Strana 1 (celkem 11)
Odd lení laboratorní medicíny nemocnice Šternberk Jívavská 20, 78516, eská Republika Tel 585087308 fax 585087306 E-mail
[email protected] info:www.nemstbk.cz/olm
----------------------------------------------
Charakteristika analýzy: Identifikace: TRIACYLGLYACEROLY (TRIOGLYCERIDY) Využití: Rizikový faktor aterosklerózy, pomocný parametr p i monitorování efektu nutri ní podpory, rizikový ukazatel vzniku pankreatitidy Referen ní mez : mmol/l Pohlaví
k od Mez spodní Mez horní
M,Z 0 dn
0,400
1,100
M,Z 10 let
0,400
1,500
M,Z 18 let
0,450
1,700
Doporu ený zp sob odb ru materiálu: uzav ený systém, sérum, odb r ráno nala no mezi 7.-8. hodinou. Klinická data: Triglyceridy jsou estery glycerolu a MK, které jsou syntetizovány p evážn v játrech, tukové tkáni a tenkém st ev . V krvi se také vyskytují triglyceridy exogenní. Triacylglyceroly mají krátký polo as (po 12 hodinách jsou všechny triglyceridy, obsažené v chylomikrech z potravy, odbourány). Triglyceridy jsou jedním z nejd ležit jších zdroj energie. Obecné údaje: Všechny tuky v plazm jsou transportovány ve form lipoprotein . Lipoproteiny lze klasifikovat z mnoha hledisek. Podle fyzikálních a chemických vlastností je d líme na chylomikra, VLDL, IDL, LDL a HDL (HDL2 a HDL3) (tab.1). Hlavní transportní formou cholesterolu je LDL (asi 70 % p ípad ), ást cholesterolu je také obsažena v HDL (muži asi 15-20 %, ženy až 30 %). Hlavní transportní formou triglycerid je VLDL (55 % p ípad ), triacylglyceroly jsou ale obsaženy i v LDL (u 29 % osob), HDL (u 11 % vyšet ovaných) a chylomikrech (u mén než <5 % vyšet ovaných). TABULKA 1 - Lipoproteiny, charakteristika PARAMETR
Chylomikro VLDL ny Chylomikrony P <0,95 0,95-1,006 750-12000 280-750
Elfo Hustota Velikost (nm) Cholesterol 3 % Triglyceridy 88 % Fosfolipidy 9 Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
IDL
LDL
HDL
široký 1,006-1,019 230-350
2,063 180-250
> 1,21 50-120
17
41
59
15-43
56
32
7
6-7
19
27
28
41-42
Strana 2 (celkem 11) % Proteiny %
1-2
10
28
25
40-55
Apolipoproteiny jsou proteinovou složkou lipoproteinového komplexu, které jsou velmi d ležité pro jeho metabolismus; mají rozli né funkce: jsou to p edevším kofaktory enzym lipidového metabolismu, zprost edkují vazbu lipoprotein na specifické receptory, jsou to strukturální bílkoviny lipoprotein , ú astní se p enosu lipidových komponent a stabilizují lipidovou emulzi. Mezi apolipoproteiny pat í ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoB48, ApoB-100, ApoE2-4, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III, ApoD, ApoF, ApoG, ApoH a Apo(a). Apolipoprotein je možno také definovat jako protein vázající lipidy, který je schopen tvo it rozpustnou, polydisperzní rodinu. V plazm se mohou lipoproteiny vyskytovat bu jako odd lené jednotky (volné neboli primární), nebo ve form sdružených komplex (sekundární apolipoproteiny - nap . komplex Lp B-C, B-C-E, A-B-C-E, atp). Obecn lze íci, že apolipoproteiny skupiny B jsou d ležité pro absorpci lipid ze st eva, pro sekreci a transport VLDL a pro vazbu LDL na membránové receptory. Apolipoproteiny skupiny C jsou regulátory hydrolýzy lipoprotein bohatých na triacylglyceroly. Apolipoproteiny skupiny A jsou d ležité pro metabolismus cholesterolu a jeho ester . Apolipoproteiny skupiny E jsou zodpov dné za katabolismus zbytk chylomiker (remnants), ev. zbytk VLDL. Geny pro ApoA-I, ApoA-IV a ApoC-III jsou uloženy na 11. chromosomu, gen pro ApoA-II na 1. chromosomu, gen pro ApoH na 17. chromosomu. Gen pro ApoE na 19. chromosomu, pro ApoD na 3. chromosomu, pro ApoC-I a ApoC-II na 19. chromosomu a pro ApoJ na 8. chromosomu. esné názvy všech apolipoprotein , jejich uložení, funkce a genetickou determinaci jsou vyjmenovány v tabulkách 2 a 3. Za vazbu a následnou internalizaci lipoprotein do bu ky jsou na bun né membrán zodpov dné specifické glykoproteiny, které nazýváme receptory (receptor pro LDL, scavenger receptor, receptor pro remnanta) (tabulka 4). TABULKA 2 - Apolipoproteiny, charakteristika, funkce Vznik Mol.hmot. lipoprotein
Funkce
PARAMETR
ApoAI Isoformy:3-5 Konc:l,2-1,4g/l
St evo tenké st evo
28.300
st evo ApoAII tenké st evo Isoformy:2-3 Konc:0,4-0,5g/l tenké st evo ApoAIV Isoformy:3 Konc:0,05O,lg/l ApoB48 st evo Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
17.400
6.000
270.000
HDL, CH aktivátor LCAT, , chylomikrony strukturální protein HDL nízká hladinariziko ICH existují i varianty nap .ApoAI MILANO snížený HDL, ale není aterogenní HDL,CH aktivátor jat. lipázy, chylomikrony strukturální protein HDL HDL,CH transport trg? chylomikrony
chylomikrony strukturální protein
Strana 3 (celkem 11) Isoformy:1 Konc:0,05g/l
játra ApoB100 Isoformy:? Konc:0,7-0,9g/l ApoCI játra Isoformy:2 Konc:0,06-0,08 g/l
chylomikron , vazba na receptory?Je nezbytný pro absorpci lipid ze st eva a to nejen trg, ale i vitamin , rozpustných v tucích. i jeho deficitu karence? strukturální protein, vazba na receptory.
