NÁHLED REMEDIA. Specifika léčby tyreopatií v graviditě. doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc

··

24 4 2014

Specifika léčby tyreopatií v graviditě doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc. Farmakoterapie

1. LF UK a III. interní klinika VFN, Praha

Souhrn Límanová Z. Specifika léčby tyreopatií v graviditě. Remedia 2014; 24: 253–259. Hypotyreóza je nejčastějším endokrinním onemocněním žen v reprodukčním věku. Studie zahraničních autorů i z České republiky prokazují, že téměř 8 % těhotných žen nemá optimální funkci štítné žlázy a další 2–3 % jsou ohrožena nebezpečím dysfunkce v průběhu těhotenství nebo rozvojem poporodní tyreoiditidy. Mateřská tyreoidální dysfunkce má negativní dopad na těhotenství i novorozence a příslušná léčba tyto důsledky upravuje nebo minimalizuje. K diagnóze využijeme TSH (tyreotropní hormon), TPOab (protilátky proti tyreoidální peroxidáze), FT4 (volný thyroxin). Rozsah norem se liší od normální populace a je specifický pro jednotlivé trimestry. Hypotyreóza i její subklinická forma by měly být ihned intenzivně léčeny, hladiny TSH, případně hladiny FT4, by měly být kontrolovány po 4–5 týdnech do týdne devatenáctého, po porodu a za 2–3 měsíce, v té době podchytíme poporodní tyreoiditidu. U žen s již léčenou hypotyreózou musí být dávka levothyroxinu v graviditě obvykle zvýšena. Léčba tyreotoxikózy je nezbytná, v prvním trimestru je doporučen propylthiouracyl, od druhého trimestru je třeba přejít na podávání methimazolu. V současné době probíhá debata o potřebě screeningu zaměřeného na včasnou diagnózu funkčních tyreopatií v graviditě. Klíčová slova: štítná žláza – thyroxin – tyreoidální protilátky – jod – screening poruch štítné žlázy.

Summary Limanova Z. Specifics of treatment of thyroid diseases in pregnancy. Remedia 2014; 24: 253–259. Hypothyroidism is one of the most common endocrinological disorders in women of the reproductive age. Based on foreign studies and studies done in CR almost 8 % of pregnant women don’t have optimal thyroid function and another 2-3 % are at risk of thyroid dysfunction during pregnancy or developing postpartum thyroiditis. Maternal thyroid dysfunction shows adverse impacts on pregnancy and on the new-born baby and the relevant therapy remedies or minimises such consequences. The diagnosis uses TSH (thyrotropin), TPOab (thyroid autoantibodies), FT4 (free thyroxine). The scope of standards differs from the common population, being specific for individual trimesters. Hypothyroidism, including subclinical forms, should be treated vigourosly immediately when the diagnosis is done. The laboratory test (TSH, eventually FT4) should be checked every 4-5th week until the 19th week of gestation, after parturition and 2-3 months in order to detect the diagnosis of postpartum thyroiditis. The women already treated for hypothyroidism must usually increase the levothyroxin dose. The treatment of thyrotoxicosis is necessary, propylthiouracyl for the first trimester is advisable and since the second trimester methimazol must be applied. There is an ongoing debate regarding the need for screening for timely detection of thyroid dysfunction during pregnancy. Key words: thyroid – thyroxin – thyroid antibodies – iodine – thyroid screening.

H

LE

D

R

EM

ED

IA

konce dvacátých let minulého století se pak využívala k substituční léčbě i léčbě strumy nejen sušená zvířecí štítná žláza, ale už i čistý krystalický T4; dnes víme, že při správné a raději i včasné léčbě se osoby s hypotyreózou dožívají stejného věku jako osoby v kontrolním souboru. Povědomí o významu hormonů štítné žlázy pro koncepci, průběh gravidity a pro vývoj plodu je dávné, komplikace průběhu gravidity u žen s hypotyreózou i tyreotoxikózou jsou uváděny i ve starších učebnicích: předčasný porod, předčasné odloučení placenty, zvýšené krvácení, menší porodní hmotnost. Příslušnou substituční léčbou nebo podáním tyreostatik – dle diagnózy – se dařilo nejen odstranit obtíže nemocných žen, ale i normalizovat hladiny TSH, rutinně vyšetřované od sedmdesátých až osmdesátých let minulého století. Až podrobné studie z posledních 20–30 let však upozornily nejen na vysoký výskyt případů především nediagnostikované snížené funkce štítné žlázy, ale i na negativní dopady neléčených i méně závažných stavů na matku a dítě, a to i v poporodním období [4–6]. S rozvojem metody umělého oplodnění se prokázalo, že onemocnění štítné žlázy komplikuje jak koncepci (mezi sterilními páry je více žen s hypotyreózou než

