesmiddelen, dan gaat de huisarts na of er

andere oorzaken zijn die de hoge bloeddruk kunnen verklaren (secundaire hypertensie, 63)

therapieontrouw) en/of overlegt met een internist. Daalt de systolische bloeddruk minder dan 10 mmHg, dan wordt nadere evaluatie door een specialist aanbevolen. • Thiazidediuretica hebben de voorkeur bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hypertensie 64)

zonder albuminurie.

Bestaat er albuminurie, dan hebben RAS-remmers de voorkeur vanwege het

nierbeschermende effect.65) Deze middelen kunnen zowel de bloeddruk als het nierfunctieverlies en de progressie naar nierschade gunstig beïnvloeden. De voorkeur gaat uit naar een ACE-remmer. Verdraagt de patiënt geen ACE-remmers, dan zijn de angiotensine-II-antagonisten een alternatief. 66)

De combinatie van ACE-remmers en AII-antagonisten wordt vooralsnog niet aanbevolen. middel men als derde kan toevoegen, wordt bepaald door de comorbiditeit.

Welk

• Het stappenplan bij hypertensie is als volgt: ◦ bij patiënten zonder microalbuminurie: ■ stap 1: een thiazidediureticum in een lage dosis; ■ stap 2: toevoegen van een ACE-remmer of, als die niet wordt verdragen, van een angiotensine-II-antagonist; ■ stap 3: toevoegen van een bètablokker of calciumantagonist; ◦ bij patiënten met microalbuminurie wisselt de volgorde van stap 1 en 2. • Tijdens de instelling van de antihypertensieve behandeling wordt de bloeddruk twee- tot vierwekelijks gecontroleerd. • Schrijft de huisarts een diureticum voor, dan start hij – als de serumkaliumconcentratie ≥3,5 mmol/l is – met hydrochloorthiazide of chloortalidon in een dosering van eenmaal daags 12,5 mg; dit is bij diabetespatiënten tevens de maximale dosering. • Voordat de patiënt met een ACE-remmer of AII-antagonist begint, controleert de huisarts de nierfunctie. Door deze middelen kan de nierfunctie bij mensen bij wie die functie al verminderd is, snel verslechteren. Twee weken na de start van de behandeling moet de nierfunctie opnieuw worden gecontroleerd. Contra-indicaties voor ACE-remmers zijn ernstige nierfunctiestoornissen of een (bekende) nierarteriestenose. Bij bijwerkingen van een ACE-remmer kan worden overgestapt op een angiotensine-II-antagonist. Bij onvoldoende effect op de bloeddruk wordt de RAS-remmer opgehoogd tot de maximale dosering is bereikt, alvorens een ander middel toe te voegen. • Bij onvoldoende effect van een lage dosis diureticum en een RAS-remmer in maximale dosering voegt de huisarts een bètablokker of calciumantagonist aan de medicatie toe. • Patiënten zonder hypertensie maar met albuminurie en met een levensverwachting van minimaal tien jaar, worden behandeld met een ACE-remmer, bijvoorbeeld enalapril eenmaal daags 10-20 67)

mg.

• Aan vrijwel alle patiënten met diabetes mellitus type 2 wordt behandeling met een statine geadviseerd (zie Addendum NHG-Standaard Diabetes Mellitus type 2). Bij niet-rokende vrouwen tot 60 jaar en niet-rokende mannen tot 50 jaar bij wie de diabetes korter dan tien jaar bestaat, met een goede glykemische instelling (HbA1c <7%), een goede bloeddruk en geen albuminurie, is het risico op hart- en vaatziekten relatief laag en daarmee de indicatie voor een statine minder stringent. Bij deze groep kan de huisarts de overwegingen om wel of niet met een statine te starten met de patiënt bespreken.68) De huisarts schrijft simvastatine of pravastatine eenmaal daags 40 mg voor. Als bijwerking van statines is myopathie gerapporteerd, hoewel dit niet vaak (0,1-0,5%) voorkomt. Waakzaamheid bij het voorschrijven van statines is geboden bij ouderen, kleine en magere patiënten, patiënten met chronische ziekten waarbij meerdere organen zijn betrokken, patiënten met een klaring <30 ml/min en patiënten die veel verschillende medicijnen gebruiken (in verband met mogelijke interacties). Pravastatine geeft de minste interacties en kan in dit laatste geval de voorkeur hebben. Na enkele weken tot ten hoogste drie maanden wordt het nuchtere lipidenspectrum gecontroleerd. De streefwaarde voor het LDL-cholesterol is <2,5 mmol/l (zie NHG69)

Standaard Cardiovasculair risicomanagement). Omdat bij een HbA1c >8,5% een onderschatting plaatsvindt van de werkelijke LDL-concentratie, wordt het beleid vooral in dat geval bepaald aan de hand van het totaal cholesterol. De streefwaarde voor het totaal cholesterol is <4,5 mmol/l. Bij patiënten met een persisterende verhoging van het triglyceridengehalte (>4,0 mmol/l) overlegt de huisarts met de internist over eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden. • Elke diabetespatiënt met een cardiovasculaire aandoening die niet op grond van comorbiditeit (zoals atriumfibrilleren) of structurele hartafwijkingen in aanmerking komt voor antistolling (cumarinederivaat), krijgt eenmaal daags 80 mg acetylsalicylzuur voorgeschreven. Voor

diabetespatiënten zonder HVZ is er onvoldoende bewijs voor een standaardbehandeling met acetylsalicylzuur.

Aanvullend beleid gericht op voorkomen en behandelen van nefropathie en voetproblemen Bij een creatinineklaring <60 ml/min kan de huisarts overwegen eenmalig een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling te consulteren in verband met eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden en/of aanpassing van de medicatie. Het belangrijkste doel is nierfunctievervangende behandeling te voorkómen. Bij een creatinineklaring <30 ml/min verwijst de huisarts de patiënt naar een nefroloog of internist met nefrologische belangstelling (zie Consultatie en verwijzing). Patiënten met een matig of hoog risico op een diabetisch voetulcus krijgen het advies dagelijks hun voeten te (laten) inspecteren en goed passend schoeisel en sokken zonder dikke naden te dragen. Bij een ulcus moeten zij direct contact opnemen met de huisarts. Bij patiënten met drukplekken en overmatige eeltvorming gaat de huisarts na of het schoeisel het belangrijkste probleem is. In dat geval geeft de huisarts het advies goed passend schoeisel te kopen; eventueel verwijst hij naar een podotherapeut. Bij standsafwijkingen of een abnormaal brede voet verwijst de huisarts naar een podotherapeut, een revalidatiearts of een orthopedisch chirurg met expertise op het terrein van voetproblemen bij diabetespatiënten. Uitsluitend een niet-plantair gelegen, oppervlakkig, neuropathisch ulcus zonder tekenen van perifeer vaatlijden, dat met eenvoudige maatregelen en schoeiselaanpassing volledig drukvrij gelegd kan worden, kan door de huisarts worden behandeld, bij voorkeur in samenwerking met een podotherapeut. Is bij dit oppervlakkige ulcus een beperkte cellulitis aanwezig zonder systemische tekenen van infectie, dan 70)

schrijft de huisarts een oraal antibioticum voor, bijvoorbeeld flucloxacilline. Tijdens de behandeling moet de patiënt het lopen beperken. De bloedglucoseregulatie moet worden geoptimaliseerd. Als bij herbeoordeling na 48 uur de tekenen van infectie niet zijn afgenomen, verwijst de huisarts de patiënt direct naar het ziekenhuis. Is het ulcus niet geïnfecteerd, dan beoordeelt de huisarts dit om de paar dagen. Geneest het ulcus met dit beleid niet binnen twee weken of verslechtert het ulcus in deze periode, dan verwijst de huisarts de patiënt alsnog. Bij alle overige ulcera moet de patiënt direct worden verwezen. Bij pijn door neuropathie zorgt de huisarts voor pijnbestrijding.

Controles Bij de controles besteedt de huisarts aandacht aan eventuele klachten, de glucoseregulering, het actuele cardiovasculaire risicoprofiel en het vroegtijdig onderkennen van complicaties. Bij een patiënt zonder klachten en met een goede metabole regulering is driemaandelijkse controle voldoende. Eenmaal per jaar besteedt de huisarts bij de controles extra aandacht aan een aantal specifieke punten.

Driemaandelijkse controles De huisarts informeert naar het welbevinden, het optreden van verschijnselen die wijzen op hyper- of hypoglykemie en problemen met de compliantie wat betreft het voedings- en bewegingsadvies en de medicatie, en hij bepaalt het lichaamsgewicht. Bij patiënten die worden behandeld met een voedingsadvies of tabletten, al of niet in combinatie met eenmaal daags insuline, wordt ook de nuchtere bloedglucosewaarde bepaald. Wanneer bepaling van de nuchtere glucose lastig is in te passen in de controles van een individuele patiënt, kan de huisarts ervoor kiezen de postprandiale waarde, bijvoorbeeld 2 uur na de lunch, als parameter voor de behandeling te 38

nemen. Dit beleid moet dan bij de betreffende patiënt wel worden gecontinueerd.

Bij patiënten die twee- tot viermaal daags met insuline worden behandeld, is in plaats van de nuchtere waarde de 4-puntsglucosedagcurve maatgevend voor eventuele aanpassing van de insulinedosering;71) daarnaast wordt drie- tot zesmaandelijks het HbA1c bepaald. De streefwaarden voor de glucoseregulatie zijn vermeld in tabel 3. Indien de patiënt antihypertensiva gebruikt, wordt de bloeddruk gecontroleerd. Bij een doorgemaakt ulcus, standsafwijkingen van de voet of ernstige neuropathie is minstens driemaandelijkse controle van de voet door huisarts of podotherapeut geïndiceerd in verband met het hoge risico op een (nieuw) ulcus.

Jaarlijkse controles Eenmaal per jaar is de controle uitgebreider. De huisarts informeert nu ook naar eventuele visusproblemen, angina pectoris, claudicatio intermittens, tekenen van hartfalen, alsmede sensibiliteitsverlies, pijn of tintelingen in de benen en eventuele tekenen van autonome neuropathie, zoals maagontledigingsproblemen of diarree. Ook bespreekt de huisarts eventuele seksuele problemen (erectieproblemen, libidoverlies, verminderde lubricatie) en mogelijke oorzaken en 72)

behandelingsmogelijkheden. Verder stelt de huisarts in ieder geval jaarlijks aspecten van de leefstijl aan de orde, zoals roken, lichaamsbeweging en alcoholgebruik. Ook als de patiënt geen klachten heeft, verricht de huisarts bij de jaarlijkse controle lichamelijk onderzoek gericht op het ontdekken van chronische complicaties. Het onderzoek bestaat behalve uit bepaling van het lichaamsgewicht, uit meting van de bloeddruk en beoordeling van de conditie van de voeten (zie Richtlijnen diagnostiek en Richtlijnen beleid) en bij insulinegebruikers uit inspectie van de spuitplaatsen. Bij de jaarlijkse controle wordt het laboratoriumonderzoek uitgebreid met bepaling van nuchtere glucose, HbA1c, creatinineconcentratie, en bij diuretica- of RAS-remmergebruik het kaliumgehalte. Bij alle patiënten bepaalt de huisarts de creatinineklaring. Tevens bepaalt hij bij alle patiënten met een levensverwachting van minimaal tien jaar jaarlijks de albumine/creatinine-ratio of de albumineconcentratie in de urine. Na de instelfase bepaalt de huisarts jaarlijks het nuchtere lipidenspectrum, ter informatie over therapietrouw of het bereikte resultaat. Na de eerste controle wordt de funduscontrole jaarlijks herhaald.73) Alleen als er geen risicofactoren bestaan en er bij eerdere controle geen tekenen van retinopathie waren, kan met tweejaarlijkse controles worden volstaan. De controlefrequentie wordt bepaald door degene die de oogfundus beoordeelt; de huisarts bewaakt of dit daadwerkelijk gebeurt.

Beleid bij intercurrente ziekten Aandoeningen die gepaard gaan met koorts, braken of diarree interfereren met het glucosemetabolisme en kunnen vooral bij patiënten die insuline gebruiken, een hypo- of hyperglykemie veroorzaken met potentieel ernstige gevolgen. Ter preventie van dehydratie wordt extra vochtinname in de vorm van bouillon aanbevolen en tijdelijke aanpassing van de bloedglucoseverlagende behandeling op geleide van de bloedglucosewaarden. Het insulinegebruik mag onder geen beding worden gestaakt, ook niet als minder voedsel wordt ingenomen. De huisarts moet de bloedglucosewaarden en de vochthuishouding van 74)

een diabetespatiënt met koorts, braken of diarree zorgvuldig bewaken. Bij dreigende dehydratie wordt metformine gestaakt. Bij patiënten die behandeld worden met insuline en bij wie dehydratie dreigt, kan het volgende schema worden gehanteerd: geef bij een bloedglucose >15 mmol/l 4 IE kortwerkende insuline; geef bij een bloedglucose >20 mmol/l 6 IE kortwerkende insuline en controleer elke 2 uur tot een bloedglucose <15 mmol/l.

Beleid bij hypo- en hyperglykemie Men spreekt van hypoglykemie bij een bloedglucosewaarde <3,5 mmol/l, met de daarbij passende klachten/verschijnselen. Zo mogelijk wordt een hypoglykemie behandeld door de patiënt een koolhydraatrijke drank met ten minste 30 g suiker te laten innemen. Als de patiënt dat door een verlaagd bewustzijn niet kan, injecteert de huisarts 20-40 ml van een 50%-glucoseoplossing intraveneus of, indien dit bijvoorbeeld door onrust van de patiënt moeilijkheden oplevert, 1 mg glucagon subcutaan of intramusculair. Nadat de patiënt weer tot bewustzijn komt (binnen 2-3 minuten na glucosetoediening, binnen 15 minuten na glucagoninjectie) wordt alsnog koolhydraatrijke voeding gegeven. Ter preventie van een recidief gaat de huisarts na wat de oorzaak was van de hypoglykemie. Vooral bij langwerkende sulfonylureumderivaten en insuline met een verlengde werking is de huisarts erop bedacht dat de hypoglykemie binnen enkele uren kan recidiveren. Indien adequate controle hierop niet mogelijk is, kan klinische observatie nodig zijn. Patiënten met ernstige hyperglykemie die gepaard gaat met sufheid of coma, snelle en/of diepe ademhaling, dehydratie of braken, worden in het ziekenhuis opgenomen.

Consultatie en verwijzing In verschillende situaties is consultatie van of verwijzing naar een andere hulpverlener wenselijk. Hieronder noemen we de meest voorkomende indicaties met het type hulpverlener dat het meest in aanmerking komt. • Voor uitgebreid voedingsadvies: diëtist. • Voor controle oogfundus binnen drie maanden na de diagnose diabetes mellitus: bij voorkeur digitale fundusfotografie; bij afwijkingen (zie hieronder) naar de oogarts. • Voor periodieke controle oogfundus: bij voorkeur digitale fundusfotografie (beoordeling door een 75)

daartoe opgeleide grader of oogarts); bij afwijkingen naar de oogarts:

◦ binnen enkele maanden bij meer dan tien microaneurysmata per oog en/of bloedinkjes; ◦ binnen één maand bij preproliferatieve of ernstigere retinopathie, bij macula-oedeem of harde exsudaten binnen één papildiameter van de fovea en bij niet te corrigeren visusdaling of onverklaarbare bevindingen van de retina; ◦ binnen één week bij vaatnieuwvormingen, preretinale of glasvochtbloedingen en bij rubeosis iridis; ◦ binnen één dag bij plotseling visusverlies of bij tekenen van netvliesloslating; ◦ zonder spoed bij storende mediatroebelingen. • Voor het aanleren van zelfcontroles of bij overzetting op insuline: diabetesverpleegkundige of ter zake kundige praktijkondersteuner. • Voor instelling op insuline bij afwezigheid van randvoorwaarden (zie verder) of voldoende deskundigheid van de huisarts: internist of diabeteszorgfaciliteit. • Bij onvoldoende correctie van postprandiale waarden bij tweemaal daags gebruik van insuline, bevestigd door een te hoog HbA1c: internist. • Bij eelt en/of drukplekken zonder tekenen van perifeer vaatlijden (matig risico): podotherapeut, als corrigerende voorzieningen met commercieel schoeisel mogelijk zijn. Een pedicure met diabetesaantekening kan bij een neuropathische voet overmatig eelt wegnemen. Patiënten met eelt en/of drukplekken bij wie deze voorzieningen niet mogelijk zijn: bij voorkeur naar een voetenteam. • Bij een diabetisch ulcus: met spoed naar een voetenteam, tenzij de huisarts de behandeling zelf start. In dat geval vindt op korte termijn herbeoordeling plaats om na te gaan of alsnog verwijzing nodig is (zie boven). Indien in het ziekenhuis geen voetenteam aanwezig is, wordt de patiënt verwezen naar een in de diabetische voet geïnteresseerde internist, (vaat)chirurg, orthopeed of dermatoloog. • Bij een klaring <30 ml/min: nefroloog. Overweeg bij een klaring <60 ml/min consultatie van een internist met nefrologische belangstelling of nefroloog, met het oog op eventuele aanvullende behandelingsmogelijkheden gericht op vermindering van anemie, mogelijke problemen in de bothuishouding, stringentere behandeling van de bloeddruk (streefwaarde <130/80 mmHg) om verder nierfunctieverlies te voorkómen, en eventuele aanpassing van de medicatie. Vanwege de 76)

ongunstige prognose is het belang hiervan nog groter indien tevens macroalbuminurie bestaat. • Ernstige hyperglykemie en hyperglykemisch coma: internist.