Á

na kterých se nedostatek jodu či thyroxinu (T4) nepodílí. Podpora správného průběhu gravidity a zajištění optimálních podmínek pro vývoj plodu vychází ze znalostí fyziologie. Všechny hormony musejí souznít v době koncepce i vývoje plodu, chybění či nadbytek některých hormonů fyziologickou graviditu ani neumožní (gonadoliberiny, pohlavní hormony), u jiných se komplikace mohou projevit v graviditě onemocněním matky či zhoršením stavu (Cushingova choroba, Addisonova choroba, hyperparatyreóza) či zřejmým postižením novorozence ihned po porodu. U poruch produkce hormonů štítné žlázy je situace záludnější: pokud matka dítě donosí, nemusejí na něm být důsledky matčiny choroby patrné a mohou se dostavit až později v podobě psychické – od syndromu poruchy pozornosti, neklidu, nezvladatelnosti až k mentální retardaci. Souvislost s chorobou matky v průběhu gravidity v prvním či druhém trimestru pak podezírána není. Zásadní vliv hormonů tyreoidey na psychiku pochopíme již z historického označení – při těžkém nedostatku se mohlo vyvinout onemocnění známé jako myxoedema madness – myxedemové šílenství. Izolace účinného hormonu – thyroxinu – se podařila v roce 1914 a od

N

Úvod

Informace o negativních dopadech onemocnění štítné žlázy na průběh gravidity jsou po staletí známé nejen lékařům, ale i laikům. Ačkoliv snahy o léčbu onemocnění štítné žlázy jsou dávné, hlavní viník – jod – je stále v centru pozornosti a jeho nedostatek není celosvětově a zvláště v graviditě vyřešen [1, 2]. Na význam selenu se spíše zapomíná, ale jeho dostatečný přísun je rovněž nezbytný [3]. Význam hormonů štítné žlázy pro vývoj jedince dokumentoval turnovský rodák a v té době ještě student medicíny Vilém Laufberger v roce 1913 – krmením axolotla (mloka mexického) sušenou štítnou žlázou dosáhl přeměny z larválního stadia do stadia dokonalého. V té době nebyl tento objev dostatečně doceněn, ale tato informace o nezbytnosti thyroxinu pro vývoj plodu je zásadní. Likvidace kretenismu, choroby postihující při závažném nedostatku jodu jak fyzický, tak mentální vývoje dítěte, byla první vítěznou vybojovanou bitvou – v ČR se ve třicátých letech minulého století patrně narodil poslední kretén. Další významný krok kupředu byl po dlouhých přípravách učiněn v ČR v roce 1986 zavedením screeningu kongenitální hypotyreózy – tento krok patří do prevence následků především vrozených vad,

Specifika léčby tyreopatií v graviditě

253

··

254

byly výsledky u první skupiny – IQ bylo nižší o 15 bodů než u dětí v dalších dvou skupinách. Experimentální práce z počátku 21. století [11] upozornily na nezbytnost správné dodávky thyroxinu a na negativní dopady jeho nedostatku na vývoj CNS a přehledná práce celou problematiku detailně vysvětluje [12].

štítné žlázy. S vědomím těchto souvislostí se doporučuje před graviditou věnovat příjmu jodu pozornost (mořské produkty, vitaminy s jodem, jodid v tabletách). Pokud je tyreoidea invalidní, a to nejčastěji při chronickém zánětu, časnou adaptaci v graviditě nezvládne a hypofýza v důsledku zpětnovazebné regulace zvyšuje produkci tyreostimulačního hormonu (TSH). V graviditě se ihned po koncepci organismus na novou situaci adaptuje. Placenta produkuje choriový gonadotropin (hCG), který má aktivitu podobnou TSH, a stimuluje tyreoideu k vyšší produkci T4. Za fyziologické gestace mezi 8.–14. týdnem nastává zrcadlový obraz koncentrací hCG a TSH (koncentrace TSH se přechodně mírně snižuje), ve 2. trimestru po fyziologickém poklesu koncentrace hCG tyto vztahy již nejsou patrné. Zvyšující se hladina estrogenů ovlivňuje plazmatické transportní proteiny – nosiče pro T4 a trijodthyronin (T3), takže se zvyšuje koncentrace celkového T4, ale přechodně klesá koncentrace volného T4 (FT4). Zvyšuje se průtok krve tyreoideou a ke změněné situaci je okamžitě zapotřebí zvýšené dodávky jodu. Je-li jodu málo, dojde k poklesu koncentrace T4 a/nebo se preferenčně tvoří T3. Využití jodu v organismu brání léky – tyreostatika – a nadbytek některých potravin (zelí, kasava, brokolice) [18]. Pokud je tyreoidea zdravá, dokáže se přizpůsobit všem zvýšeným nárokům a požadované koncentrace T4 pro fetus zajistí. Skutečnost, že dodávce jodu je zapotřebí stále věnovat zvýšenou pozornost, je dokumentována studií z ČR zaměřenou na ženy po spotánních abortech [19]. Nejčastější příčinou postižení štítné žlázy je autoimunitní proces – chronická lymfocytární tyreoiditida [20]. Autoimunitní proces nemusí funkci štítné žlázy za běžných podmínek ovlivnit a snížení funkce se projeví při zátěži – především v graviditě. Ženy se zvýšeným rizikem rozvoje poruchy (tab. 1) lze odhalit z anamnézy doplněné vyšetřením TSH a protilátek TPOab a často i ultrazvukovým vyšetřením žlázy. Řada studií shodně prokázala, že 13–15 % žen ve fertilním věku má pozitivní titr TPOab a mírně vyšší hladinu TSH (dle norem pro gravidní),

Diskuse o screeningu tyreopatií v graviditě Více než deset let se velmi živě diskutuje o významu správné a včasné diagnostiky onemocnění štítné žlázy, především o vlivu funkčních tyreopatií na těhotenství a vývoj plodu a dětí. Diskuse vyústily v konsenzus světových endokrinologů a doporučení [13, 14], reakcí bylo i doporučení vydané pod záštitou ČES JEP ČLS [15]. Zdánlivě jednoduchý námět se snadným požadavkem zajistit matkám se sníženou tyreoidální činností nebo tyreotoxikózou dostupnou a správnou léčbu se v průběhu let rozrostl v nekončící téma dosud bez jednoznačného postupu a závěru. Jedním z důvodů je skutečnost, že jde o problematiku mezioborovou, vyžadující nejen dostatečnou informovanost, zájem, pozitivní přístup, názorovou shodu, citlivost a etický přístup, ale v neposlední řadě kladoucí i určité finanční nároky. Racionálním postupem je zavedení screeningu funkčních tyreopatií, o kterém se debatuje jak na světových fórech, tak v ČR, a řeší se otázka, zda by screening měl být cílený, zaměřený na rizikové ženy, nebo všeobecný. Při pouze cíleném screeningu by diagnóze uniklo nejméně 50 % žen [16, 17]. Všeobecný screening je zaveden od roku 2009 na Slovensku.

Vliv gravidity na funkci štítné žlázy Metabolismus jodu má pro syntézu tyreoidálních hormonů význam základní: jod se rychle vstřebává střevem, proti koncentračnímu spádu je vychytán ve štítné žláze a je ve štítné žláze ukládán do koloidu jako zásobní. V počátcích gravidity se zvyšuje průtok krve štítnou žlázou a zvyšuje se vychytávání jodu, případně se jod uvolňuje ze zásob tak, aby byl k dispozici pro zvýšenou tvorbu hormonů

ED

IA

Tab. 1 Osoby se zvýšeným rizikem rozvoje poruchy funkce štítné žlázy • rodinná anamnéza – autoimunitní choroby, především tyreoidální

EM

• osobní anamnéza − operace na štítné žláze, léčba radiojodem, zevní záření (nejčastěji z hematologické onkologické indikace), Gravesova-Basedowova choroba, poporodní tyreoiditida, de Quervainova tyreoiditida

R

• přítomnost autoimunitních chorob − především DM, perniciózní anémie, sprue, Sjögrenův syndrom, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes, psoriáza, vitiligo, adrenální nebo ovariální insuficience, roztroušená skleróza, primární biliární cirhóza

D

• Downův syndrom, Turnerův syndrom

LE

• chirurgický zásah na tenkém střevě • nefrotický syndrom

H

• prodělaná či zamýšlená léčba určitými léky − cytokiny, amiodaronem DM – diabetes mellitus

Á

v kontrolním souboru), tak úspěšnost otěhotnění a donošení plodu [7]. Období časně po koncepci do 12.–16. týdne je pro vývoj plodu velmi důležité. Hormony štítné žlázy umožňují vývoj a diferenciaci především nervové tkáně, ale do 12.–16. týdne je dodávka thyroxinu závislá jen na matce, po této době zahajují činnost již tyreoidální buňky plodu, nicméně závislost plodu na produkci hormonů mateřské štítné žlázy trvá i nadále. Snížení funkce štítné žlázy je v populaci podstatně častější než její hyperfunkce. Subklinická i plně rozvinutá forma probíhají převážně bezpříznakově, proto je zapotřebí tyto poruchy aktivně vyhledávat a okamžitě léčit. Hyperfunkce se většinou svými příznaky přihlásí a správnou léčbou se ji podaří zklidnit, dosáhnout remise nebo nemocná žena podstoupí operaci štítné žlázy či léčbu radiojodem, obvykle s přechodem do iatrogenně vyvolané hypotyreózy. Hypotyreóza – ať již spontánní (nejčastěji autoimunitní), nebo iatrogenní po léčbě hyperfunkce – bývá diagnózou celoživotní s nutností substituce hormonu trvale a pravidelně. Přesto, že léčba hypotyreózy je v současné době snadná a základním lékem je podávání levothyroxinu, je nezbytné znát odlišnosti léčby různých populačních skupin, jako jsou děti, gravidní, senioři, osoby s ICHS, pacienti s onkologickým onemocněním a osoby rizikové. S načasováním odběrů a jejich volbou v graviditě i správnou interpretací laboratorních nálezů seznamují přehledné práce [8, 9]. Struma dříve patřila k vedoucím příznakům tyreoidálního onemocnění, dnes díky dlouholeté jodaci jedlé soli je struma spíše vzácností. Ne však karcinom štítné žlázy, jehož záchyt stoupá a bývá diagnostikován i v graviditě. V běžné populaci se tyreoidea spíše zmenšuje a při chronické lymfocytární tyreoiditidě (CLT), zvláště při správné léčbě, postupně průběžně atrofuje. Proto nelze spoléhat na to, že se objeví dříve klasický příznak tyreoidálního onemocnění – struma. Tyreotoxikóza je obvykle provázena oběhovými či metabolickými projevy, postihuje asi 1–2 % populace, ale v graviditě je méně častá. Problémem je především hypotyreóza, protože příznaky i rozvinuté hypotyreózy tolerují mladé ženy často dobře a případné obtíže si vysvětlují pracovními povinnostmi, stresem apod., v graviditě jsou připisovány symptomům těhotenským, a ženy diagnóze unikají. Nicméně právě zavčas zachycená a léčená hypotyreóza, subklinická hypotyreóza i samotná přítomnost pozitivních protilátek proti tyreoidální peroxidáze (TPOab ) může být pro vývoj plodu důležitá. Důsledkem zvýšeného zájmu o psychický vývoj dětí narozených hypotyreózním matkám byla řada studií, nejčastěji je připomínána práce Haddowova a kol. z roku 1999 [5], v níž autoři zhodnotili IQ u tří skupin dětí: narozených matkám hypotyreózním neléčeným, léčeným a zdravým. Výrazně horší