• Vrouwen met diabetes mellitus type 2 en zwangerschapswens of reeds aanwezige zwangerschap: internist.

Praktijkvoeringsaspecten Diabeteszorg door de huisarts volgens de richtlijnen van deze standaard is alleen mogelijk als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: 77)

• protocollaire opzet van de zorg;

• sluitend registratie-, afspraak- en oproepsysteem; • structurele samenwerking met praktijkondersteuner, wijk- of diabetesverpleegkundige, diëtist en internist; • afstemming van de zorg met andere hulpverleners, zoals podotherapeut en internist-nefroloog; • periodieke evaluatie van bovengenoemde aspecten.

Behandeling met insuline in de eerste lijn: randvoorwaarden en taken Insuline kan in de eerste lijn verantwoord worden toegepast, mits de hulpverleners specifiek deskundig zijn, ruime ervaring hebben en goede afspraken maken over taakverdeling en samenwerking.

• Huisarts: stelt indicatie, delegeert en superviseert, past insulinedosering aan, doet periodieke controles, is algeheel eindverantwoordelijk. • Verpleegkundige of deskundige praktijkondersteuner: geeft educatie (leefstijladviezen, hypo- en hyperglykemie), instructie zelfmeting bloedglucose (maken en documenteren 4-puntsdagcurven), gebruik insulinepen en zelfaanpassing insulinedosering (mits de patiënt daartoe in staat is), past insulinedosering aan (protocol), doet periodieke controles. • Diëtist: geeft voedings- en leefstijlvoorlichting passend bij insulinegebruik. • Internist: is beschikbaar voor (telefonische) consultatie en verwijzing, verwijst terug zodra een zo goed mogelijk behandelingsresultaat is bereikt en de huisarts de ingestelde behandeling en controles kan voortzetten, of volgens tevoren gemaakte ketenzorgafspraken (zie Consultatie en verwijzing).

Totstandkoming In januari 2004 begon een werkgroep met de tweede herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. De werkgroep bestond uit dr. W.J.C. de Grauw, dr. A.N. Goudswaard, dr. G. Nijpels, dr. G.E.H.M. Rutten, dr. P.J.M. Uitewaal, dr. F.E.E. van der Does, huisartsen, prof.dr. R.J. Heine en dr. E. van Ballegooie, internisten, één NHG-huisarts/wetenschappelijk medewerker en één NHGapotheker/wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap. Van de werkgroep vervulden in de periode 2001 tot en met 2005 de volgende leden betaalde adviseurschappen voor farmaceutische bedrijven die zich bewegen op het gebied van diabetesmedicatie, of ontvingen een sprekersvergoeding of niet-geoormerkte financiering: Heine (Novartis, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi Aventis, MSD, Takeda, Yamanouchi) , Nijpels (GlaxoSmithKline, Beecham, Aventis, NovoNordisk), Rutten (Pfizer, Sanofi Aventis, Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Lifescan, MSD, Servier, Lilly), Van Ballegooie (Sanofi Aventis); de volgende leden ontvingen subsidies voor onafhankelijk onderzoek: De Grauw (Novo Nordisk) en Goudswaard (Novo Nordisk). Door de leden Bouma, Uitewaal, Van der Does en Verduijn werd geen belangenverstrengeling gemeld. In juli 2005 werd de ontwerpstandaard voor commentaar verstuurd naar 50 aselect gekozen huisartsen uit het NHG-ledenbestand. Er werden 15 commentaarformulieren retour ontvangen. Tevens werd commentaar ontvangen van een aantal referenten, te weten dr. K.J. Gorter en dr. Y. Groeneveld, prof.dr. C. van Weel, huisartsen, prof.dr. P. van Royen, namens de Wetenschappelijke Vereniging van Vlaamse Huisartsen, dr. H.J.G. Bilo, dr. D.H. Schweitzer, B.F.E. Veldhuijzen, internisten, dr. B.J. Potter van Loon, internist namens de commissie Richtlijnontwikkeling van de Nederlandse Internisten Vereniging, drs. M.M.P.M. Jansen, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog en J. Engeldorp Gastelaars, apotheker namens het Wetenschappelijk Instituut Nederlandse Apothekers, P.M. Leusink, huisarts en seksuoloog NWS, B. Jobses, N. Masurel, Y. Wils-Snel, diabetesverpleegkundigen namens de Eerste Associatie van Diabetes Verpleegkundigen. Vermelding als referent betekent overigens niet dat de referent de standaard inhoudelijk op elk detail onderschrijft. In december 2005 werd de standaard becommentarieerd en geautoriseerd door de NHGAutorisatiecommissie. De begeleiding van de werkgroep was in handen van dr. M. Bouma, huisarts, ondersteund door drs. M.M. Verduijn, apotheker, beiden wetenschappelijk medewerker van de afdeling Richtlijnontwikkeling en Wetenschap van het NHG. © 2006 Nederlands Huisartsen Genootschap Noot 1 In de standaard spreken we consequent van diabetes mellitus (DM) type 2, te onderscheiden van DM type 1, waarmee wordt aangesloten bij internationale afspraken over de nomenclatuur [Anonymus 1997]. Het onderscheid in NIDDM en IDDM is verouderd. Behandeling met insuline van een patiënt met DM type 2 maakt hem niet insulineafhankelijk. Noot 2 Het belang van genetische factoren blijkt vooral uit het feit dat als de ene helft van een eeneiige tweeling DM type 2 ontwikkelt, in 60 tot 90% van de gevallen de ander de ziekte ook krijgt [Barnett 1981, Dekker e

2004]. Ook bleek uit onderzoek dat het absolute risico om diabetes te krijgen vóór het 80 levensjaar voor ouders, broers/zussen en kinderen van patiënten met DM type 2 (n=311) hoger is dan van familieleden van mensen zonder diabetes (n=192): voor ouders van patiënten 21% versus 9% bij controles, voor broers/zussen 38% versus 7%, en voor kinderen 32% versus 15% [Kobberling 1990]. Noot 3

Het risico op diabetes wordt mede bepaald door de aanwezigheid van overgewicht, het type vetverdeling (middelomtrek) en de mate van lichamelijke activiteit. In een prospectief onderzoek (7734 mannen, leeftijd 40-59 jaar, gemiddelde follow-up 12,8 jaar) nam het risico op het ontstaan van diabetes toe met het stijgen van de BMI. De incidentie van diabetes in de totale groep was 2,15 per 1000 personen/jaar. Bij een BMI ≥27,9 was het RR 11,6 (95%-BI 5,4-16,8) vergeleken met een BMI ≤22,9 [Perry 1995]. De incidentie van diabetes neemt eveneens toe bij een toename van de middelomtrek [De Vegt 2001]. De vetverdeling blijkt zelfs een betere voorspeller van diabetes dan overgewicht vastgesteld met de BMI [Dalton 2003, Folsom 2000]. Bij vrouwen met een buikomvang >88 cm en mannen met een buikomvang >102 cm bleek het risico op diabetes vier keer hoger dan in de controlegroep [Lean 1998].Van Nederlandse mannen en vrouwen van 20 tot 59 jaar heeft 20% abdominale obesitas [Lean 1998].Voor Nederlandse mannen en vrouwen van 55 jaar en ouder zijn deze percentages respectievelijk 35 en 55 [Koek 2003]. Toename van lichamelijke activiteit blijkt bij mannen en vrouwen zonder diabetes of een gestoorde glucosetolerantie te resulteren in een lager risico op het krijgen van DM type 2 [Ivy 1997, Hu 2004, Tuomilehto 2001, Diabetes Prevention Program Research Group 2002]. Noot 4 De verhouding tussen insulinegevoeligheid en bètacelfunctie bepaalt de glucosetolerantie [Polonsky 1996]. Zodra een grotere insulinebehoefte niet meer door een hogere insulineproductie kan worden opgevangen, bij beginnende bètaceldisfunctie, ontstaat hyperglykemie [Kahn 2003, Stumvoll 2000]. Bij personen met gestoorde glucosetolerantie bleek een verminderde bètacelfunctie de belangrijkste voorspeller van het ontstaan van diabetes [Nijpels 1996]. Noot 5 Insulineresistentie leidt ook tot vetstapeling (triglyceridenopslag) in niet-vetweefsel, in het bijzonder in de lever, maar bijvoorbeeld ook in hart en spieren. Dit gaat gepaard met functionele en structurele afwijkingen van de getroffen organen [Reaven 1988, Grundy 2004, Lakka 2002]. De hyperglykemie, de verhoogde concentraties vrije vetzuren en triglyceriden kunnen de bestaande insulineresistentie en bètaceldisfunctie verder nadelig beïnvloeden [Robertson 2004, Stumvoll 2005]. Dit fenomeen wordt ook wel glucolipotoxiciteit genoemd. Omgekeerd gaat normalisatie van de bloedglucosewaarde gepaard met verbetering van de bètacelfunctie, afname van de insulineresistentie en afname van de concentratie vrije vetzuren. Noot 6 De prevalentie van hypertensie en vetstofwisselingsstoornissen (hypertriglyceridemie, verlaagde HDLcholesterolwaarde en verhoogde LDL-concentratie) is bij patiënten met nieuw ontdekte DM type 2 ongeveer tweemaal zo hoog als bij mensen met een normale glucosetolerantie [Beks 1995, Mooy 1995, De Grauw 1995, Uusitupa 1985]. Inmiddels zijn ook andere factoren geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het insulineresistentiesyndroom en met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en diabetes. Deze factoren betreffen een verhoogde stollingsneiging, (bijvoorbeeld PAI-1), een ontstekingsreactie (licht verhoogd), C-reactief proteïne (high-sensitivity CRP) en/of endotheeldisfunctie (VCAM/ICAM) [Meigs 2004, Fonseca 2004b]. De betekenis van deze factoren voor de dagelijkse praktijk is nog niet duidelijk. Noot 7 Uit observationeel onderzoek blijkt dat chronische hyperglykemiebij patiënten met DM type 2 geassocieerd is met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. In een meta-analyse van tien observationele onderzoeken bij patiënten met DM type 2 (n=7435) werd het RR voor hart- en vaatziekten voor iedere 1%-stijging van het HbA1c geschat op 1,18(95%-BI 1,10-1,26) [Selvin 2004]. Minder duidelijk is of een daling van het HbA1c leidt tot een reductie van cardiovasculaire aandoeningen. Dat intensieve behandeling van hyperglykemie het risico op microvasculaire complicaties (nefro-, retinoen neuropathie) verlaagt, is wel aangetoond. Dit bleek in 1993 uit het DCCT-onderzoek, waarin scherpe instelling met insuline het optreden van late complicaties bij patiënten met DM type 1 verminderde [The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1993]. Het effect van scherpe instelling bij type -2-diabetespatiënten werd onderzocht in de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [UK

Prospective Diabetes Study Group 1998b]. In dit grootschalige langetermijnonderzoek bij 3867 patiënten met DM type 2 (leeftijd bij inclusie 25-65 jaar, gemiddelde follow-up 10 jaar, gemiddelde BMI circa 27) werd ‘at random’ een intensief beleid met een sulfonylureumderivaat of met insuline vergeleken met een conventioneel beleid met alleen dieet. In de intensief behandelde groep was het HbA1c over tien jaar gemiddeld 7,0%, vergeleken met 7,9% in de conventioneel behandelde groep. In vergelijking met de conventioneel behandelde groep daalde het absolute risico op enig met diabetes gerelateerd eindpunt (plotse dood, dood door hypo- of hyperglykemie, fataal of niet-fataal myocardinfarct, angina pectoris, hartfalen, nierfalen, enz.) van 46 naar 40,9 per 1000 patiënten/jaar (absolute risicoreductie (ARR) 5,1; 95%-BI 0,8-9,4). Het aantal sterfgevallen als direct gevolg van diabetes was 10,4 per 1000 patiënten/jaar in de intensief behandelde groep versus 11,5 in de conventioneel behandelde groep (niet significante ARR 1,1; 95%-BI –1,6-3,8). De totale mortaliteit per 1000 patiënten/jaar bedroeg 17,9 respectievelijk 18,9 (niet significante ARR 1,0; 95%-BI –2,4-4,4). De grootste winst – een relatieve RR van bijna 25% – werd behaald bij de microvasculaire eindpunten (retinopathie waarvoor fotocoagulatie nodig is, glasvochtbloeding, fataal of niet-fataal nierfalen); het absolute risico daalde van 11,4 naar 8,6 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,8; 95%-BI 0,2-5,4). Het aantal myocardinfarcten daalde van 17,4 naar 14,7 per 1000 patiënten/jaar (ARR 2,7; 95%-BI –0,5-5,9). Er was geen verschil in effect tussen de drie verschillende sulfonylureumderivaten (chloorpropamide, glibenclamide, glipizide) onderling of in vergelijking met insuline. Conclusie: hoe lager de bloedglucosewaarde, hoe kleiner de kans op microvasculaire en mogelijk ook macrovasculaire complicaties. Noot 8 Een verminderde nierfunctie is niet alleen een risico-indicator voor terminaal nierfalen, vooral in combinatie met macroalbuminurie als teken van nierschade, maar bovendien een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [Bo 2005, Go 2004]. Noot 9 Microalbuminurie is een marker voor nierschade in een nog reversibele fase van deze aandoening [Mogensen 2003]. Daarnaast blijkt microalbuminurie ook na correctie voor andere bekende cardiovasculaire risicofactoren een onafhankelijke voorspellende factor voor het optreden van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (oddsratio respectievelijk 1,8 (95%-BI 1,2-2,8) en 3,1 (95%BI 1,5-2,6)) [Dinneen 1997, Bo 2005, Go 2004]. De mortaliteit hangt bovendien samen met de mate van albumineverlies [Adler 2003]. Noot 10 Wanneer alleen het serumcreatinine wordt bepaald, bestaat de kans dat de huisarts de nierfunctie niet goed inschat [Kempermann 2002, Ter Wee 2004]. Met de formule van Cockroft en Gault, die gebruikmaakt van leeftijd, geslacht, gewicht en serumcreatinine, beschikt de huisarts over een valide methode om een indruk te krijgen van de klaring. De creatinineklaring = 1,23 x [140 – leeftijd (in jaren)] x gewicht (in kg) / serumcreatinine (in micromol/l). Bij vrouwen moet dit getal vanwege de geringere spiermassa worden vermenigvuldigd met 0,85. Voor een betrouwbare uitslag moet men de creatinineklaring niet bepalen bij intercurrente aandoeningen of ontregelde DM. Bij een BMI >35 wordt de klaring met deze formule overschat; de werkelijke klaring ligt 15% lager dan de berekende. Een alternatieve formule om de klaring te berekenen is de MDRD-formule (uit de Modification of Diet in -1,154

Renal Disease Study): 186 x (serumcreatinine x 0,011)

-0,203

x (leeftijd)

[Levey 1999].