N

Farmakoterapie

24 4 2014

Specifika léčby tyreopatií v graviditě

LET

··

24 4 2014

Hyperfunkce v graviditě je méně častá než v běžné populaci (0,1–0, 2 % vs. 1,8–2,0 %) a v našich podmínkách se prakticky vždy jedná o chorobu Gravesovu-Basedowovu (GB), častěji jde o relaps než o první ataku. Další příčiny – polynodózní struma, toxický adenom, iatrogenní příčiny (vyvolané léky včetně jodu) a subakutní zánět v graviditě – prakticky nepřicházejí v úvahu. Nepoznaná a neléčená tyreotoxikóza v graviditě je závažným problémem jak pro průběh těhotenství a porod, tak pro novorozence. Porod bývá předčasný, postižení jako nízká porodní hmotnost, distres syndrom, hypotrofie novorozence [28] může poznamenat pozdější vývoj dítěte. Po jednoznačném potvrzení diagnózy a vyšetření hemogramu, ukazatelů jaterní funkce a sérového kalcia zahajujeme léčbu propylthiouracylem (PTU) v dávce stanovené dle závažnosti onemocnění, maximálně 4–6 tablet (200–300 mg). Ženu musíme poučit, že při nejasných teplotách, zhoršení stavu, únavě či rozvoji ikteru je nutná okamžitá kontrola. Za

ED

IA

Tab. 2 Ovlivnění účinnosti levothyroxinu po perorálním požití

• nedodržení 20–30minutového lačnění po požití tabletky levothyroxinu, případně zapití kávou, džusem, mlékem

EM

• látky snižující resorpci T4 − železo, uhličitan vápenatý, sloučeniny hliníku • iontoměniče – cholestyramin

R

• antagonisté receptorů H2 • antacida – sukralfát

D

• lithium

LE

• nepřesné dávkování T4 v tabletách • ve stravě nadbytek vlákniny, sóji, zelí

H

• léky zvyšující clearance T4 – karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin T4 − thyroxin

Á

V graviditě jsou některá normální rozpětí laboratorních nálezů odlišná. Základním testem je vyšetření TSH, ale v graviditě – vzhledem k vlivu hCG – je horní hranice pro těhotnou ženu nižší než pro běžnou populaci a rovněž dolní hranice se posunuje níže. Normální rozpětí pro koncentraci TSH je závislé i na použité metodě a na trimestru gravidity, proto by si laboratoře měly vytvořit vlastní normy specifické pro jednotlivé trimestry. Pro praxi lze využít doporučení, že odečtením hodnoty 1,5 od „normální“ horní hranice hodnot v prvním trimestru dostaneme normu pro gravidní. V prvním trimestru by hodnota TSH neměla být vyšší než 2,5 mIU/l. Dolní hranice se též posouvá níže a často je v prvním trimestru ovlivněna (kromě působení hCG) dalšími okolnostmi včetně hyperemesis gravidarum, v těch případech se hodnoty TSH normalizují po zlepšení stavu těhotné. Možné příčiny mírné elevace koncentrace TSH při již zavedené substituční léčbě jsou uvedeny v tab. 2. Dalším testem sloužícím k vyšetření funkce štítné žlázy je kontrola hladiny thyroxinu. Výsledek je v graviditě ovlivněn estrogeny, které zvyšují koncentraci plazmatických transportních proteinů, proto vždy vyšetřujeme hladinu volného T4. Na výsledek má opět vliv použitá laboratorní metoda. Podrobně se uvedenou problematikou zabývají recentní studie [26, 27]. V prvním trimestru se koncentrace FT4 přechodně se snižuje, ne však pod normu, nižší koncentrace FT4 bez elevace hladiny TSH může být důsledkem nedostatku jodu. Vyšetření FT4 je důležité

Onemocnění štítné žlázy v graviditě

N

Diagnostika tyreoidálních poruch

tři týdny zkontrolujeme hladinu FT4, hemogram, aktivitu transamináz, dle výsledků snižujeme dávku tyreostatika. Další kontroly zpočátku doporučujeme opět po 3–4 týdnech. Při tachykardii a oběhových obtížích doplníme léčbu o betablokátor, jehož podávání ke konci druhého trimestru ukončujeme, rozhodně je kontraindikován ve třetím trimestru pro možný útlum dechového centra plodu. Ve druhém trimestru přecházíme na léčbu methimazolem, při jehož užívání je pozorováno méně negativních závažných dopadů (játra, krevní elementy). Dávkování léku má být takové, aby se laboratorně zjištěné hodnoty (FT4) pohybovaly na horní hranici eufunkce. Ve druhém trimestru se většinou aktivita autoimunitní choroby snižuje, takže postupně lze minimalizovat dávky na 10 mg až 2,5 mg methimazolu, kontroly hemogramu a aktivitu transamináz raději provádíme současně s kontrolami hladiny FT4. Hladina TSH může zůstat dlouho suprimovaná, což nevadí, je však nezbytné se vyhnout předávkování tyreostatikem, které se projevuje elevací koncentrace TSH. Vysoká dávka methimazolu může u plodu vyvolat strumu, po porodu se u dětí může objevit alopecia areata. Před termínem porodu a po porodu za 4–6 týdnů zopakujeme vyšetření TRAK – elevace signalizuje riziko tyreotoxikózy plodu a po porodu relaps tyreotoxikózy, který vždy musíme očekávat. V tom případě je opětné zahájení léčby methimazolem nezbytné. Kojení při léčbě methimazolem je možné při maximální výši dávek 20–30 mg denně, doporučuje se požití léku až po nakojení. Pokud se v těhotenství nedaří tyreotoxikózu zklidnit a léčba vyžaduje vysoké dávky methimazolu nebo se objeví alergie na lék či nedostatečná spolupráce ženy, je řešením operace ke konci druhého trimestru a okamžité zahájení substituční léčby. Léčba radiojodem je samozřejmě v graviditě kontraindikována. Pokud se žena pro GB chorobu léčí, není gravidita vhodná a řešením je vyčkat zklidnění nemoci (nežádoucím rizikem je vzplanutí v graviditě či po porodu), doporučeným postupem je operace štítné žlázy a gravidita po stabilizaci substituční léčby. Ve výjimečných případech je

v diferenciální diagnóze tyreotoxikózy a při sledování léčby tyreotoxikózy, hladina má zůstat nejen v mezích, ale spíše se má pohybovat v horní polovině normálního rozpětí. V graviditě (případně před plánovanou graviditou) je nezbytné vyšetřit protilátky proti tyreoideální peroxidáze – získané údaje doplní informace v případě hraničních laboratorních výsledků a současně se selektují ženy, které mají jednak zvýšené riziko zhoršené adaptace, jednak jsou po porodu ohroženy rizikem vzniku poporodní tyreoiditidy (PPT), proto je u nich kontrola za 2–3 měsíce po porodu nutná. Absolutní hodnoty jednotlivých metod stanovení hodnot protilátek TPOab nelze srovnávat, za pozitivní se v graviditě považuje dvojnásobek horní hranice normy. Přibližně u 20 % osob s CLT nejsou TPOab průkazné. Vyšetření protilátek proti receptorům TSH (TRAK) je nezbytnou součástí diagnostických postupů při podezření na tyreotoxikózu. Pokles hladin těchto protilátek při léčbě svědčí pro zklidnění choroby.

Specifika léčby tyreopatií v graviditě

11:04

Farmakoterapie

a v graviditě jim tedy hrozí riziko rozvoje nedostatečné funkce štítné žlázy. Ve studii uskutečněné v  letech 2009–2010 v ČR bylo vyšetřeno téměř 3000 neselektovaných sér asymptomatických těhotných žen v 9.–11. týdnu. Odchylka TSH (normy pro těhotné) byla zjištěna u 11 % z nich (elevace u 7,8 %, suprese u 3,2 %), elevace koncentrací FT4 byla zaznamenána u 0,5 % a snížení hladin FT4 u 3,7 % sledovaných žen. Pozitivní protilátky byly diagnostikovány u 8,9 % pacientek (u dvou třetin těchto žen bez patologie TSH či FT4). Průměrný věk žen byl 29,4 roku a významně se nelišil u žen s patologií laboratorního nálezu a bez patologie [21]. Výsledky tohoto pilotního projektu zhruba odpovídají výsledkům studií zahraničních a jsou varovné. Například nyní v Belgii odhadují, že každá šestá těhotná žena je suspektní z tyreopatie, u 13,8 % těhotných žen byly prokázány protilátky [22]. O asociaci tyreoidální autoimunity v graviditě s negativními dopady na potrácení, opakované aborty, předčasné porody a případně též o snížení IQ se diskutuje od konce devadesátých let minulého století [23]. Pozdější studie skutečně dokazují, že léčba eutyreoidních žen s přítomností TPOab přispívá ke snížení počtu potratů i předčasných porodů [24, 25].