Bij vrouwen wordt dit getal vermenigvuldigd met 0,742; bij het negroïde ras met 1,210. De ondergrens voor een normale klaring is 90 ml/min voor mannen en 80 ml/min voor vrouwen. Voor een verminderde klaring wordt in deze standaard een grens <60 ml/min gehanteerd; in dat geval kunnen complicaties ontstaan als anemie, secundaire hyperparathyreoïdie, metabole acidose of hyperkaliëmie, en is aanpassing van medicamenteuze behandeling soms gewenst of noodzakelijk [Levey 2003]. Bij een klaring <30/ml is de nierfunctie ernstig verminderd. Is de klaring <15 ml/min, dan is er nierfalen en is er een indicatie voor nierfunctievervangende behandeling. Noot 11 In een cross-sectioneel onderzoek in een aantal Nederlandse huisartsenpraktijken met 873 patiënten met DM type 2 had 10% (95%-BI 7,0%-15%) van hen een creatinineklaring <50 ml/min (het destijds

gebruikte afkappunt voor verminderde klaring); 23% had een creatinineklaring <60 ml/min. In deze groep waren vrouwen, ouderen en patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit oververtegenwoordigd. Een licht verminderde nierfunctie bij diagnose, cardiovasculaire morbiditeit bij diagnose en de duur van de diabetes waren voorspellend voor een verminderde nierfunctie [Naushahi 2004]. De huisarts kan de medicatiebewaking ondersteunen door bij een verminderde klaring (<60 ml/min) de ICPC-code voor nierinsufficiëntie in te voeren en de daaraan gekoppelde contra-indicaties te activeren. Noot 12 Albuminurie kan worden onderverdeeld in microalbuminurie en macroalbuminurie. Van microalbuminurie wordt gesproken bij een albumine/creatinine-ratio van 2,5-25 g/mol bij mannen en van 3,5-35 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie 20-200 mg/l in ochtend of willekeurige urine. Van macroalbuminurie wordt gesproken bij een albumine/creatinine-ratio ≥ 25 g/mol bij mannen en ≥ 35 g/mol bij vrouwen of een albumineconcentratie ≥ 200 mg/l in ochtend of willekeurige urine. Het beloop van microalbuminurie naar macroalbuminurie en vervolgens nierinsufficiëntie is beschreven in observationeel onderzoek (onderdeel UKPDS, n=5097, nieuw ontdekte DM type 2, leeftijd 25-65 jaar, 82% blank, follow-up 10 jaar) [Adler 2003]. Bij het stellen van de diagnose DM type 2 had 6,5% van de patiënten microalbuminurie (albumineconcentratie 50-299 mg/l in ochtendurine bij twee opeenvolgende jaarcontroles) en 0,7% macroalbuminurie (albumineconcentratie ≥300 mg/l in ochtendurine bij twee opeenvolgende jaarcontroles). De jaarlijkse progressie van normoalbuminurie naar microalbuminurie bedroeg 2,0%, van microalbuminurie naar macroalbuminurie 2,8% en van macroalbuminurie naar nierinsufficiëntie (serumcreatinine >175 micromol/l bij twee opeenvolgende jaarcontroles of bij het starten van dialyse) 2,3%. Dit betekent dat grofweg jaarlijks 2 tot 3% van de onderzochte populatie naar een volgende categorie in de richting van nierinsufficiëntie opschuift. Van de patiënten met nierinsufficiëntie stierf jaarlijks 19,2% (95%-BI 14,0-24,4%). Het risico op cardiovasculaire sterfte nam toe bij uitbreiding van de nierschade (p <0,0001). Het percentage patiënten met diabetes type 2 dat microalbuminurie ontwikkelde, was in dit onderzoek dus aanzienlijk (na 10 jaar follow-up een kwart van de patiënten). Relatief weinig patiënten ontwikkelden macroalbuminurie. Bovendien bleken patiënten met macroalbuminurie en/of een verhoogd creatinine een grotere kans te hebben op overlijden dan op nierfunctievervangende behandeling. Op basis van deze gegevens werd berekend dat patiënten met nieuw ontdekte DM zonder microalbuminurie gemiddeld negentien jaar vrij blijven van nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd in dit onderzoek. De ontwikkeling van micro- naar macroalbuminurie duurde gemiddeld elf jaar. Patiënten die pas op hogere leeftijd DM krijgen, lopen slechts een klein risico om nierinsufficiëntie te ontwikkelen. Bij patiënten die op jonge leeftijd DM type 2 krijgen, is dit risico juist toegenomen. Is er eenmaal micro- of macroalbuminurie, dan kan door optimale glykemische instelling en vooral door bloeddrukregulatie verdere achteruitgang van de nierfunctie worden voorkómen of vertraagd [UKPDS 1998a]. Noot 13 De internationale consensus definieert een diabetische voet als ‘een infectie, ulceratie en/of aantasting van dieper gelegen weefselstructuren in de voet, die samenhangen met neurologische afwijkingen en verschillende graden van perifeer vaatlijden in de onderste extremiteit’ [Apelqvist 2000]. De meeste neuropathische of neuro-ischemische voetulcera bij patiënten met DM type 2 zijn het gevolg van chronische druk door slecht zittende schoenen of voetafwijkingen die tot lokaal verhoogde druk leiden [Schaper 2002]. Noot 14 De meeste patiënten die op volwassen leeftijd DM ontwikkelen, hebben type 2. Andere vormen zijn onder meer DM type 1, LADA en MODY [Tuomi 1999]. Deze vormen komen bij ongeveer 10% van de patiënten voor. De belangrijkste kenmerken van de verschillende typen diabetes staan in tabel 7. Tabel 7 Belangrijkste typen diabetes mellitus en klinische kenmerken DM type 1

LADA

MODY

DM type 2

Leeftijd van manifestatie

<25 jaar

>25 jaar

<25 jaar

>25 jaar (meestal 40-60 jr)

Gewicht

BMI <27

BMI <27

BMI <27

BMI >27

Erfelijkheid

zelden

zelden

monogenetisch autosomaal

polygenetisch

dominant Voorkeursbehandeling

insuline

insuline

sulfonylureumderivaten

metformine (en dieet en bewegen)

Bij type-1-diabetes die op volwassen leeftijd ontstaat, ontbreekt meestal het klassieke klinische beeld (korte ziekteduur, hyperglykemie, gewichtsverlies en ketonen in de urine). Bepaling van het C-peptide bij type 1 geeft niet altijd de gewenste duidelijkheid; de uitslag is vaak lastig te interpreteren en het Cpeptide kan in de beginfase van DM type 1 nog binnen de normaalwaarden liggen; in een latere fase is het C-peptide verlaagd. Bij LADA heeft de patiënt antistoffen gericht tegen het bètacelantigeen glutamic acid decarboxylase (GAD), hetgeen leidt tot een langzame, progressieve uitval van de bètacellen [Pozzilli 2001]. Klinisch hebben LADA-patiënten meer overeenkomst met type-2- dan met type-1-diabetespatiënten. De behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen is niet of slechts kort effectief. De voorkeursbehandeling bestaat uit insulinetoediening. Dit kan adequaat in de eerste lijn worden uitgevoerd als aan de noodzakelijke randvoorwaarden voor insulinebehandeling wordt voldaan. Bij patiënten met MODY berust de bètaceldisfunctie op de overerving van een autosomaal dominante e

genmutatie [Maassen 2001]. De ziekte begint meestal vóór het 25 levensjaar. MODY-patiënten reageren beter op sulfonylureumderivaten dan op metformine. Patiënten bij wie de classificatie onduidelijk is en die mogelijk tot een LADA-, MODY- of ander monogenetisch bepaald type behoren, kunnen voor verdere specifieke analyse en aangepaste behandeling naar een internist-endocrinoloog of een internist-diabetoloog worden gestuurd [Pearson 2003]. Bij een vermoeden van MODY kan dan genetisch onderzoek plaatsvinden. Noot 15 De prevalentie- en incidentiegegevens zijn ontleend aan het RIVM-overzicht en gebaseerd op de gegevens van vijf huisartsenregistratiesystemen (Continue Morbiditeits Registratie Nijmegen, Tweede Nationale Studie, RNUH-LEO, RNH Limburg en Transitieproject Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland van het NIVEL) [Feskens 2004]. De prevalentie van diabetes in Nederland in 2003 in absolute aantallen wordt geschat op 287.200 mannen en 297.700 vrouwen. Deze aantallen zijn aanzienlijk hoger dan die in 1997 door het RIVM werden gerapporteerd. Mogelijk is deze stijging niet alleen het gevolg van de vergrijzing en het vaker voorkomen van obesitas, maar is ze ook te danken aan een actievere strategie om diabetespatiënten op te sporen. Noot 16 Bij de meest voorkomende niet-westerse etnische minderheidsgroepen in Nederland (Turken, Marokkanen en Surinamers) blijkt dat de prevalentie van type-2-diabetes mellitus twee- tot viermaal hoger is dan bij de autochtone bevolking (tabel 8) [Feskens 2005]. Uit onderzoek onder 1120 Surinamers blijkt vooral bij Hindoestanen de prevalentie van DM type 2 zeer hoog te zijn: 25,9% in de leeftijdsgroep 35-60 jaar [Sunset onderzoek 2005]. Bij de niet-westerse etnische minderheidsgroepen ontstaat DM type 2 bovendien op relatief jonge leeftijd. Tabel 8 Prevalentie (%) van zelfgerapporteerde suikerziekte in verschillende bevolkingsgroepen in de NS2 in de leeftijdscategorie 20-70 jaar* (Bron: RIVM) Autochtone Nederlanders

2,7

Allochtonen totaal

11,3

Marokkanen

13,3

Surinamers

12,2

Antillianen

11,7

Turken

9,1

* De getallen zijn gestandaardiseerd naar de leeftijdsopbouw van de Nederlandse bevolking in 2000.

Ook in het voorkomen van cardiovasculaire complicaties zijn er verschillen tussen patiënten met DM type 2 uit etnische minderheidsgroepen en uit de autochtone bevolking [Dijkshoorn 2003, Bos 2004, Uitewaal 2004b]. Vooral bij Hindoestanen worden vaker cardiovasculaire complicaties gevonden dan bij autochtone patiënten met type-2-diabetes; bij Marokkaanse patiënten met type-2-diabetes zou dit juist minder vaak het geval zijn [Dijkshoorn 2003]. Deze verschillen kunnen voor een groot deel worden toegeschreven aan verschillen in voorkomen van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Zo komt hypertensie vaker voor bij negroïde mensen en Hindoestanen en hebben Hindoestanen een relatief ongunstig lipidenprofiel [Chowdhury 2002]. Gecorrigeerd voor deze risicofactoren blijken de verschillen in complicaties minder groot [Game 2000]. Noot 17 In een meta-analyse uit 2002 onderzocht men of er een verschil was in risico op fatale en niet-fatale coronaire hartziekte tussen mannen en vrouwen met diabetes, waarbij rekening werd gehouden met de aanwezigheid van risicofactoren voor hart- en vaatziekten [Kanaya 2002]. In acht prospectieve onderzoeken bleekde ‘summary’ oddsratio voor sterfte aan coronaire hartziekte als gevolg van diabetes – gecorrigeerd voor leeftijd en belangrijke cardiovasculaire risicofactoren – 2,3 (95%-BI 1,9-2,8) bijmannen en 2,9 (95%-BI 2,2-3,8) bij vrouwen. Er waren ook geen significante verschillen tussen mannen en vrouwen in het gecorrigeerde risico op diabetes en sterfte aan coronaire hartziekten, nietfataal myocardinfarct, cardiovasculaire of totale sterfte. In een meta-analyse uit 2000 van tien prospectieve onderzoeken werd wel een net significant verschil in relatief risico gevonden in het nadeel van vrouwen [Lee 2000]. Er is dus oversterfte aan coronaire hartziekte als gevolg van diabetes; bij vrouwen is de toename mogelijk groter dan bij mannen. Noot 18 In Nederland werden in 2003 ongeveer 5100 patiënten behandeld met dialyse. Ongeveer 14% van hen had DM, waarvan 9% (445) type 2 [Renine 2005]. Noot 19 De incidentie van voetulcera en amputaties werd nagegaan in het Nijmeegs Monitoring Project (NMP) (10 huisartsenpraktijken, 45.500 patiënten) in de periode 1993-1998 [Statius Muller 2003]. De gemiddelde jaarlijkse incidentie van voetulcera bedroeg 2,1%; 25% van de patiënten kreeg een of meer recidieven. De gemiddelde jaarlijkse incidentie van amputaties was 0,6%. Noot 20 Het aantal mensen dat jaarlijks een amputatie aan de onderste extremiteiten ondergaat, daalde significant van 55 tot 36/10.000 patiënten met diabetes, zowel bij mannen als bij vrouwen [Van Houtum 2004]. Noot 21 De prevalentie van diabetische retinopathie (DR) bij patiënten met type-2-diabetes is volgens het Nijmeegs Monitoring Project (NMP, het Nijmeegse netwerk van academische huisartsenpraktijken) 13,6% [Anonymus 2005]. Bij patiënten met type-2-diabetes jonger dan 45 jaar komt retinopathie nauwelijks voor. De prevalentie op basis van de gegevens van het NMP is geschat op 3,1/1000 mannen en 3,5/1000 vrouwen voor de gestandaardiseerde bevolking. Uit de Hoorn Studie bleek dat van de 50-75-jarige patiënten die reeds langer bekend waren met DM 23% DR had [Hoogeveen 2000]. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van DR. Noot 22 In de Hoorn Studie was de prevalentie van diabetische retinopathie (DR) die bij nieuw ontdekte type-2diabetespatiënten met retinafotografie werd opgespoord, 7,6% bij de 195 patiënten bij wie de diabetes was ontdekt door screening in het kader van bevolkingsonderzoek en 1,9% bij de 60 patiënten bij wie de diabetes door de huisarts was ontdekt [Spijkerman 2003]. Dit verschil was niet significant. Noot 23 Het betreft personen met een grotere voorafkans op DM type 2. De opbrengst in termen van aantallen ‘gevonden’ patiënten met diabetes en in termen van voorkomen van hart- en vaatziekten is bij de in de standaard genoemde groeperingen het grootst. De zeer hoge prevalentie bij Hindoestanen rechtvaardigt

screening op diabetes in deze groep vanaf 35 jaar. De overige etnische minderheidsgroepen kunnen vanaf 45 jaar gescreend worden. Volledigheidshalve moet worden vermeld dat bewijs ontbreekt dat vroege diagnostiek en behandeling gezondheidswinst opleveren. In het rapport van de Gezondheidsraad stelt men dat het wel aannemelijk is dat de prognose beter is naarmate de diagnose eerder is gesteld [Gezondheidsraad 2004]. Noot 24 De incidentie van diabetes bij vrouwen die zwangerschapsdiabetes doormaakten is het hoogst in de eerste vijf jaar na de bevalling [Kim 2002]. Noot 25 De in de tekst en tabel 1 vermelde waarden komen overeen met de richtlijnen van de American Diabetes Association uit 1997 [Anonymus 1997]. Inmiddels heeft de ADA de grenswaarden voor een gestoord nuchtere glucose verder verlaagd tot 5,66,9 mmol/l in veneus plasma (voorheen 6,0-6,9) [Anonymus 2005]. Voor de huisarts zou dit betekenen dat hij meer patiënten moet vervolgen om vast te stellen of ze diabetes ontwikkelen. De WHO heeft deze nieuwe classificatie (nog) niet overgenomen. De werkgroep heeft daarom besloten voorlopig de oude criteria aan te houden. Noot 26 Laboratoriumbepalingen zijn nauwkeuriger dan bepalingen met een draagbare glucosemeter [Houweling 2005]. Voor de meeste laboratoriumbepalingen geldt een maximale afwijking van 2%; bij de draagbare meters is dat 15%. De meeste, maar lang niet alle draagbare glucosemeters in de huisartsenpraktijk waarbij bloed wordt verkregen door middel van een vingerprik, zijn gekalibreerd op bepaling van de glucosewaarde in capillair volbloed. Geadviseerd wordt hierover te informeren bij de fabrikant. Noot 27 Er bestaat een lichte voorkeur voor bepaling van de albumine/creatinine-ratio boven de albumineconcentratie [Bakker 2004]. Noot 28 Het onderzoek met het Semmes-Weinstein-monofilament beschouwt men momenteel als de beste methode voor het identificeren van patiënten met een sensibiliteitsstoornis die kan leiden tot een diabetische voet [Nederlandse Vereniging voor Neurologie en Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie 2005]. (zie tabel 9) Tabel 9 De indeling in mate van risico is globaal gebaseerd op de gemodificeerde Simm’s classificatie Classificatie

Risicoprofiel

Controlefrequentie

0

geen SPS of PAV

1 x 12 maanden

1

SPS of PAV

1 x 6 maanden

2

SPS in combinatie met PAV en/of tekenen van lokaal verhoogde druk

1 x 3 maanden

3

ulcus of amputatie in VG

1 x 1-3 maanden

SPS: sensibiliteitsverlies gemeten met 10 gram Semmes-Weinstein-monofilament; PAV: perifeer arteriële vaatstoornis. Noot 29 Symmetrische distale neuropathie speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van een diabetisch voetulcus. Het verlies van de zenuwfunctie heeft een nadelig effect op de huid, het onderliggende bindweefsel, de bloedvaten en het bot [Nabuurs-Franssen 2002]. Vaak komt tegelijkertijd een distale sensibele en een autonome neuropathie voor, wat leidt tot een – soms niet door de patiënt opgemerkt – sensibiliteitsverlies en een verminderde zweetsecretie, met als gevolg droge voeten met kloofjes en een verhoogde arterioveneuze bloedshunt, resulterend in een warme (!) en droge voet.