257

··

Farmakoterapie

24 4 2014

možná léčba tyreotoxikózy radiojodem před těhotenstvím a gravidita za 12 měsíců či později – opět po stabilizaci funkce žlázy a úpravě substituční léčby. Léčba hypotyreózy se v graviditě neliší od léčby běžné populace a léčba levothyroxinem je dobře tolerována. Kombinované přípravky obsahující mimo T4 i T3 nepodáváme. Dávka závisí na hloubce tyreoidální nedostatečnosti. Léčíme však vždy i ženy se subklinickou hypotyreózou a raději podáváme levothyroxin i ženám eufunkčním s průkazem protilátek, zvláště při změnách na ultrazvukovém zobrazení tyreoidey či při pozitivní osobní nebo rodinné anamnéze. Pokud u této skupiny žen léčbu nezahájíme, je nezbytné jejich pečlivé sledování. Vždy se dále řídíme laboratorními nálezy, které mají být specifické pro každý trimestr. Levothyroxin musí být podáván lege artis, tj. nalačno, tabletku je třeba zapít čistou vodou, snídaně nebo další léky mají být požity až za 30 minut. K zajištění standardní absorpce se nedoporučuje záměna produktů od jednotlivých výrobců [29]. Při podávání dalších léků včetně vitaminů je nutné respektovat dostatečnou dobu od požití substituční dávky. Lékové interakce a vliv na absorpci levothyroxinu uvádí tab. 3 [30–34]. Při sledování a úpravě substituční dávky se nelze spoléhat na klinický obraz, ten je v graviditě nespecifický a poskytne méně informací než laboratoř. Je žádoucí, aby se hladina TSH pohybovala v rozmezí 0,5–2,5 mIU/l (dolní hranice je méně důležitá), ve druhém a třetím trimestru může hladina TSH dosahovat 3,0 mIU/l. Sledování FT4 podá méně informací a o významu tohoto vyšetření v graviditě se stále diskutuje. Pokud je v době gravidity odhalena plně rozvinutá hypotyreóza, okamžitě podáme plnou dávku T4 – dle závažnosti 100 μg, případně až 150 μg denně. Léčbu vyžadují ženy se subklinickou hypotyreózou, tj. ženy s koncentrací FT4 v normě, ale s vyššími hodnotami TSH. V těch

případech zahajujeme léčbu 25–50 μg T4 pro die a kontrolujeme hladinu TSH. Substituční dávka u žen, které byly pro hypotyreózu léčeny již dříve, se v graviditě obvykle zvyšuje o 30–80 % [35] a ženy ve fertilním věku jsou na tuto skutečnost upozorňovány. Praktickou radou je po potvrzení gravidity přibližně v 5.–6. týdnu zvýšení substituční dávky o 1–2 tablety týdně (tj. přejít např. z podávání 7 tbl. určité síly na 8–9 tbl.) a co nejčasnější kontrola endokrinologem. Laboratorní kontroly mají být prováděny po 4–5 týdnech od zahájení léčby – většinou postačí kontrola TSH, systematické sledování je nutné do konce zhruba 19. týdne. Dále je většinou dávka levothyroxinu již stabilní. V úvahu u složitějších případů přichází kontrola v týdnu 28. Nezbytná je kontrola po porodu, v té době se obvykle vracíme k dávce ještě před graviditou. Nutný je individuální postup i somatická kontrola. O tom, že není dosaženo přiměřené péče a léčby u všech těhotných, svědčí Evropská epidemiologická studie z roku 2012 [36] nebo další práce publikovaná v roce 2013, která na základě lékařské dokumentace 5254 těhotných žen prokázala, že 51 % žen substituovaných levothyroxinem mělo hodnoty TSH zvýšené nad normu pro gravidní [37]. Zvláštní péče musí být věnována ženám po opakovaných potratech a ženám s plánem IVF (in vitro fertilization, oplodnění ve zkumavce), protože příprava na IVF je hormonálně náročná. Eutyreózní ženy s přítomností TPOab měly přínos z podávání levothyroxinu – snížil se počet potratů a předčasných porodů [24, 25].

kontroly jsou vhodné po čtyřech týdnech, do týdne 19–20, v té době je již většinou substituční dávka stabilní. Při kontrole po porodu (za 4–6 týdnů) se obvykle vracíme k dávce podávané před porodem, za 2–3 až 5 měsíců po porodu lze zachytit poporodní tyreoiditidu zvláště u žen s pozitivními protilátkami [38]. Při záchytu tyreotoxikózy jsou kontroly indikovány dle stavu – viz dále. Po porodu je u některých žen, u nichž nebyla patologie laboratorních nálezů plně vyjádřená, především u původně eutyreózních žen s přítomností TPOab, vhodná revize diagnózy poruchy funkce štítné žlázy. Dle výsledků je u části žen možné léčbu ukončit, nicméně jejich kontroly, a zvláště pak před další graviditou, jsou nutné [39].