Het risico op een diabetische polyneuropathie neemt toe met de duur van de diabetes, een slechte glykemische regulatie en de aanwezigheid van nefro- en retinopathie [Nederlandse Vereniging voor Neurologie en Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie 2005]. Er zijn nauwelijks gegevens over het voorkomen van neuropathie bij mensen met type-2-diabetes. In Fins onderzoek had bij het stellen van de diagnose 8% van de type-2-diabetespatiënten neuropathie; tien jaar later was dat percentage gestegen tot 42 [Partanen 1995]. Noot 30 In het algemeen is het effect van voorlichting beter wanneer die gecombineerd wordt met strategieën gericht op gedragsverandering. Daartoe behoren de opvattingen van de patiënt over gezondheid en ziekte, de voor- en nadelen van bepaald gedrag en de uitvoerbaarheid van verandering daarvan. Uit verschillende reviews blijkt dat interventies gericht op betrokkenheid van de patiënt effectiever lijken dan interventies alleen gericht op kennisoverdracht. De enige factor die een significante relatie had met het effect op het HbA1c was de intensiteit en duur van de educatie [Norris 2001, 2002]. Aandacht voor bekrachtiging (reinforcement) van de educatie door herhaling, of continue educatie is noodzakelijk om het effect te laten beklijven. De effecten van educatie bij patiënten met type-2-diabetes zijn inconsistent; gunstige resultaten worden vooral gevonden in onderzoeken van relatief mindere kwaliteit [Loveman 2003]. In een meta-analyse van zelfmanagementprogramma’s zag men gunstige effecten op de systolische bloeddruk (5 mmHg daling) en het HbA1c (0,8% verlaging) [Chodosh 2005]. De interventies waren echter heterogeen en het was onduidelijk welke componenten van de zelfmanagementprogramma’s de effecten teweegbrachten. Noot 31 De ideale educatie bestaat uit een gedragsinterventie die praktisch en haalbaar is [Norris 2001]. Daarnaast moet de educatie de individuele behoeften en gewoonten van de patiënt respecteren en daarop aansluiten [Trento 2004, Snoek 2002]. Ook moet de educatie worden ingebed in een structurele vorm van zorg [Clement 1995]. Bij patiënten van allochtone afkomst is ook kennisoverdracht zinvol [Uitewaal 2004a]. Noot 32 Roken is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaatziekten, ook bij mensen met diabetes [Uusitupa 1993].Daarnaast verhoogt roken het risico op retino- en nefropathie [CBO 2004]. De huisarts kan stoppen met roken bevorderen met de minimale interventiestrategie. Hij kan daarbij eventueel gebruikmaken van nicotinevervangers of andere ondersteunende medicatie [CBO 2004]. Noot 33 Bij type-2-diabetes hangen regelmatige lichamelijke activiteit (bijv. >2 uur/week wandelen) en (of) een matige tot goede lichamelijke conditie – in vergelijking met een slechte conditie – samen met aanzienlijk minder cardiovasculaire gebeurtenissen en een 40 tot 70% lagere cardiovasculaire en totale sterfte in acht tot veertien jaar. Dit bleek uit cohortonderzoek met uiteenlopende groepen (totaal n=9284) [Wei 2000, Hu 2001, Gregg 2003]. Voor onvoldoende actieve patiënten zou het aanwennen van regelmatige lichaamsbeweging het effectiefste onderdeel van de behandeling van type-2-diabetes kunnen zijn [Birkenhäger 2002]. Ook vele intermediaire behandeldoelen reageren er gunstig op in prospectief onderzoek[Boulé 2001]. Weerstandstraining (45 min. 3 x/week) kan een gunstig effect hebben op glykemische controle, spierkracht en insulineresistentie [Dunstan 2002, Cuff 2003]. Daarnaast ligt het voor de hand dat lichamelijke activiteit een gunstig effect heeft op bijvoorbeeld welbevinden, osteoporose en lichaamsbalans bij ouderen. Noot 34 Alvorens een bewegingsprogramma te starten dat meer inhoudt dan wandelen, moet de huisarts nagaan of er geen (relatieve) contra-indicaties zijn voor bepaalde soorten inspanning, bijvoorbeeld extra gevoeligheid voor cardiovasculaire problemen/blessures. Handreikingen hieromtrent kunnen in Nederlandse en buitenlandse richtlijnen worden geraadpleegd [Nederlandse Diabetes Federatie 2000, Sigal 2003, Canadian Society for Exercise Physiology 2002]. Omdat tijdens elke inspanning de bloedglucose zal dalen, moet de patiënt altijd voorzorgsmaatregelen nemen voor opvang van hypoglykemische verschijnselen.

De huisarts inventariseert hoeveel de patiënt beweegt en of hij gemotiveerd is meer te gaan bewegen. De huisarts en de patiënt gaan eventuele medische, psychische en praktische belemmeringen na. Op basis hiervan zoeken zij naar vormen van inspanning die voor de patiënt verantwoord en op lange termijn vol te houden zijn. Een interventie die op deze op motivatie en belemmeringen gebaseerde aanpak aansluit, is de Physician-based Assessment and Counseling for Exercise (PACE). Hoewel deze interventie in een Nederlands onderzoek even effectief bleek als een bewegingsadvies van de huisarts, leent een gestandaardiseerde aanpak zoals die van PACE zich goed voor taakdelegatie en effectevaluatie [Van Sluijs 2004a, Van Sluijs 2004b]. Om adviezen over lichaamsbeweging op termijn op te volgen, is langdurige begeleiding nodig. Gunstige effecten van kortdurende intensieve bewegingsinterventies bij patiënten met type-2-diabetes ebben zonder vervolg snel weg [Little 2004, Dunstan 2005]. Noot 35 Kenmerk van matig intensieve inspanning die even wordt volgehouden, is dat men er licht van gaat hijgen. Voorbeelden van goed doseerbare ‘duursport’-activiteiten zijn: wandelen, fietsen, rustig zwemmen en Meer Bewegen voor Ouderen-groepen. De patiënt zal wellicht moeten starten met slechts 5 tot 10 minuten bewegen per dag. Waarschijnlijk zijn meerdere korte sessies van 10 minuten of meer even nuttig als evenveel tijd/intensiteit in één langere sessie [Nederlandse Diabetes Federatie 2000]. In individuele gevallen, bij gemotiveerde patiënten die in staat zijn tot matig intensieve inspanning, kan de huisarts adviseren te streven naar 2,5 uur matig intensieve inspanning per week, verdeeld over drie niet-opeenvolgende dagen, ofwel minstens 4 uur per week enige vorm van lichamelijke activiteit; zo mogelijk aangevuld met driemaal per week zogenoemde ‘weerstandstraining’.Weerstandstraining bestaat uit uiteenlopende (telkens specifiek op een bepaalde spiergroep gerichte) repeterende bewegingsoefeningen in enkele series, die veelal worden uitgevoerd met behulp van fitnesstoestellen of (kleine) halters. Voor ouderen is het raadzaam met weinig ‘weerstand’ (=geringe inspanning/kleine gewichten) en veel herhalingen te werken, in plaats van andersom. Twee- tot driemaal per week weerstandstraining gedurende 45 minuten heeft, als aanvulling op aërobe activiteiten, een meerwaarde wat betreft glykemische controle en spierkracht. Noot 36 Streven naar een blijvende gewichtsreductie van 5 tot 10% in een periode van circa zes maanden is een reële doelstelling. Het levert de patiënt gezondheidswinst op, in de zin van afname van het gewicht, of preventie van verdere toename van het gewicht, en geeft verbetering van de glykemische instelling en het risicoprofiel voor hart- en vaatziekten [Gezondheidsraad 2003, Mathus-Vliegen 2003, Anonymus 1998, Klein 2004]. Noot 37 In de UK-Prospective Diabetes Study werden 4209 patiënten na een initiële dieetinterventie gerandomiseerd naar een intensief en een conventioneel behandelde groep en meer dan negen jaar gevolgd [Turner 1996]. In een inloopperiode van drie maanden werden alle patiënten maandelijks intensief begeleid door een diëtist. Het lichaamsgewicht daalde gemiddeld 5 kg. Daarmee behaalde 17% een glucosegehalte <6 mmol/l. Na negen jaar was de nuchtere bloedglucosewaarde bij twee derde van deze mensen gestegen tot >6 mmol/l, zodat additionele behandeling werd gestart. Noot 38 Het HbA1c-percentage is de beste parameter voor de glucosecontrole. Het is een weergave van de gemiddelde glucosewaarden zes tot acht weken voor de bepaling. Bovendien is het de enige parameter die in klinisch onderzoek gerelateerd is aan het voorkomen van chronische complicaties. De capillaire nuchtere bloedglucosewaarde blijkt bij patiënten met DM type 2 die met dieet en orale bloedglucoseverlagende medicatie worden behandeld, redelijk te correleren met zowel het HbA1cpercentage als de gemiddelde bloedglucosewaarde over meerdere dagen (Pearson-r tussen nuchtere bloedglucose en HbA1c: 0,70-0,80) [Bonora 2001, Lerman-Garber 2001, Bouma 1999, Singer 1989, Verhoeven 1989, Reenders 1992b]. In andere onderzoeken vond men juist een sterkere correlatie tussen postprandiale glucosewaarden, en in één onderzoek ook tussen pre-dinner glucosewaarden en het HbA1c [Monnier 2003, Monnier 2002, Soonthornpun 1999, Avignon 1997]. Abbasi en Reaven vonden bij 42 met dieet behandelde type-2diabetespatiënten voor zowel de nuchtere als de postprandiale glucose een hoge correlatie met het HbA1c [Abbasi 2002].

Op grond van de ‘evidence’ heeft de nuchtere glucose als parameter geen duidelijk voordeel boven de postprandiale glucose. De werkgroep vindt echter dat de nuchtere glucose de voorkeur heeft omdat die waarde beter te standaardiseren is dan de postprandiale glucose en de bepaling ervan inmiddels is ingeburgerd. Noot 39 De streefwaarden voor bloedglucosewaarden en HbA1c (bij referentiewaarden 4-6%) in tabel 3 berusten op extrapolatie van de resultaten van de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) bij patiënten met DM type 1 naar patiënten met DM type 2 en op internationale consensusafspraken [Alberti 1994]. Een bevestiging van deze grens voor type-2-patiënten vindt men in de eerdergenoemde UKPDSonderzoeksresultaten. Lokaal kunnen andere referentiewaarden voor het HbA1c worden gehanteerd; in dat geval zal de betreffende kliniek hieruit ook andere streefwaarden moeten destilleren. Noot 40 Invaliderende comorbiditeit door hart- en vaatziekten, longziekten, artrose en/of cognitieve stoornissen die bij meer dan 20% van de oudere diabetespatiënten voorkomt, relativeert het belang van scherpe instelling bij deze patiënten [De Grauw 1999, Schellevis 1993, Reenders 1992a]. Oudere patiënten kunnen echter nog wel complicaties als blindheid ontwikkelen. Deze beïnvloeden de kwaliteit van leven in sterke mate, zodat ook bij ouderen aandacht voor glucoseregulering van belang blijft. Noot 41 In een systematische review van 31 onderzoeken (8130 patiënten, n varieert van 17 tot 789) werd wel een gunstig effect van alfa-glucosidaseremmers aangetoond op het HbA1c (absolute daling van 0,8% in vergelijking met placebo) maar niet op morbiditeit of mortaliteit [Van de Laar 2005]. Het effect op het HbA1c is minder dan dat van andere orale bloedglucoseverlagende middelen. Ongeveer de helft van de patiënten heeft gastro-intestinale bijwerkingen. Gewichtstoename en hypoglykemie treden niet op. Voor een goede vergelijking met andere geneesmiddelgroepen waren te weinig gegevens beschikbaar. Acarbose wordt dan ook niet aanbevolen. Noot 42 Volgens een systematische review van 53 Engelstalige RCT’s geven metformine, sulfonylureumderivaten en repaglinide een afname van het HbA1c van 1 tot 2%. Conclusie: de beschikbare bloedglucoseverlagende middelen – met een enkele uitzondering (acarbose, nateglinide) – zijn alle even effectief [Inzucchi 2002]. Noot 43 In de UK Prospective Diabetes Study werden tussen 1977 en 1997 3867 mensen (gemiddelde leeftijd 53 jaar) met een pas ontdekte type-2-diabetes geïncludeerd en gemiddeld tien jaar gevolgd. Naast het hoofdonderzoek werden 1704 patiënten met overgewicht (gemiddelde BMI >30) ‘at random’ verdeeld over drie groepen: 342 patiënten intensieve behandeling of regulering met metformine (intensieve metforminegroep), 411 patiënten conventionele behandeling met primair alleen dieet (conventionele groep) en de overige 951 patiënten intensieve behandeling of regulering met chloorpropamide, glibenclamide of insuline (intensieve niet-metforminegroep). Van de conventionele groep kreeg uiteindelijk 44% (volgens protocol) ook orale bloedglucoseverlagende middelen [UK Prospective Diabetes Study Group 1998c].Een of meer ernstige hypoglykemieën (per jaar) ontstonden bij respectievelijk 0,7, 0,6, 2,5, 0,3 en 0% van de groep behandeld met respectievelijk dieet, chloorpropamide, glibenclamide, insuline en metformine. In vergelijking met de intensieve niet-metforminegroep daalde in de intensieve metforminegroep het absolute risico op enig diabetesgerelateerd eindpunt van 40,1 naar 29,8/1000 patiënten/jaar (ARR 10,3/1000/jaar; p=0,0034; NNT 97). Er was ook een significant verschil in de totale sterfte (ARR 5,4/1000/jaar; p=0,02; NNT 185) en CVA’s (ARR 2,9/1000/jaar; p=0,032; NNT 344), maar niet in diabetesgerelateerde sterfte of myocardinfarcten. Ook in vergelijking met de conventionele groep deed de intensieve metforminegroep het beter op de meeste eindpunten (enig diabetesgerelateerd eindpunt, diabetesgerelateerde sterfte, totale sterfte, myocardinfarct) [UK Prospective Diabetes Study Group 1998c]. De toename van totale sterfte (ARR 11,2; p=0,041; NNT 89) en diabetesgerelateerde sterfte (ARR 8,2; p=0,039; NNT 122) als metformine aan sulfonylureumderivaten werd toegevoegd, kan mogelijk een gevolg zijn van het natuurlijke verloop van diabetes type 2[Kirpichnikov 2002].

In een meta-analyse waarin metformine is vergeleken met placebo (9 RCT’s) en met sulfonylureumderivaten (10 RCT’s), daalde het HbA1c ten opzichte van placebo met 0,9% [95%-BI –1,1–0,7] en de nuchtere glucosespiegel met 2,0 mmol/l [95%-BI –2,4- –1,7]. Ten opzichte van sulfonylureumderivaten waren er geen significante verschillen. [Johansen 1999]. In een andere meta-analyse (n=3074) bleek metformine in vergelijking met een andere glucoseverlagende behandeling (17 onderzoeken vergeleken met SU-derivaten, 13 onderzoeken met dieet of placebo, 2 onderzoeken met TZD’s en 2 met acarbosederivaten), onafhankelijk van het glucoseverlagende effect, het LDL- en het totale cholesterol te verlagen met 4,6% [Wulffele 2004]. Metformine bleek geen effect te hebben op bloeddruk, HDL-cholesterol of triglyceriden. De positieve effecten zag men vooral bij hoge doseringen metformine. Noot 44 In de UK Prospective Diabetes Study (zie noot 43) was in de metforminegroep geen sterfte door melkzuuracidose [UK Prospective Diabetes Study Group 1998c]. Wanneer rekening wordt gehouden met de voor metformine geldende contra-indicaties (bestaande nierof leverinsufficiëntie, hypoxie bij hart- en vaatziekten, slechte voedingstoestand en fors alcoholgebruik) is er geen verhoogd risico op de met een hoge mortaliteit gepaard gaande melkzuuracidose. In een systematische review van 176 onderzoeken (ruim 65.000 patiëntenjaren) werden in de metforminegroep 0,84 gevallen van melkzuuracidose per 10.000 patiëntenjaren gevonden en in de niet-metforminegroep (placebo of non-biguanide) 0,9 gevallen per 10.000 patiëntenjaren [Salpeter 2003]. Een creatinineklaring van <30 ml/min is een absolute contra-indicatie [Commissie Farmaceutische Hulp 2005]. Bij een klaring <60 ml/min moet men vooral bedacht zijn op complicaties tijdens intercurrente ziekten, dan wel op comedicatie waarbij een verslechtering van de nierfunctie optreedt en melkzuuracidose mogelijk is. Metformine kan bij een klaring tussen 30 en 60 ml/min worden gecontinueerd, op voorwaarde dat het middel bij braken, diarree en/of dreigende dehydratie onmiddellijk wordt gestaakt [Commissie Farmaceutische Hulp 2005, Bailey 1996, Misbin 2004, Kirpichnikov 2002]. Noot 45 Voor de resultaten van UKPDS zie noot 43 [UK Prospective Diabetes Study Group 1998c]. In verscheidene onderzoeken werden geen significante verschillen tussen verschillende sulfonylureumderivaten gevonden[Sami 1996, Cohen 1987, DeFronzo 1999, Inzucchi 2002]. Noot 46 De cijfers over het optreden van hypoglykemieën lopen uiteen. In een onderzoek onder 248 personen met DM type 2 die gedurende vijf jaar ‘at random’ werden behandeld met gliclazide, glibenclamide of glipizide, bedroeg de incidentie respectievelijk 2,3, 8,3 en 4,6%[Harrower 1994]. In de UK-Prospective Diabetes Study, waarin 2520 nieuwe patiënten met diabetes drie jaar ‘at random’ werden behandeld met dieet, metformine, glibenclamide of insuline, was de incidentie respectievelijk 0,2, 0,4, 1,3 en 1,4% [United Kingdom Prospective Diabetes Study 1995]. Een later verslag van hetzelfde onderzoek, waarbij nog meer patiënten waren ingesloten, geeft vergelijkbare cijfers [Turner 1996]. In het Guide-onderzoek (n=845, patiënten met DM type 2, follow-up 27 weken), waarin men het HbA1c en het aantal hypoglykemische periodes onderzocht van eenmaal daags gliclazide MR 30-120 mg of glimepiride 6 mg als monotherapie of in combinatie met metformine of een alfa-glucosidaseremmer, was de incidentie van hypoglykemie (bloedglucose <3 mmol/l) respectievelijk 3,7 en 8,9% (p=0,003) [Schernthaner 2004a]. Hypoglykemieën blijken vooral voor te komen bij oudere patiënten, verminderde nier- of leverfunctie, ongewone lichamelijke belasting en verminderde of onregelmatige voedselinname. Bètablokkers leiden ertoe dat de patiënt de hypoglykemie later opmerkt en vertragen het herstel uit een hypoglykemie. Selectieve bètablokkers doen dit in mindere mate dan niet-selectieve bètablokkers[Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005]. Bij gelijktijdig gebruik van zelfs kleine hoeveelheden alcoholzijn zelden disulfiramachtige bijwerkingen, zogenaamde alcoholflushes (blozen, hoofdpijn, duizeligheid, hartkloppingen en misselijkheid) gemeld [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, De Groot 2005].Overgevoeligheid voor sulfonylureumderivaten en verwante stoffen (sulfonamiden, thiazidediuretica) is een contra-indicatie[De Groot 2005]. Noot 47

Thiazolidinedionen (TZD’s) verbeteren de insulinegevoeligheid door activatie van de kernreceptor ‘peroxisomal proliferator activated gamma’ (PPAR-gamma), waarbij verandering in expressie van vele genen mogelijk is, afhankelijk van de aard van het TZD. Ze stimuleren de opslag van vrije vetzuren in vetweefsel. Ook via indirecte effecten in vetweefsel wordt de insulinegevoeligheid bevorderd [Diamant 2003, Yki-Järvinen 2004, Koski 2004]. In een review worden alle bekende effecten van rosi- en pioglitazon samengevat: vermindering van het hepatische vet, verhoging van de insulinegevoeligheid en reductie van de voortgaande intima-media-verdikking [Westerbacka 2004, Tiikkainen 2004]. Van pioglitazon zijn de effecten op het lipidenspectrum wat gunstiger dan van rosiglitazon, maar deze effecten en die op de bloeddruk zijn dermate beperkt dat TZD’s een additionele behandeling van hypertensie en dyslipidemie niet overbodig maken [Khan 2002, Derosa 2004, Yki-Järvinen 2004]. TZD’s werken alleen wanneer voldoende insuline beschikbaar is; bij een verminderde bètacelfunctie werkt metformine beter [Nagasaka 2004]. De bloedglucoseverlagende effectiviteit van TZD’s is maximaal na 12 tot 16 weken en is vergelijkbaar met die van metformine en sulfonylureumderivaten [Yki-Järvinen 2004]. Onderzoeken zijn onderling moeilijk vergelijkbaar, omdat de resultaten waarschijnlijk worden beïnvloed door voorafgaande bloedglucoseverlagende behandelingen [Raskin 2004, Rendell 2003, Lawrence 2004, Hanefeld 2004, Schernthaner 2004b]. Onderzoek naar het effect van rosiglitazon op HVZ of mortaliteit is niet gepubliceerd. In 2006 wordt publicatie van de ADOPT-trial (n=3600) verwacht, waarin gedurende vier jaar de effectiviteit (glykemische controle en markers van macrovasculaire risicofactoren, d.w.z. geen harde eindpunten) en veiligheid werden vergeleken van monotherapie met rosiglitazon, glibenclamide en metformine bij patiënten met DM type 2 die onvoldoende reageren op dieet [Viberti 2002]. In oktober 2005 zijn de resultaten van de secundaire preventie PROactive trial gepubliceerd. Daarin is gedurende 34,5 maanden het effect van toevoeging van pioglitazon 1 dd 45 mg aan een bestaande bloedglucoseverlagende behandeling vergeleken met placebo. De trial had een gerandomiseerde dubbelblinde opzet. Er werden 5238 obese patiënten (afkomstig uit 19 landen, voornamelijk OostEuropese, gemiddelde BMI 30,9, gemiddelde leeftijd 61,8 jaar, HBA1c >6,5%) met type-2-diabetes en een bestaande belangrijke cardiovasculaire aandoening geïncludeerd [Dormandy 2005, Charbonnel 2004]. Pioglitazon of placebo werd toegevoegd aan de bestaande behandeling (57% metformine, 57% SU-derivaat, 30% insuline, 55% bètablokker, 70% RAAS-remmer, 30% diuretica, 36% calciumantagonist, 74% acetylsalicylzuur, 84% trombocytenaggregatieremmer, 40% nitraat, 43% statine en 11% fibraat). Het gecombineerde primaire eindpunt van mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct, CVA, acuut coronair syndroom, noodzaak voor arteriële interventie en amputatie boven de enkel, trad op bij 514 van de 2605 patiënten (20%) in de pioglitazongroep en bij 572 patiënten van de 2633 patiënten (22%) in de placebogroep (niet-significante RR 0,90 [95%-BI 0,80-1,02]). Het secundaire eindpunt was samengesteld uit totale mortaliteit, niet-fataal myocardinfarct en CVA. Dit eindpunt werd bereikt door 301 patiënten uit de pioglitazongroep (12%) en 358 uit de placebogroep (14%) (significante RR 0,84 [95%-BI 0,72-0,98]); 50 type-2-diabetespatiënten (BMI >27) met een bestaande belangrijke cardiovasculaire aandoening moeten gedurende drie jaar met pioglitazon worden behandeld om één secundaire gebeurtenis te voorkómen. Door toevoeging van pioglitazon verbeterde de glykemische controle met 0,5% HBA1c-verschil. Oedeem en hartfalen werden regelmatig gerapporteerd: oedeem zonder hartfalen bij 21% van de patiënten in de pioglitazongroep en bij 13% in de placebogroep, hartfalen bij respectievelijk 11 en 8%. De gewichtstoename in de pioglitazongroep was 4 kg. Ook pneumonie (DD hartfalen) en blaaskanker kwamen in de pioglitazongroep vaker voor. Het onderzoek heeft een aantal zwakke punten: evaluatie en diagnostiek van hartfalen ontbreekt, het primaire eindpunt is onhandig gekozen en de follow-up is te kort. Bovendien werd het optreden van oedeem (incidentie viermaal groter dan reductie in cardiovasculaire eindpunten) en hartfalen (incidentie tweemaal groter dan reductie in cardiovasculaire eindpunten) in de pioglitazongroep niet geëvalueerd en was de follow-up kort. Conclusie: er zijn geen onderzoeken met rosiglitazon beschikbaar die betrekking hebben op klinische eindpunten, wel met pioglitazon. Het optreden van oedeem en hartfalen als gevolg van TZD’s moet nog nader worden geëvalueerd, net als de effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Omdat met metformine veel meer ervaring is opgedaan dan met pioglitazon, en metformine niet leidt tot gewichtstoename en hartfalen en veel goedkoper is, blijft dit middel voor diabetespatiënten met overgewicht eerste keuze. Noot 48 Troglitazon veroorzaakte irreversibele letale leverschade en is in 2000 van de markt gehaald [Kisoensingh 2004]. In gerandomiseerd onderzoek vond men geen significante toename van levertoxiciteit van rosi- en pioglitazon versus placebo (in beide groepen ongeveer 0,2%) [Kisoensingh

2004, Jazet 2001, Lebovitz 2002, Chilcott 2001]. Een onderzoek moet echter wel groot zijn om een zeldzame idiosyncratische reactie te kunnen aantonen. Van beide thiazolidinedionen zijn ernstige leverfunctiestoornissen beschreven, voornamelijk bij patiënten met ook andere risicofactoren voor leverschade [Farley-Hills 2004, Gouda 2001, Al-Salman 2000, Forman 2000, Bonkovsky 2002, Chase 2002]. Bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn ook meldingen van leverfunctiestoornissen op rosi- en pioglitazon geregistreerd. Bijna alle ‘case reports’ wijzen op reversibiliteit van de levertoxiciteit. Geadviseerd wordt de leverfunctie te controleren vóór de start van de behandeling en zo nodig bij symptomen van levertoxiciteit (anorexie, misselijkheid, braken, abdominale pijn) [Bonkovsky 2002, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005].Voorschrijven van thiazolidinedionen aan patiënten met een meer dan 2,5 maal verhoogde ALAT-spiegel en aan patiënten die op een ander glitazon leverfunctiestoornissen ontwikkelden wordt afgeraden [Jazet 2001, Bonkovsky 2002, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005]. Hypoglykemie wordt zelden gezien bij monotherapie met thiazolidinedionen. Door de verhoogde insulinegevoeligheid kan bij premenopauzale anovulatoire vrouwen met insulineresistentie de ovulatie weer op gang komen. Combinatie met insuline is in Nederland gecontraïndiceerd vanwege een verhoogde incidentie van hartfalen door excessieve vochtretentie. Oedeem treedt regelmatig op (5-10% bij pioglitazon), met als gevolg verergering of uitlokking van hartfalen. Gelijktijdig gebruik van NSAID’s kan het risico op oedeem verhogen [Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005, Commissie Farmaceutische Hulp 2005]. Volgens een consensusrapport van de American Heart Association en de American Diabetes Association moeten thiazolidinedionen voorzichtig worden gedoseerd bij patiënten met hypertensie, coronaire hartziekten, linkerventrikelhypertrofie, hartfalen, leeftijd >70 jaar, meer dan tien jaar DM, gebruik van insuline en chronisch nierfalen [Nesto 2003]. Noot 49 Repaglinide (ook wel meglitinide of kortwerkende insulinesecretagogeen genoemd) verhoogt de insulinesecretie uit de bètacel [Koski 2004, Inzucchi 2002]. Repaglinide werkt snel en kort in vergelijking met sulfonylureumderivaten. Bij inname vlak voor de maaltijd treedt het stimulerende effect op de insulinesecretie vooral tijdens de maaltijd op. Daardoor zijn de postprandiale glucosewaarden lager [Koski 2004, Inzucchi 2002]; de klinische betekenis is onduidelijk [Heine 2002]. Uit verschillende vergelijkende onderzoeken naar het effect van repaglinide versus sulfonylureumderivaten en metformine blijkt dat repaglinide leidt tot een vergelijkbare verlaging van de bloedglucosewaarden en het HbA1c [Koski 2004, Inzucchi 2002, Wolfenbuttel 1999, Landgraf 1999, Derosa 2003]. Conclusie: er is nog geen onderzoek met repaglinide op klinische eindpunten. Diabetespatiënten met een klaring <60 ml/min kunnen veilig repaglinide gebruiken, mits voorzichtig gedoseerd in verband met de vertraagde eliminatie. Dit lijkt vooralsnog het enige voordeel boven behandeling met sulfonylureumderivaten. Noot 50 De bijwerkingen van repaglinide komen overeen met die van sulfonylureumderivaten, inclusief hypoglykemie en gewichtstoename [Inzucchi 2002, Koski 2004, Rutten 2001, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie 2005]. Omdat repaglinide vooral via de gal wordt uitgescheiden, kan het veilig worden gebruikt door diabetespatiënten met een gestoorde nierfunctie. Noot 51 Bij contra-indicaties voor metformine of bij een BMI <25 kan men starten met een sulfonylureumderivaat [DeFronzo 1999, Inzucchi 2002, Holmboe 2002, Koski 2004, Czoski-Murray 2004, Ahmann 2004]. Bij een BMI >27 en een bestaande cardiovasculaire aandoening zonder hartfalen kan pioglitazon een alternatief zijn [Dormandy 2005], maar (langetermijn)gegevens ontbreken nog en het risico op het optreden van oedeem en hartfalen is nog onduidelijk. In kortlopende (drie maanden) onderzoeken bij relatief kleine patiëntengroepen worden resultaten beschreven van de combinatie metformine, sulfonylureumderivaat, thiazolidinedion en metformine, insuline, thiazolidinedion [Dailey 2004, Strowig 2004, Roy 2004]. Meer direct vergelijkend onderzoek van verschillende combinaties en langetermijnonderzoek naar effectiviteit en veiligheid is nodig om routinematig gebruik van tripeltherapie in de eerste lijn te kunnen adviseren. Vooralsnog is de combinatie insuline-thiazolidinedion in Nederland gecontraïndiceerd.

Noot 52 De overwegingen van de werkgroep bij dit advies luiden als volgt. Zowel met metformine als met SUderivaten is jarenlange ervaring opgedaan. Van metformine is in een groot onderzoek een effect op harde eindpunten aangetoond (zie noot 43) Van pioglitazon is recent een onderzoek met harde eindpunten gepubliceerd, maar de precieze betekenis van de uitkomsten staat nog niet vast (zie noot 47). Van SU-derivaten is geen mortaliteitsreductie aangetoond (zie noot 43 en 45). Daarom is metformine eerste keuze en kan men daarna een SU-derivaat of pioglitazon kiezen, rekening houdend met de aangegeven indicaties en beperkingen. Bij het voorschrijven van pioglitazon wordt tevens aangeraden extra alert te zijn op hartfalen en bijwerkingen die zich mogelijk nog na lange tijd kunnen openbaren. Noot 53 Jaarlijks komt 5 tot 10% van een eerstelijnspopulatie patiënten met DM type 2 in aanmerking voor behandeling met insuline [Hayward 1997, De Sonnaville 1997, Wright 2002]. Noot 54 De toegediende insuline compenseert het tekort aan endogene insuline, stimuleert de opname van glucose in de cel en remt de excessieve glucoseproductie in de lever. Toediening van insuline heeft bovendien een gunstige invloed op het lipidenspectrum. Potentiële nadelen zijn gewichtstoename, hyperinsulinemie, hypoglykemie en zout- en vochtretentie. Lange tijd is exogene insuline beschouwd als een risicofactor voor cardiovasculaire complicaties. In een meta-analyse en in de UKPDS kon deze veronderstelling niet worden bevestigd [Ruige 1998, Turner 1999]. Noot 55 In twee onderzoeken bleek dat door intensivering van de educatie en behandeling met orale middelen door een diabetesverpleegkundige en een diëtist na zes maanden bij 39 respectievelijk 60% van de patiënten met een indicatie voor insuline (HbA1c >7% ondanks maximale behandeling met orale bloedglucoseverlagende middelen) de glykemische instelling zodanig was verbeterd dat de indicatie voor insuline was vervallen [Goddijn 1998, Goudswaard 2004b]. Noot 56 De te gebruiken bloedglucosemeter moet een CE-markering hebben en minstens eenmaal per jaar worden geijkt. Zelfcontrole moet altijd worden begeleid. Voor de stelling dat zelfcontrole leidt tot een betere glucose-instelling van patiënten met DM type 2 bestaat onvoldoende bewijs, vooral wat betreft de langetermijneffecten [Welschen 2005]. Noot 57 Barrières bij zowel patiënt als arts kunnen leiden tot uitstel van een noodzakelijke behandeling met insuline. Het gevoel ‘gefaald’ te hebben, angst voor bijwerkingen (gewichtstoename, hypo’s), tijdgebrek, onvoldoende kennis en de noodzaak te moeten verwijzen naar de tweede lijn spelen hierbij een rol [Miedema 1995, Greaves 2003, Agarwal 2002]. Daar staat tegenover dat behandeling met insuline bij een verbetering van de glykemische controle – naast een kleinere kans op diabetische complicaties – een positief effect heeft op tevredenheid met de behandeling, het algemeen welbevinden en de kwaliteit van leven, vooral indien ‘simpele’ insulineregimes en niet te strikte streefwaarden worden gehanteerd [Van der Does 1998, U.K. Prospective Diabetes Study Group 1999, De Grauw 2001, Goudswaard 2004c]. Noot 58 De nauwkeurigheid van een glucosemeting wordt enerzijds bepaald door de kwaliteit van de glucosemeter, anderzijds door de gebruiker. In een onderzoek bij 254 patiënten met DM type 2, die insuline gebruikten of orale middelen in maximale dosering, bleken bij de zelfcontrole bij 24% van de patiënten fouten voor te komen. Het belangrijkste probleem was het gebruik van verlopen of verkeerde glucosestrips en problemen met de glucosemeter. Vrijwel alle patiënten bleken vragen te hebben over het gebruik van de glucosemeter [Nijpels 2003]. De American Diabetes Association (ADA) adviseert dat alle metingen met een glucosemeter minder dan 5% mogen afwijken bij glucosewaarden tussen 1,6 en 22,2 mmol/l [American Diabetes Association