Stavy po léčbě pro karcinom štítné žlázy Karcinom štítné žlázy je nejčastější endokrinní malignitou – toto onemocnění postihuje právě ženy v reprodukčním věku. Jde převážně o diferencovaný papilární karcinom – pokud je diagnostikován a léčen včas, má výbornou prognózu. Ženy po operaci štítné žlázy pro karcinom obvykle podstoupí ještě léčbu radiojodem a nejméně po dobu pěti let následuje supresní léčba – podávání levothyroxinu v dávce, která potlačí sekreci TSH. Pokud je stav stabilizovaný, není těhotenství kontraindikováno, ale jsou nutné kontroly endokrinologem. Podle závažnosti diagnózy a případných komplikací určí endokrinolog dávky levothyroxinu, které se případně dále upravují [10]. Pokud je karcinom diagnostikován v graviditě, není důvodem k interrupci. Sledování a léčbu je nezbytné svěřit vysoce specializovanému pracovišti. Operace se může uskutečnit ještě v graviditě nebo až po porodu.

Kdy těhotné ženy vyšetřit a jak je sledovat Optimální je uskutečnit první vyšetření co nejdříve, mezi 5.–7. týdnem gravidity, případně v týdnu 9–11 při screeningu v prvním trimestru. Zahajujeme-li substituční léčbu, další

Prevence, screening, doporučení

Zkušenosti řady studií vyústily v doporučení screeningu funkčních tyreopatií, optimálně v počátcích gravidity. Ženy, které o svém riziku vědí, a ženy již pro tyreopatii léčené by měly být zavčas vyšetřeny a jejich léčba by měla být upravena ještě před koncepcí. Přesto, že se od provokativního článku uveřejněného v časopise Thyroid v roce 2007 [40] objevují snahy o sjednocení přístupu ke screeningu, celosvětové jednoty dosaženo nebylo [41] a úvahy o tom, zda má být screening všeobecný, nebo cílený, neberou konce. V roce 2013 byly publikovány tři studie z ČR [42–44] dokumentující četné záchyty tyreopatií u gravidních žen v České republice i myšlenkový posun v názoru na zavedení všeobecného screeningu. Doporučení [37] schválené ČES ČLS JEP zavedení všeobecného screeningu jednoznačně podporuje.

Tab. 3 Příčiny zvýšení hladiny TSH i při substituční léčbě • nedostatečná substituční dávka T4 • špatná compliance pacienta − vyšší hladina TSH, normální hladina FT4

IA

• interakce s léky – viz tab. 2 • nedodržení léčby lege artis

ED

• malabsorpce – onemocnění GIT (celiakie, atrofická gastritida)

EM

• porucha dejodace T4 na T3 • rezistence na tyreoidální hormony – vzácně • adenom hypofýzy s nadprodukcí TSH – vzácně

D

R

• interference heterofilních protilátek při laboratorním stanovení – vzácně

N

Á

H

LE

FT4 – volný thyroxin; TSH – tyreostimulační hormon; T3 − trijodthyronin; T4 – thyroxin

258

Specifika léčby tyreopatií v graviditě

··

24 4 2014

Literatura [18] Chu M, Seltzer TF. Myxoedema coma induced by ingestion of raw bok choy. N Engl J Med 2010; 362: 1945–1946.

[2] Zamrazil V, Čeřovská J. Jod a štítná žláza. Mladá fronta, 2014; 52 s.

[19] Jiskra J, Fait T, Bílek R, et al. Mild iodine deficiency in women after spontaneous abortions living in an iodine suffitient area of Czech Republic: prevalence and impact on reproductive health. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80 (Suppl l3): 452–458.

[12] Williams GR. Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol 2008; 20: 784–794. [13] Abalovich M, Amino N, Barbour LA, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society – Clinical practice Guideline. J Clin Endocrinol 2007; 92 (8 Suppl): S1–47. [14] De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (Suppl 8): 2543–2565. [15] Límanová Z, Jiskra J, Springer D, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu onemocnění štítné žlázy v těhotenství a pro ženy s poruchou fertility. Prakt Gyn 2013; 21: 173–199. [16] Vaidya B, Anthony S, Bilous M, et al. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: Universal or targeted high risk case finding? J Clin Endocr Metab 2007; 92: 203–207. [17] Horacek J, Spitalnikova S, Dlabalova B, et al. Universal screening detects two-times more thyroid disorders in early pregnancy than targeted high-risk case finding. Eur J Endocrinol 2010; 63: 645–650.

[38] Premawardhana LD, Parkes AB, John R, et al. Thyroid peroxidase antibodies in early pregnancy. Utility for prediction of postpartum thyroid dysfunction and implications for screening. Thyroid 2004; 14: 610–615.

[24] Negro R, Formoso G, Mangieri T, et al. Euthyroid women with autoimmune thyroid disease undergoing the assistant reproduction technologies. The role of autoimmunity and thyroid function. J Clin Endocr Metab 2006; 91: 2587–2591.

[39] Shield BM, Vaidya B, Knight BA, et al. Five year follow-up for women with subclinical hypothyroidism in pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 12. [40] Davies TF. Time for the American Thyroid Association to lead on the screening in pregnancy. Thyroid 2007; 17: 697–698.

[25] Chang DL, Pearce EN. Screening for maternal thyroid dysfunction in pregnancy: a review of the clinical evidence and current guidelines. J Thyroid Res 2013; 2013: 851326.

[41] Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012; 11: 988–1028.

[26] Springer D, Bartos V, Zima T. Reference intervals for thyroid markers in early pregnancy determined by 7 different analytical system. Scand J Lab Invest 2014; 74: 95–101.

[42] Špitálníková S. Sledování štítné žlázy u těhotných žen. Acta Medica 2013; 4: 9–10.

[27] Blidal S, Feldt-Rasmussen U, Boas M, et al. Gestation age-specific reference range from different laboratories misclassify pregnant womens thyroid status: comparison of two longitudinal prospective cohort studies. Eur J Endocrinol 2014; 170: 329–339.

[43] Šarapatková H, Šarapatka J, Fryšák Z. What is the benefit of screening for thyroid function in pregnant women in the detection of newly diagnosed thyropathies? Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Rep 2013; 157: 358–362.

[28] Bisschop PH, van Trotsenburg ASP. Neonatal Thyrotoxicosis. New Engl J Med 2014; 370: 1237.

[44] Skřivánek A, Lubušký M, Studničková M, et al. Epidemiology and management of thyroid disorders in pregnancy. Ceska Gynekol 2013; 78: 62–67.

[29] Dong BJ, Pharm D, Brown CH. Hypothyroidism resulting from genetic levothyroxine failure. J Am Board Fam Pract 1991; 4: 167–170. [30] Kleiner J, Altshuler L, Hendrick V, et al. Lithium-induced subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60: 249–255.

Doručeno do redakce: 13. 6. 2014 Přijato k publikaci: 9. 8. 2014

[31] Burman KD. Factors Affecting thyroid hormone gastrointestinal absorption. Thyroid International 2000; 5: 3–11.

doc. MUDr. Zdeňka Límanová, CSc. 1. LF UK a III. interní klinika VFN v Praze Pod Hybšmankou 3 150 00 Praha 5 e-mail: [email protected]

[32] Henessey JV, Malabanan AO, Haugen BR, et al. Adverse event reporting in patients reated with levothyroxine: resuslt of the pharmacovigilance task force survey of the American thyroid association of clinical endocrinologist, and the Endocrine society. Endocr Pract 2010; 16 (Suppl 3): 357–370.

IA

[11] Morreale de Escobar G, Obregon MJ, Escobar del Rey F. Role of thyroid hormone during early brain development. Europ J Endocrinol 2004; 151: U25–37.

[23] Pop V, Brouwers EP, Vader HL, et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development : a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol 2003; 59: 282–288.

ED

[10] Jiskra J, Krátký J, Límanová Z. Karcinom štítné žlázy v graviditě – kazuistiky. Prakt Gynekol 2014; 18: 47–53i.

[37] Granfors J, Akerud H, Berglund A, et al. Thyroid testing and management of hypothyroidism during pregnancy: a population-based study. Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2687–2710.

EM

[9] Límanová Z, Springer D, Pikner R. Doporučení pro laboratorní diagnostiku funkčních a autoimunitních onemocnění štítné žlázy. Klin Biochem Metab 2011; 19: 48–57.

[22] Moreno-Reyes R, Glionoer D, et al. High prevalence of thyroid disorders in pregnant women in a mildly iodine-deficient country: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 3694–3701.

R

[8] Zamrazil V. Nemoci štítné žlázy v klinické praxi. Postgraduální Med 2013; 15: 715–724.

[36] Vaidya B, Hubalewska-Dydejczyk A, Laurberg P, et al. Treatment and screening of hypothyroidism in pregnancy: results of a European survey. Eur J Endocrinol 2012; 166: 49–54.

D

[7] Stucky BG, Yeap D, Turner SR. Thyroxine replacement during super-ovulation for in vitro fertilization: a potential gap in management? Fertil Steril 2010; 93: 2414.

[21] Límanová Z, Springer D. Thyreopathy examination during pregnancy: results of pilot project. Cas Lek Cesk 2011; 150: 389–393.

LE

[6] Klein RZ, Sargent JD, Larsen PR, et al. Relation of severity of maternal hypothyroidism to cognitive development of offspring. J Med Screen 2001; 8: 18–23.

[20] Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. J New Engl Med 1996; 335: 99–107.

H

[5] Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999; 341: 549–555.

[35] Alexander EK, Marquesse E, Lawrence J, et al. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirement during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 2007; 351: 241–249.

Á

[4] Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocrine Reviews 1997; 18: 404–433.

[34] Tajtáková M. Lieky a štítna žľaza. Vnitř Lék 2012; 58: 140–144.

N

[3] Negro R. Selenium and thyroid autoimmunity. Biologica 2008; 2: 265–273.

[33] Barbesino G. Drugs affecting thyroid function. Thyroid 2010; 20: 763–770.

Farmakoterapie

[1] Zimmermann M, Delange F. Iodine supplementation of pregnant women in Europe. A review and recommendations. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 979–984.

Specifika léčby tyreopatií v graviditě

259