1996]. De totale afwijking (inclusief gebruikersfout) zou minder dan 10% mogen zijn. Daarnaast moet de gebruiker worden getraind om fouten zo goed mogelijk te voorkómen. Noot 59 Er zijn enkele gerandomiseerde onderzoeken verricht naar het effect van toevoeging van metformine versus placebo aan een bestaande behandeling met insuline [Yki-Järvinen 2001, Wulffele 2002, Strowig 2002]. Metformine in combinatie met insuline geeft in vergelijking met insulinemonotherapie eenzelfde of een betere glykemische instelling, minder gewichtstoename en minder hypoglykemieën. Op basis van de huidige gegevens wordt bij behandeling met insuline van type-2-diabetes metformine als belangrijk adjuvans aanbevolen. Noot 60 In een systematische review van 20 RCT’s (n=1811, gemiddelde leeftijd 60 jaar, gemiddeld negen jaar diabetes, gemiddelde follow-up tien maanden) werd insuline in combinatie met orale bloedglucoseverlagende middelen vergeleken met insulinemonotherapie bij type-2-diabetespatiënten die ‘faalden’ op alleen orale medicatie [Goudswaard 2004a]. Van 13 RCT’s kon een meta-analyse worden uitgevoerd. De combinatie van orale medicatie overdag en één injectie NPH-insuline voor de nacht (thans de meest gebruikelijke combinatie) gaf ten opzichte van insulinemonotherapie een vergelijkbare daling van het HbA1c. Bij combinatietherapie was gemiddeld 43% minder insuline nodig. De aantallen hypo’s waren vergelijkbaar. Diverse aspecten van de kwaliteit van leven verschilden niet, maar dit werd slechts onderzocht in 3 RCT’s. De combinatietherapie leidde uitsluitend tot minder gewichtstoename als metformine als enige oraal middel werd gecombineerd met insuline. De conclusies van deze review zijn grotendeels in lijn met eerder uitgevoerde (al of niet systematische) reviews over dit thema [Johnson 1996, Yki-Jarvinen 2001, DeWitt 2003]. In een later uitgevoerde RCT bij 64 patiënten met DM type 2 werd het effect van insulinecombinatietherapie (SU en metformine overdag plus NPH-insuline voor de nacht) vergeleken met tweemaal daags mix-insuline 30/70 als monotherapie [Goudswaard 2004c]. Ook hier vond men een vergelijkbare daling van het HbA1c. Bij combinatietherapie zag men echter minder hypo’s (2,7 versus 4,3; p=0,02) en minder gewichtstoename (1,3 versus 4,2 kg; p=0,01); ook het algemeen welbevinden verbeterde bij combinatietherapie meer dan bij monotherapie (p=0,05). Noot 61 De langwerkende insulineanaloga hebben een meer gelijkmatige en vertraagde absorptie dan NPHinsuline. In 2005 zijn twee insulineanaloga beschikbaar: insuline detemir en insuline glargine. Insuline detemir is tot nu toe uitsluitend onderzocht bij patiënten met type-1-diabetes. Met insuline glargine werd in twee onderzoeken bij type-2-diabetespatiënten een grotere verbetering van het HbA1c aangetoond dan met NPH-insuline [Massi Benedetti 2003, Fritsche 2003]. Er zijn echter ook vier onderzoeken bij type-2-diabetespatiënten waarin geen verschil in HbA1c werd gevonden [YkiJarvinnen 2000, Riddle 2003, Rosenstock 2001, Fonseca 2004a]. Behandeling met NPH-insuline gaat vaak gepaard met toename van het lichaamsgewicht. In een onderzoek bij type-2-diabetespatiënten was de gewichtstoename bij insuline glargine significant geringer dan bij NPH-insuline [Rosenstock 2001]. In het onderzoek van Fritsche et al. werd echter gewichtsnadeel gevonden in de groep die werd behandeld met insuline glargine. Insuline glargine lijkt de kans op nachtelijke hypo’s te verkleinen [Massi Benedetti 2003, Fritsche 2003,Yki-Jarvinen 2000, Rosenstock 2001]. Deze reductie blijkt echter gepaard te kunnen gaan met een grotere kans op hypo’s aan het einde van de ochtend (afhankelijk van het tijdstip van injectie) en met meer ernstige hypoglykemieën [Riddle 2003]. Conclusie: het voordeel in het bereikte HbA1c bij behandeling met langwerkende insulineanaloga is bij patiënten met DM type 2 nog niet overtuigend aangetoond. Noot 62 Vanwege de haalbaarheid, eenduidigheid en eenvoud, en in aansluiting aan de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement is in deze standaard gekozen voor iedereen dezelfde bloeddrukwaarde na te streven, namelijk <140 mmHg systolisch. Noot 63

De streefwaarde van 140 mmHg blijkt in de praktijk bij velen niet te worden gehaald [Van Loo 1987, Van Rossum 2000, Hajjar 2003]. Bij onderzoek in Nederlandse huisartsenpraktijken bij patiënten met DM type 2 bleek dat een systolische waarde <140 mmHg werd gehaald in respectievelijk 29% (n=1534, gegevens verzameld in 1999), 47% (n=1137, gegevens verzameld in 2004), 39% (n=3480, gegevens verzameld in 2005) en 36% (n=9703, gegevens verzameld in 2005) van de gevallen [De Grauw 2005, Goudswaard 2005, Nijpels 2005, Van Ballegooie 2005]. Overigens bleef bij 1 tot 2% van de patiënten van wie de systolische waarde wel adequaat gereguleerd was, de diastolische waarde >90 mmHg; dit treft vooral jonge patiënten. Noot 64 Uit een overzichtsartikel van goed opgezette onderzoeken bij patiënten met hypertensie blijkt dat verschillen tussen antihypertensiva in reductie van het risico op hart- en vaatziekten grotendeels zijn te verklaren door verschillen in de behaalde bloeddrukdaling [Klungel 2005]. Bij patiënten met DM zijn thiazidediuretica eerstekeusmiddelen. Dit is vooral gebaseerd op het ALLHAT-onderzoek, waarin bij 33.357 patiënten van 55 jaar en ouder met hypertensie en ten minste één andere cardiale risicofactor de effecten van behandeling met chloortalidon werden vergeleken met die met amlodipine of lisinopril [ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Reasearch Group 2002]. De gemiddelde follow-up bedroeg 4,9 jaar. De bloeddrukverlagende effecten van de drie middelen verschilden slechts weinig van elkaar, met een gering voordeel van chloortalidon wat betreft de systolische bloeddruk, en een gering voordeel van amlodipine wat betreft de diastolische bloeddruk. De kans om in zes jaar het primaire eindpunt (een (niet-)fatale coronaire hartziekte) te krijgen, bedroeg respectievelijk 11,5, 11,3 en 11,4%. Deze verschillen waren statistisch niet significant. De resultaten in de groep mensen met diabetes (36%) waren vergelijkbaar met die in de totale groep. Thiazidediuretica bleken op ten minste één cardiovasculair eindpunt superieur te zijn aan de andere middelen. Noot 65 Bij diabetespatiënten wordt de keuze voor een bepaald antihypertensivum mede bepaald door het bestaan van micro- of macroalbuminurie [Klungel 2005]. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat middelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAS-remmers) zowel de bloeddruk als het eiwitverlies gunstig beïnvloeden. Van ACE-remmers is in diverse onderzoeken aangetoond dat ze de progressie van microalbuminurie naar macroalbuminurie kunnen uitstellen en de regressie naar normoalbuminurie bevorderen, zelfs bij normotensieve patiënten [Romero 1993, Ravid 1996, Sano 1996, Ahmad 1997, Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators 2000]. Van AII-antagonisten zijn vergelijkbare effecten gevonden [Parving 2001, Brenner 2001, Lewis 2001]. Strippoli vergeleek in een systematische review het effect van ACE-remmers versus AII-antagonisten op het bereiken van terminaal nierfalen en verdubbeling van het serumcreatinine bij patiënten met DM type 1 en type 2 [Strippoli 2004]. AII-antagonisten hadden ten opzichte van placebo een significant effect (RR 0,78; 95%-BI 0,67-0,90) op het bereiken van terminaal nierfalen dan wel verdubbeling van serumcreatinine (RR 0,79; 95%-BI 0,67-0,93). ACE-remmers lijken een vergelijkbare risicoreductie te bewerkstelligen, maar dit effect is niet significant: 0,64 (95%-BI 0,40-1,03) respectievelijk 0,60 (95%-BI 0,34-1,05). De onderzoeken met AII-antagonisten betroffen louter patiënten met DM type 2, de onderzoeken met ACE-remmers patiënten met zowel type 1 als type 2. Het effect bleek echter niet afhankelijk van het type diabetes. In de drie trials waarin ACE-remmers werden vergeleken met AIIantagonisten, werd dit niet op harde eindpunten gedaan (mortaliteit, optreden terminaal nierfalen, verdubbeling serumcreatinine). Bij een indirecte vergelijking van de behandeleffecten van AIIantagonisten en ACE-remmers wat betreft verdubbeling van het serumcreatinine dan wel het bereiken van terminaal nierfalen, werden geen significante verschillen gevonden. Vooralsnog moet dan ook worden aangenomen dat beide groepen even effectief zijn wat betreft uitkomsten op de nierfunctie. De resultaten van een later uitgevoerd multicentrisch gerandomiseerd dubbelblind onderzoek veranderen deze conclusie niet [Barnett 2004]. Op grond van ervaring en prijs gaat de voorkeur uit naar ACEremmers boven AII-antagonisten. Noot 66 Het effect van de combinatie van ACE-remmers en AII-antagonisten werd in twee RCT’s onderzocht bij patiënten met DM type 2, hypertensie en albuminurie. Mogensen vond bij 199 patiënten met DM type 2, hypertensie en microalbuminurie dat de combinatie van candesartan 16 mg en lisinopril 20 mg effectiever was ter verlaging van de bloeddruk en de albumine-excretie dan één van de middelen afzonderlijk [Mogensen 2000]. Rossing vond bij 20 patiënten

met DM type 2, een bloeddruk >135/85 mmHg en macroalbuminurie een positief effect van de combinatie van candesartan 8 mg versus placebo, toegevoegd aan bestaande antihypertensieve behandeling, waaronder ACE-remmers [Rossing 2003]. Candesartan had een gunstig effect op de bloeddruk en, onafhankelijk daarvan, op de mate van albuminurie. Gezien de geringe ervaring met de combinatie van ACE-remmers en AII-antagonisten wordt combinatietherapie vooralsnog niet aanbevolen. Noot 67 ACE-remmers kunnen ook bij patiënten met DM type 2 en normotensie, dat wil zeggen een systolische bloeddruk <140 mmHg, de achteruitgang van de nierfunctie en de mate van eiwitverlies gunstig beïnvloeden (zie noot 65). Noot 68 De NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement acht behandeling van patiënten met DM type 2 zonder HVZ met statines zinvol bij een 10-jaarsrisico van sterfte door HVZ >5% of bij een 10-jaarsrisico van sterfte en morbiditeit door HVZ >10%. Noot 69 De waarde van het LDL-cholesterol is alleen betrouwbaar te interpreteren bij een HbA1c <8,5%. Dat komt doordat bij een slechte glykemische instelling het triglyceridengehalte hoger is, wat leidt tot een onderschatting van de berekende LDL-concentratie met de formule van Friedewald (LDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-cholesterol – (triglyceriden/2,2)). Noot 70 Van een oppervlakkig geïnfecteerd ulcus is sprake bij een infectie van huid en subcutaan weefsel zonder systemische verschijnselen en bij minimaal twee van de volgende symptomen: lokale zwelling of induratie, roodheid 0,5-2 cm rond het ulcus, pijn, calor, purulente afscheiding [Becker 1999]. Noot 71 Voor de momentane regulering is een vierpuntsdagcurve een goede maat. De gemeten waarden zijn afhankelijk van tijdstip, aard en dosering van de geïnjecteerde insuline. Behandeling van te hoge postprandiale glucosewaarden geeft ook bij genormaliseerde nuchtere glucosewaarden een verbetering van de glykemische controle, hetgeen blijkt uit een lager HbA1c [Bastyr 2000]. Noot 72 In een gecontroleerd onderzoek werden libido, seksuele opwinding, erectiesterkte, coïtusfrequentie en seksuele bevrediging van 40 mannen met diabetes vergeleken met die van 40 mannen zonder diabetes. Er werd gecontroleerd voor leeftijd, comorbiditeit en medicijngebruik. Op alle genoemde aspecten scoorden de mannen met diabetes lager. Er was geen verschil tussen type-1- en type-2-diabetes [Schiavi 1993]. De oorzaak van eventuele seksuele problemen is multifactorieel bepaald [Fedele 2000]. Mogelijke oorzaken zijn: slechte glykemische instelling, neuropathie, atherosclerose, roken, overmatig alcoholgebruik, bijwerkingen van medicatie of een depressieve stoornis. Het voorkomen neemt toe met de leeftijd. Van de mannen met type-2-diabetes krijgt 30 tot 50% een erectiestoornis. Patiënten met een erectiele disfunctie kunnen worden behandeld met PDE5-remmers (tadalafil, sildenafil of vardenafil). Noot 73 Het verlies van het gezichtsvermogen door diabetische retinopathie (DR) kan preventief worden beperkt door behandeling van systemische risicofactoren als hyperglykemie, hypertensie en een verhoogd cholesterol en daarnaast door tijdige detectie op basis van regelmatige screening opdat visusbedreigende DR door de oogarts kan worden behandeld [Nederlands Oogheelkundig Gezelschap 2005]. De aanbeveling over de controlefrequentie is overgenomen uit de conceptrichtlijn Diabetische retinopathie van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap uit 2005. De methode van keuze voor screening op diabetische retinopathie is digitale fundusfotografie. Noot 74 Bij infectieziekten is de insulinebehoefte groter. Wordt daaraan niet tegemoetgekomen, dan ontstaat hyperglykemie, glucosurie en polyurie, waardoor dehydratie dreigt. Zorgvuldige controle en voldoende

vochtinname zijn nodig om bij infectieziekten een hyperglykemisch coma te voorkómen. De hoeveelheid insuline kan zo nodig worden aangepast via het 2-4-6-schema [Houweling 2002]. Noot 75 De screeningsfrequentie en de indicaties en termijn voor verwijzing zijn gebaseerd op de aanbevelingen in de conceptrichtlijn Diabetische retinopathie [Nederlands Oogheelkundig Gezelschap 2005]. Noot 76 Richtlijnen voor de tweede lijn adviseren bij een patiënt met een klaring <60 ml/min onder meer bloeddruk, gewicht (oedeem), Hb, Ht, creatinine, ureum, kalium, calcium, fosfaat en albumineverlies in urine te controleren [Ter Wee 2004]. De huisarts kan in overleg met de nefroloog besluiten dit onderzoek geheel of ten dele uit te (laten) voeren. Noot 77 Uit diverse onderzoeken in de ‘gewone’ Nederlandse huisartsenpraktijk, met sterk uiteenlopende opzet en uitwerking, blijkt dat een goede diabetesregulering voor een substantieel deel van de diabetespopulatie mogelijk is [Goudswaard 2003, De Grauw 2002]. De zorg voor diabetespatiënten verbetert indien in de praktijk gestructureerd, volgens een protocol wordt gewerkt en er een (‘recall’-)systeem bestaat zodat patiënten regelmatig worden gezien. Deze verbeteringen in de randvoorwaarden hadden echter vooral effect op het proces van diabeteszorg, niet op de uitkomstmaten. Inzet van een verpleegkundige voor educatie had dat wel [Griffin 2000, Renders 2001a, Renders 2001b]. Abbasi F, Reaven GM. Relationship between fasting and day-long plasma glucose concentrations in diettreated patients with type 2 diabetes. Metabolism 2002;51:457-9. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-32. Agarwal G, Pierce M, Ridout D. The GP perspective: problems experienced in providing diabetes care in UK general practice. Diabet Med 2002;19 Suppl 4:13-20. Ahmad J, Siddiqui MA, Ahmad H. Effective postponement of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care 1997;20:1576-81. Ahmann AJ, Riddle MC. What to do when two oral agents fail to control type 2 diabetes – a matter of opinion or a matter of fact? Am J Med 2004;116:276-8. Al Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M. Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. A case report. Ann Intern Med 2000;132:121-4. Alberti KG, Gries FA, Jervell J, Krans HM. A desktop guide for the management of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM): an update. European NIDDM Policy Group. Diabet Med 1994;11:899-909. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Reasearch Group. Major outcomes in high -risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97. American Diabetes Association. American Diabetes Association: clinical practice recommendations 1996. Diabetes Care 1996;19 Suppl 1:S1-118. Anderson L. Health-care communication and selected psychosocial correlates of adherence in diabetes management. Diabetes Care 1990;13;66-77. Anonymus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997;20:1183-97. Anonymus. Executive summary of the clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. Arch Intern Med 1998;158:1855-67. Anonymus. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2005a;28:S37-S42.

Anonymus. Renine: registratie nierfunctieverandering Nederland. Rotterdam, 2005b. http://www.renine.nl, geraadpleegd april 2005. Apelqvist J, Bakker K, Van Houtum WH, Nabuurs-Franssen MH, Schaper NC. International consensus and practical guidelines on the management and the prevention of the diabetic foot. International Working Group on the Diabetic Foot. Diabetes Metab Res Rev 2000;16 Suppl 1:S84-S92. Avignon A, Radauceanu A, Monnier L. Nonfasting plasma glucose is a better marker of diabetic control than fasting plasma glucose in type 2 diabetes. Diabetes Care 1997;20:1822-6. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574-9. Bakker AJ, De Grauw WJ. Methoden van urineverzameling voor het bepalen van microalbuminurie: tijd voor consensus. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:2012-5. Barnett AH, Eff C, Leslie RD, Pyke DA. Diabetes in identical twins. A study of 200 pairs. Diabetologia 1981;20:87-93. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:195261. Bastyr EJ, III, Stuart CA, Brodows RG, Schwartz S, Graf CJ, Zagar A, et al. Therapy focused on lowering postprandial glucose, not fasting glucose, may be superior for lowering HbA1c. IOEZ Study Group. Diabetes Care 2000;23:1236-41. Becker W. Imaging osteomyelitis and the diabetic foot. Q J Nucl Med 1999;43:9-20. Beks PJ, Mackaay AJ, De Neeling JN, De Vries H, Bouter LM, Heine RJ. Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: The Hoorn Study. Diabetologia 1995;38:86 -96. Birkenhäger WH, De Leeuw PW. ‘Survival of the fittest’: invloed van geregelde lichaamsbeweging op gezondheid en levensverwachting. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1479-83. Bo S, Ciccone G, Rosato R, Gancia R, Grassi G, Merletti F, et al. Renal damage in patients with type 2 diabetes: a strong predictor of mortality. Diabet Med 2005;22:258-65. Bonkovsky HL, Azar R, Bird S, Szabo G, Banner B. Severe cholestatic hepatitis caused by thiazolidinediones: risks associated with substituting rosiglitazone for troglitazone. Dig Dis Sci 2002;47:1632-7. Bonora E, Calcaterra F, Lombardi S, Bonfante N, Formentini G, Bonadonna RC, et al. Plasma glucose levels throughout the day and HbA(1c) interrelationships in type 2 diabetes: implications for treatment and monitoring of metabolic control. Diabetes Care 2001;24:2023-9. Bos V, Kunst AE, Keij-Deerenberg IM, Garssen J, Mackenbach JP. Ethnic inequalities in age- and causespecific mortality in The Netherlands. Int J Epidemiol 2004;33:1112-9. Boulé NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001;286:1218-27. Bouma M, Dekker JH, De Sonnaville JJ, Van der Does FE, De Vries H, Kriegsman DM, et al. How valid is fasting plasma glucose as a parameter of glycemic control in non-insulin-using patients with type 2 diabetes? Diabetes Care 1999;22:904-7. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9. Canadian Society for Exercise Physiology. PAR-Q & you, PARmed-X. Physical Activity Guide 2002. www.csep.ca, geraadpleegd mei 2005. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A. The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients. Diabetes Care 2004;27:1647-53. Chase MP, Yarze JC. Pioglitazone-associated fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 2002;97:5023.

Chilcott J, Tappenden P, Jones ML, Wight JP. A systematic review of the clinical effectiveness of pioglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2001;23:1792-823. Chodosh J, Morton SC, Mojica W, Maglione M, Suttorp MJ, Hilton L, et al. Meta-analysis: chronic disease self-management programs for older adults. Ann Intern Med 2005;143:427-38. Chowdhury TA, Lasker SS. Complications and cardiovascular risk factors in South Asians and Europeans with early-onset type 2 diabetes. QJM 2002;95:241-6. Clement S. Diabetes self-management education. Diabetes Care 1995;18:1204-14. Cohen KL, Harris S. Efficacy of glyburide in diabetics poorly controlled on first-generation oral hypoglycemics. Diabetes Care 1987;10:555. Commissie Farmaceutische Hulp. Farmacotherapeutisch kompas 2005. Amstelveen: College voor Zorgverzekeringen, 2005. Cuff DJ, Meneilly GS, Martin A, Ignaszewski A, Tildesley HD, Frohlich JJ. Effective exercise modality to reduce insulin resistance in women with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003;26:2977-82. Czoski-Murray C, Warren E, Chilcott J, Beverley C, Psyllaki MA, Cowan J. Clinical effectiveness and costeffectiveness of pioglitazone and rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2004;8:III, IX-91. Dailey GE, III, Noor MA, Park JS, Bruce S, Fiedorek FT. Glycemic control with glyburide/metformin tablets in combination with rosiglitazone in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind trial. Am J Med 2004;116:223-9. Dalton M, Cameron AJ, Zimmet PZ, Shaw JE, Jolley D, Dunstan DW, et al. Waist circumference, waist-hip ratio and body mass index and their correlation with cardiovascular disease risk factors in Australian adults. J Intern Med 2003;254:555-63. De Grauw WJ, Van de Lisdonk EH, Van den Hoogen HJ, Van Weel C. Cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetic patients: a 22-year historical cohort study in Dutch general practice. Diabet Med 1995;12:117-22. De Grauw WJ, Van de Lisdonk EH, Behr RR, Van Gerwen WH, Van den Hoogen HJ, Van Weel C. The impact of type 2 diabetes mellitus on daily functioning. Fam Pract 1999;16:133-9. De Grauw WJ, Van de Lisdonk EH, Van Gerwen WH, Van den Hoogen HJ, Van Weel C. Insulin therapy in poorly controlled type 2 diabetic patients: does it affect quality of life? Br J Gen Pract 2001;51:527-32. De Grauw WJ, Van Gerwen WH, Van de Lisdonk EH, Van den Hoogen HJ, Van den Bosch WJ, Van Weel C. Outcomes of audit-enhanced monitoring of patients with type 2 diabetes. J Fam Pract 2002;51:459-64. De Grauw WJ [Persoonlijke mededeling]. Department of General Practice Academic Research Network CMR NMP. University Medical Centre Nijmegen, geraadpleegd mei 2005. De Groot MCH. Alcoholflushes bij sulfonylureumderivaten. Gebu Prikbord 2005;39:33. De Sonnaville JJJ, Bouma M, Colly LP, Deville W, Wijkel D, Heine RJ. Sustained good glycaemic control in NIDDM patients by implementation of structured care in general practice: 2-year follow-up study. Diabetologia 1997;40:1334-40. De Vegt F, Dekker JM, Jager A, Hienkens E, Kostense PJ, Stehouwer CD, et al. Relation of impaired fasting and postload glucose with incident type 2 diabetes in a Dutch population: The Hoorn Study. JAMA 2001;285:2109-13. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Dekker JM, Heine RJ, Maassen JA. Diagnostiek, epidemiologie en prognose. In: Heine RJ, Tack C, editors. Handboek diabetes mellitus. Utrecht: De Tijdstroom, 2004: 23-34. Derosa G, Mugellini A, Ciccarelli L, Crescenzi G, Fogari R. Comparison between repaglinide and glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus: a one-year, randomized, double-blind assessment of metabolic parameters and cardiovascular risk factors. Clin Ther 2003;25:472-84.

Derosa G, Cicero AF, Gaddi A, Ragonesi PD, Fogari E, Bertone G, et al. Metabolic effects of pioglitazone and rosiglitazone in patients with diabetes and metabolic syndrome treated with glimepiride: a twelvemonth, multicenter, double-blind, randomized, controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2004;26:744-54. DeWitt DE, Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1 and type 2 diabetes mellitus: scientific review. JAMA 2003;289:2254-64. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: current clinical evidence. Drugs 2003;63:1373-405. Dijkshoorn H, Uitenbroek DG, Middelkoop BJC. Prevalentie van diabetes mellitus en hart- en vaatziekten onder Turkse, Marokkaanse en autochtone Nederlanders. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1362-6. Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997;157:1413-8. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279 -89. Dunstan DW, Daly RM, Owen N, Jolley D, De Court, Shaw J, et al. High-intensity resistance training improves glycemic control in older patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1729-36. Dunstan DW, Daly RM, Owen N, Jolley D, Vulikh E, Shaw J, et al. Home-based resistance training is not sufficient to maintain improved glycemic control following supervised training in older individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:3-9. Farley-Hills E, Sivasankar R, Martin M. Fatal liver failure associated with pioglitazone. BMJ 2004;329:429. Fedele D, Bortolotti A, Coscelli C, Santeusanio F, Chatenoud L, Colli E, et al. Erectile dysfunction in type 1 and type 2 diabetics in Italy. On behalf of Gruppo Italiano Studio Deficit Erettile nei Diabetici. Int J Epidemiol 2000;29:524-31. Feskens EJM, Gijsen R, Baan CA. Diabetes mellitus: ziekte en de gevolgen voor de patiënt. Wat is het beloop van diabetes mellitus? Nationaal Kompas Volksgezondheid 2005. Bilthoven: RIVM, http://www.nationaalkompas.nl. Gezondheidstoestand\Ziekten en aandoeningen\ Endocriene-, voedingsen stofwisselingsziekten en immuniteitsstoornissen\Diabetes mellitus, geraadpleegd op 18 november 2005. Folsom AR, Kushi LH, Anderson KE, Mink PJ, Olson JE, Hong CP, et al. Associations of general and abdominal obesity with multiple health outcomes in older women: the Iowa Women’s Health Study. Arch Intern Med 2000;160:2117-28. Fonseca V, Bell DS, Berger S, Thomson S, Mecca TE. A comparison of bedtime insulin glargine with bedtime neutral protamine hagedorn insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. Am J Med Sci 2004a;328:274-80. Fonseca V, Desouza C, Asnani S, Jialal I. Nontraditional risk factors for cardiovascular disease in diabetes. Endocr Rev 2004b;25:153-75. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in a patient taking rosiglitazone. Ann Intern Med 2000;132:118-21. Fritsche A, Schweitzer MA, Haring HU. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:952-60. Game FL, Jones AF. Ethnicity and risk factors for coronary heart disease in diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2000;2:91-7. Geneesmiddeleninformatiebank. Gewijzigde 1B-tekst rosiglitazon. http://www.cbg-meb.nl, geraadpleegd juli 2005. Gezondheidsraad. Overgewicht en obesitas. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003.

Gezondheidsraad. Screening op type 2 diabetes. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351:1296-305. Goddijn PPM, Meyboom-de Jong B, Feskens EJM, Van Ballegooie E, Bilo HJ. Verschillen tussen patiënten met diabetes mellitus type II bij wie wel en bij wie niet wordt overgeschakeld op insulinetherapie in de tweede lijn. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:1023-6. Gouda HE, Khan A, Schwartz J, Cohen RI. Liver failure in a patient treated with long-term rosiglitazone therapy. Am J Med 2001;111:584-5. Goudswaard AN, Stolk RP, De Valk HW, Rutten GE. Improving glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus without insulin therapy. Diabet Med 2003;20:540-4. Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GE. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2004a;CD003418. Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff NP, De Valk HW, Rutten GE. Long-term effects of self-management education for patients with type 2 diabetes taking maximal oral hypoglycaemic therapy: a randomized trial in primary care. Diabet Med 2004b;21:491-6. Goudswaard AN, Stolk RP, Zuithoff P, De Valk HW, Rutten GE. Starting insulin in type 2 diabetes: continue oral hypoglycemic agents? A randomized trial in primary care. J Fam Pract 2004c;53:393-9. Goudswaard AN [Persoonlijke mededeling]. Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, UMC Utrecht. STichts Insuline Project (geraadpleegd maart 2005). Greaves CJ, Brown P, Terry RT, Eiser C, Lings P, Stead JW. Converting to insulin in primary care: an exploration of the needs of practice nurses. J Adv Nurs 2003;42:487-96. Gregg EW, Gerzoff RB, Caspersen CJ, Williamson DF, Narayan KM. Relationship of walking to mortality among US adults with diabetes. Arch Intern Med 2003;163:1440-7. Griffin S, Kinmonth AL. Diabetes care: the effectiveness of systems for routine surveillance for people with diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000541. Grundy SM. Obesity, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2595-600. Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003;290:199-206. Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, Matthews DR, Charbonnel BH. One-year glycemic control with a sulfonylurea plus pioglitazone versus a sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:141-7. Harrower AD. Comparison of efficacy, secondary failure rate, and complications of sulfonylureas. J Diabetes Complications 1994;8:201-3. Hayward RA, Manning WG, Kaplan SH, Wagner EH, Greenfield S. Starting insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Effectiveness, complications, and resource utilization. JAMA 1997;278:1663. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-9. Heine RJ, Dekker JM. Beyond postprandial hyperglycaemia: metabolic factors associated with cardiovascular disease. Diabetologia 2002;45:461-75. Holmboe ES. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: clinical applications. JAMA 2002;287:373-6. Hoogeveen EK, Kostense PJ, Eysink PE, Polak BC, Beks PJ, Jakobs C, et al. Hyperhomocysteinemia is associated with the presence of retinopathy in type 2 diabetes mellitus: The Hoorn Study. Arch Intern Med 2000;160:2984-90.

Houweling ST, Timmerman GJ, Hoogstraten MF, Ubink-Veltmaat LJ, Verhoeven S, Bilo HJ. Aanbevelingen voor het instellen en aanpassen van insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1823-7. Houweling ST, Kleefstra N, Van Ballegooie E, Miedema K, Rischen R, Heeg JE. Diagnostiek van diabetes mellitus: beperkte plaats voor draagbare glucosemeters. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:694-7. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon C, Liu S, Colditz GA, Speizer FE, et al. Physical activity and risk for cardiovascular events in diabetic women. Ann Intern Med 2001;134:96-105. Hu G, Lindstrom J, Valle TT, Eriksson JG, Jousilahti P, Silventoinen K, et al. Physical activity, body mass index, and risk of type 2 diabetes in patients with normal or impaired glucose regulation. Arch Intern Med 2004;164:892-6. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review. JAMA 2002;287:36072. Ivy JL. Role of exercise training in the prevention and treatment of insulin resistance and non-insulindependent diabetes mellitus. Sports Med 1997;24:321-36. Jazet IM, Meinders AE. De thiazolidinedionderivaten: een nieuwe klasse orale bloedglucoseverlagende middelen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1541-7. Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:337. Johnson JL, Wolf SL, Kabadi UM. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes. Arch Intern Med 1996;156:259. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes. Diabetologia 2003;46:3-19. Kanaya AM, Grady D, Barrett-Connor E. Explaining the sex difference in coronary heart disease mortality among patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Arch Intern Med 2002;162:1737-45. Kemperman FA, Krediet RT, Arisz L. Formula-derived prediction of the glomerular filtration rate from plasma creatinine concentration. Nephron 2002;91:547-58. Khan MA, St PJ, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care 2002;25:708-11. Kim C, Newton KM, Knopp RH. Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2002;25:1862-8. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med 2002;137:25-33. Kisoensingh SU, Pezeshkinia A, Waardenburg M, Schobben AFAM. Thiazolidinedionen en leverfunctiestoornissen: alleen in het begin is controle van leverfunctie nodig. Pharmaceutisch Weekblad 2004;139:1065. Klein S, Sheard NF, Pi-Sunyer X, Daly A, Wylie-Rosett J, Kulkarni K, et al. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies: a statement of the American Diabetes Association, the North American Association for the Study of Obesity, and the American Society for Clinical Nutrition. Diabetes Care 2004;27:2067-73. Klungel OH, Grobbee DE, De Boer A. Het onderbouwd voorschrijven van antihypertensiva bij hypertensie. GeBu 2005;39:13-24. Kobberling J, Tillil H. Genetic and nutritional factors in the etiology and pathogenesis of diabetes mellitus. World Rev Nutr Diet 1990;63:102-15. Koek HL, Van Leest LATM, Verschuren WMM, Bots ML. Het voorkomen van leefstijl- en risicofactoren voor hart- en vaatziekten bij 55-plussers. Hart- en vaatziekten in Nederland 2003, cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 2003: 53-85. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2005.

Koski RR. Oral antidiabetic agents: a comparative review. J Pharm Pract 2004;17:39-48. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Behandeling van tabaksverslaving. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2004. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E, Tuomilehto J, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002;288:2709-16. Landgraf R, Bilo HJ, Muller PG. A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:165-71. Lawrence JM, Reid J, Taylor GJ, Stirling C, Reckless JP. Favorable effects of pioglitazone and metformin compared with gliclazide on lipoprotein subfractions in overweight patients with early type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:41-6. Lean ME, Han TS, Seidell JC. Impairment of health and quality of life in people with large waist circumference. Lancet 1998;351:853-6. Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI. Evaluation of liver function in type 2 diabetic patients during clinical trials: evidence that rosiglitazone does not cause hepatic dysfunction. Diabetes Care 2002;25:815-21. Lee WL, Cheung AM, Cape D, Zinman B. Impact of diabetes on coronary artery disease in women and men: a meta-analysis of prospective studies. Diabetes Care 2000;23:962-8. Lerman-Garber I, Lopez-Ponce A, Murcio Flores RA, Brito-Cordova GX, Velasco-Perez ML, Villa AR, et al. Comparing easy and accessible parameters of glycemic control in type 2 diabetes. Rev Invest Clin 2001;53:518-25. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130:461-70. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med 2003;139:137-47. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. Little P, Dorward M, Gralton S, Hammerton L, Pillinger J, White P, et al. A randomised controlled trial of three pragmatic approaches to initiate increased physical activity in sedentary patients with risk factors for cardiovascular disease. Br J Gen Pract 2004;54:189-95. Loveman E, Cave C, Green C, Royle P, Dunn N, Waugh N. The clinical and cost-effectiveness of patient education models for diabetes: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2003;7:III,1-190. Maassen JA, Lemkes HH, Losekoot M. Van gen naar ziekte; ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY), monogenetisch overervende vormen van diabetes mellitus. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1352-3. Massi Benedetti M, Humburg E, Dressler A, Ziemen M. A one-year, randomised, multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combination with oral agents in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2003;35:189-96. Mathus-Vliegen EMH. Voeding en gezondheid: streefgewicht bij obesitas niet realistisch; wel gezondheidswinst door matige stabiele gewichtsreductie. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1168-72. Meigs JB, Hu FB, Rifai N, Manson JE. Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004;291:1978-86. Miedema K, Veltmaat LJ, Reenders K. Overschakeling op insuline bij NIADM-patiënten in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 1995;38:614-7. Misbin RI. The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes. Diabetes Care 2004;27:1791-3.

Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and noninsulin dependent diabetes: The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) Study. BMJ 2000;321:1440-4. Mogensen CE. Microalbuminuria and hypertension with focus on type 1 and type 2 diabetes. J Intern Med 2003;254:45-66. Monnier L, Colette C, Rabasa-Lhoret R, Lapinski H, Caubel C, Avignon A, et al. Morning hyperglycemic excursions: a constant failure in the metabolic control of non-insulin-using patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:737-41. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26:881-5. Mooy JM. Non-insulin-dependent diabetes mellitus in a general caucasian population [Proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit Amsterdam, 1995. Nabuurs-Franssen MH, Houben AJ, Tooke JE, Schaper NC. The effect of polyneuropathy on foot microcirculation in type II diabetes. Diabetologia 2002;45:1164-71. Nagasaka S, Aiso Y, Yoshizawa K, Ishibashi S. Comparison of pioglitazone and metformin efficacy using homeostasis model assessment. Diabet Med 2004;21:136-41. Naushahi MJ, De Grauw WJ, Avery AJ, Van Gerwen WH, Van de Lisdonk EH, Van Weel C. Risk factors for development of impaired renal function in type 2 diabetes mellitus patients in primary care. Diabet Med 2004;21:1096-101. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap. Herziene Richtlijn Diabetische retinopathie. Conceptrichtlijn maart 2005. Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, 2005. Nederlandse Diabetes Federatie. Sport en bewegen bij diabetes mellitus. Leusden: Nederlandse Diabetes Federatie, 2000. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie. EBROrichtlijn Polyneuropathie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, 2005. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, Fonseca V, Grundy SM, Horton ES, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003;108:2941-8. Nijpels G, Popp-Snijders C, Kostense PJ, Bouter LM, Heine RJ. Fasting proinsulin and 2-h post-load glucose levels predict the conversion to NIDDM in subjects with impaired glucose tolerance: The Hoorn Study. Diabetologia 1996;39:113-8. Nijpels G, Serree MJ, Dekker JM, Heine RJ. Zelfcontrole door patiënten met diabetes mellitus type 2, een jaar na aanvang: gebruikersfouten bij een kwart. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:1068-70. Nijpels G [Persoonlijke mededeling Afdeling huisartsgeneeskunde EMGO-Instituut. Diabetes Zorgsysteem West-Friesland. Vumc Amsterdam, geraadpleegd maart 2005. Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-management training in type 2 diabetes: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care 2001;24:561-87. Norris SL, Lau J, Smith SJ, Schmid CH, Engelgau MM. Self-management education for adults with type 2 diabetes: a meta-analysis of the effect on glycemic control. Diabetes Care 2002;25:1159-71. Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, Mervaala E, Siitonen O, Uusitupa M. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:89-94. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8. Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet 2003;362:1275-81. Perry IJ, Wannamethee SG, Walker MK, et al. Prospective study of risk factors for development of noninsulin dependent diabetes in middle aged British men. BMJ 1995;310:560-4.

Polonsky KS, Sturis J, Bell GI. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Non-insulindependent diabetes mellitus – a genetically programmed failure of the beta cell to compensate for insulin resistance. N Engl J Med 1996;334:777-83. Pozzilli P, Di MU. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care 2001;24:1460-7. Raskin P, Klaff L, McGill J, South SA, Hollander P, Khutoryansky N, et al. Efficacy and safety of combination therapy: repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin. Diabetes Care 2003;26:2063-8. Raskin P, McGill J, Saad MF, Cappleman JM, Kaye W, Khutoryansky N, et al. Combination therapy for type 2 diabetes: repaglinide plus rosiglitazone. Diabet Med 2004;21:329-35. Ravid M, Lang R, Rachmani Rea. Long-term renoprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996;156:286-9. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595607. Reenders K, Van den Hoogen HJM, Van Weel C. Mortaliteit en morbiditeit bij een cohort NIDDMpatiënten. Huisarts Wet 1992a;35(10):391-6. Reenders K. Complicaties van niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus in de huisartspraktijk [Proefschrift]. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen, 1992b. Rendell MS, Glazer NB, Ye Z. Combination therapy with pioglitazone plus metformin or sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: influence of prior antidiabetic drug regimen. J Diabetes Complications 2003;17:211-7. Renders CM, Valk GD, Franse LV, Schellevis FG, Van Eijk JT, Van der Wal G. Long-term effectiveness of a quality improvement program for patients with type 2 diabetes in general practice. Diabetes Care 2001a;24:1365-70. Renders CM, Valk GD, Griffin SJ, Wagner EH, Eijk VJ, Assendelft WJ. Interventions to improve the management of diabetes in primary care, outpatient, and community settings: a systematic review. Diabetes Care 2001b;24:1821-33. Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003;26:3080-6. RIVM. Gezichtsstoornissen. http://www.nationaalkompas.nl, geraadpleegd mei 2005. Robertson RP, Harmon J, Tran PO, Poitout V. Beta-cell glucose toxicity, lipotoxicity, and chronic oxidative stress in type 2 diabetes. Diabetes 2004;53 Suppl 1:S119-S124. Romero R, Salinas I, Lucas A, Abad E, Reverter JL, Johnston S, et al. Renal function changes in microalbuminuric normotensive type II diabetic patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Diabetes Care 1993;16:597-600. Rosenstock J, Schwartz SL, Clark CM, Jr., Park GD, Donley DW, Edwards MB. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24:631-6. Rossing K, Jacobsen P, Pietraszek L, Parving HH. Renoprotective effects of adding angiotensin II receptor blocker to maximal recommended doses of ACE inhibitor in diabetic nephropathy: a randomized doubleblind crossover trial. Diabetes Care 2003;26:2268-74. Roy R, Navar M, Palomeno G, Davidson MB. Real world effectiveness of rosiglitazone added to maximal (tolerated) doses of metformin and a sulfonylurea agent: a systematic evaluation of triple oral therapy in a minority population. Diabetes Care 2004;27:1741-2. Ruige JB, Assendelft WJ, Dekker JM, Kostense PJ, Heine RJ, Bouter LM. Insulin and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. Circulation 1998;97:996-1001. Rutten GEHM. Repaglinide, mogelijk een therapeutische aanwinst bij diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1547-50.

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163:2594-602. Sami T, Kabadi UM, Moshiri S. The effect on metabolic control of second-generation sulfonylurea drugs in patients with NIDDM after secundary failure to first-generation agents. J Fam Pract 1996;43:370-4. Sano T, Hotta N, Kawamura T. Effects of long-term enalapril treatment on persistent microalbuminuria in normotensive type 2 diabetic patients: results of a 40 year, prospective, randomized study. Diabetic Med 1996;13:120-4. Schaper NC, Nabuurs-Franssen MH. The diabetic foot: pathogenesis and clinical evaluation. Semin Vasc Med 2002;2:221-8. Schellevis F. Chronic diseases in general practice, comorbidity and quality of care [Proefschrift]. Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen, 1993. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, et al. GUIDE Study: doubleblind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004a;34:535-42. Schernthaner G, Matthews DR, Charbonnel B, Hanefeld M, Brunetti P. Efficacy and safety of pioglitazone versus metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2004b;89:6068-76. Schiavi RC, Stimmel BB, Mandeli J, Rayfield EJ. Diabetes mellitus and male sexual function: a controlled study. Diabetologia 1993;36:745-51. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenblit G, Rami T, Brancati FL, Powe NR, et al. Meta-analysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004;141:421-31. Sigal RJ, Kenny GP, The Clinical Practice Guidelines Expert Committee Physical activity and diabetes: Clinical Practice Guidelines. Canadian Diabetes Association, 2003. http://www.diabetes.ca, geraadpleegd mei 2005. Singer DE, Coley CM, Samet JH, Nathan DM. Tests of glycemia in diabetes mellitus. Their use in establishing a diagnosis and in treatment. Ann Intern Med 1989;110:125-37. Snoek FJ. Breaking the barriers to optimal glycaemic control – what physicians need to know from patients’ perspectives. Int J Clin Pract Suppl 2002;80-4. Soonthornpun S, Rattarasarn C, Leelawattana R, Setasuban W. Postprandial plasma glucose: a good index of glycemic control in type 2 diabetic patients having near-normal fasting glucose levels. Diabetes Res Clin Pract 1999;46:23-7. Spijkerman AM, Dekker JM, Nijpels G, Adriaanse MC, Kostense PJ, Ruwaard D, et al. Microvascular complications at time of diagnosis of type 2 diabetes are similar among diabetic patients detected by targeted screening and patients newly diagnosed in general practice: The Hoorn Screening Study. Diabetes Care 2003;26:2604-8. Statius Muller IM, De Grauw WJC, Van Gerwen WHEM, Bartelink ML, Van den Hoogen HJM, Rutten GEHM. Incidentie van voetulcera en amputaties bij diabetes-mellitus-type-2-patiënten in de huisartspraktijk, regio Nijmegen 1993-1998. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:607-11. Strippoli GF, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, Craig JC. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review. BMJ 2004;329:828-31. Strowig SM, Aviles-Santa ML, Raskin P. Comparison of insulin monotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1691-8. Strowig SM, Aviles-Santa ML, Raskin P. Improved glycemic control without weight gain using triple therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1577-83. Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Jarvinen H, Van Haeften T, et al. Use of the oral glucose tolerance test to assess insulin release and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000;23:295-301. Stumvoll M, Goldstein BJ, Van Haeften TW. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005;365:1333-46.

Ter Wee PM, Jorna AT. Behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie; richtlijn voor internisten. Ned Tijdschr Geneeskd 2004;148:719-24. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. Tiikkainen M, Hakkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Makimattila S, Yki-Jarvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004;53:2169-76. Trento M, Passera P, Borgo E, Tomalino M, Bajardi M, Cavallo F, et al. A 5-year randomized controlled study of learning, problem solving ability, and quality of life modifications in people with type 2 diabetes managed by group care. Diabetes Care 2004;27:670-5. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A, et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999;48:150-7. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-50. Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom prospective diabetes study 17: a 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in NIDDM. Ann Intern Med 1996;124:136-45. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999;281:2005-12. Uitewaal P, Bruijnzeels M, De Hoop T, Hoes A, Thomas S. Feasibility of diabetes peer education for Turkish type 2 diabetes patients in Dutch general practice. Patient Educ Couns 2004a;53:359-63. Uitewaal PJ, Manna DR, Bruijnzeels MA, Hoes AW, Thomas S. Prevalence of type 2 diabetes mellitus, other cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease in Turkish and Moroccan immigrants in North West Europe: a systematic review. Prev Med 2004b;39:1068-76. UK Prospective Diabetes Study Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). 13: Relative efficacy of randomly allocated diet, sulphonylurea, insulin, or metformin in patients with newly diagnosed non-insulin dependent diabetes followed for three years. BMJ 1995;310:83-8. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998a;317:703-12. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998b;352:837-53. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998c;352:854-65. UK Prospective Diabetes Study Group. Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by complications but not by intensive policies to improve blood glucose or blood pressure control (UKPDS 37). UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care 1999;22:1125-36. Uusitupa M, Siitonen O, Pyorala K, Aro A, Hersio K, Penttila I, et al. The relationship of cardiovascular risk factors to the prevalence of coronary heart disease in newly diagnosed type 2 (non-insulindependent) diabetes. Diabetologia 1985;28:653-9. Uusitupa MI, Niskanen LK, Siitonen O, Voutilainen E, Pyorala K. Ten-year cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic and non-diabetic subjects. Diabetologia 1993;36:1175-84. Valk G. The diagnosing of diabetic poly neuropathy in daily clinical practice [Proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit, 1997. Van Ballegooie E [Persoonlijke mededeling]. ZODIAC Transmuraal Diabetes Project Zwolle. Isala Klinieken Zwolle. Geraadpleegd april 2005.

Van de Laar FA, Lucassen PL, Akkermans RP, Van de Lisdonk EH, Rutten GEHM, Van Weel C. Alphaglucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes mellitus: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2005;28:154-63. Van der Does FE, De Neeling JN, Snoek FJ, Grootenhuis PA, Kostense PJ, Bouter LM, et al. Randomized study of two different target levels of glycemic control within the acceptable range in type 2 diabetes. Effects on well-being at 1 year. Diabetes Care 1998;21:2085-93. Van Houtum WH, Rauwerda JA, Ruwaard D, Schaper NC, Bakker K. Reduction in diabetes-related lowerextremity amputations in The Netherlands: 1991-2000. Diabetes Care 2004;27:1042-6. Van Loo JM, Drenthen AJ, Peer PG, Thien TA. Prevalentie, opsporing en behandeling van hypertensie in Lelystad (1982-1984); is de ‘regel van de helften’ nog steeds van toepassing? Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131:624-7. Van Rossum CT, Van de Mheen H, Witteman JC, Hofman A, Mackenbach JP, Grobbee DE. Prevalence, treatment, and control of hypertension by sociodemographic factors among the Dutch elderly. Hypertension 2000;35:814-21. Van Sluijs EMF, Van Poppel MNM, Twisk JWR, Chin A, Paw JMM, Calfas KJ, et al. The (in)effectiveness of a tailored physical activity intervention in general practice: results of a randomized controlled trial. In: Van Sluijs EMF. Effectiveness of physical activity promotion: the case of general controlled trial [Proefschrift]. Amsterdam: Vrije Universiteit Amsterdam, 2004a. Van Sluijs EM, Van Poppel MNM, Stalman WA, Van Mechelen W. Feasibility and acceptability of a physical activity promotion programme in general practice. Fam Pract 2004b;21:429-36. Verhoeven S. Behandeling, controle en metabole instelling van patiënten met diabetes mellitus type 2 en de prevalentie van late complicaties van deze patiënten [Proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam, 1989. Viberti G, Kahn SE, Greene DA, Herman WH, Zinman B, Holman RR, et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:1737-43. Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, Nichaman MZ, Blair SN. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes. Ann Intern Med 2000;132:605-11. Welschen LM, Bloemendal E, Nijpels G, Dekker JM, Heine RJ, Stalman WA, et al. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review. Diabetes Care 2005;28:1510-7. Westerbacka J, Corner A, Tiikkainen M, Tamminen M, Vehkavaara S, Hakkinen AM, et al. Women and men have similar amounts of liver and intra-abdominal fat, despite more subcutaneous fat in women: implications for sex differences in markers of cardiovascular risk. Diabetologia 2004;47:1360-9. Wilson PW, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of diabetes mellitus in the elderly. The Framingham Study. Am J Med 1986;80:3-9. Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Dutch and German Repaglinide Study Group. Diabetes Care 1999;22:463-7. Wright A, Burden AC, Paisey RB, Cull CA, Holman RR. Sulfonylurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes in the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care 2002;25:330-6. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Van der Borger BB, et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:2133-40. Wulffele MG, Kooy A, De Zeeuw D, Stehouwer CD, Gansevoort RT. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med 2004;256:1-14. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Donker AJ, Stehouwer CD. Does metformin decrease blood pressure in patients with type 2 diabetes intensively treated with insulin? Diabet Med 2005;22:907-13.

Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:389-96. Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000;23:1130-6. Yki-Jarvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:758-67. Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001;414:782-7. ZonMw. Sunset onderzoek. http://www.zonmw.nl, geraadpleegd juni 2005.