550.000
LDL, VLDL
6.300
CH,VLDL, IDL,HDL
aktivace LCAT
ApoCII Isoformy:2 Konc:0,040,06g/l
játra
8.800
CH,VLDL, IDL,HDL
aktivace LPL
ApoCIII Isoformy:3-4 Konc:0,10,12g/l ApoD (AIII) Isoformy:? Konc:0,080,1g/l ApoE (E2-E4) Isoformy:3 Konc:0,060,08g/l Lipoprotein(a) Isoformy:? Konc:do 0,200,3g/l
játra
8.750
CH,VLDL, IDL,HDL
inhibice LPL
játra, tenké st evo placenta, nadledvinky játra perif.tká makrofágy
35.500
HDL
transport lipid , steroid , bilirubinu myelinizace
37.000
CH, VLDL, IDL,HDL
Játra
900.000
LDL,HDL
ApoF Isoformy:? Konc:0,02g/l ApoG ApoH Isoformy:3-5 Konc:0,150,3g/l
?
30.000
HDL
strukturální protein, vazba na receptory! Odbourávání ástic bohatých na chol,trg Homologni molekula s plasminogenem, kompetuje s ním o receptor, snizuje se fibrinolýza ?
? ?
72.000 43.000
VHDL ? Chylomikron Kofaktor LPL, stavební y pro fosfolipidy, DNA, ovliv uje agregaci desti ek (ADP)
plasma, mo , likvor, mate ské mléko, semin.
?
ApoJ
Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
?
Inhibice maturace spermií, ochrana membrán
Strana 4 (celkem 11)
TABULKA 3 - Geny pro proteiny a n které enzymy lipidového metabolismu 1. chromozom 2. chromozom 3. chromozom 6. chromozom 7. chromozom 8. chromozom 11. chromozom 16. chromozom 17. chromozom 19. chromozom 20. chromozom
– ApoA-II – ApoB – ApoD - Lp(a) – paraoxonáza - ApoJ - ApoA-I, ApoA-IV, ApoC-III - LCAT, CETP - ApoH - ApoC-I, ApoC-II, ApoE, LDL receptor – PLTP
TABULKA 4 - Nejd ležit jší receptory LDL receptor. Funkce: poskytování dostatku cholesterolu bu ce (nutný k syntéze membrán, je prekurzorem nap . žlu ových kyselin a steroid ). Umíst ní: játra, gonády a nadledvinky. Známé poruchy: porucha syntézy receptor porucha transportu z receptor endoplasmatického retikula (EDPR) na povrch bu ky porucha vazby LDL ástice na receptor -porucha internalizace Scavenger receptor (acetyl LDL) Funkce: vazba acetylovaných a oxidovaných ástic LDL. Význam t chto receptor vzr stá p i deficitu funk ních LDL receptor (nap . u familární hypercholesterolemie – FH) Umíst ní: makrofágy, bu ky hladkého svalu, endotelie. Receptor chylomikronových remnant Funkce: odstra ování zbytk (remnant) z plasmy. Receptory rozeznávají jak ApoE tak ApoB, ale vážou pouze ástice, obsahující ApoE. Jsou funk ní i u osob s FH.
Umísténí: játra Receptory pro HDL
Umíst ní: fibroblasty, bu ky hladkého svalu. Dalším receptorem pro HDL je receptor v játrech (ligandem je ApoAI). PPAR
Funkce: ovlivn ní metabolismu lipoprotein v játrech, ovlivn ní metabolismu mastných kyselin ve svalech, ovlivn ní homestázy glukózy Umíst ní: fibroblasty, bu ky hladkého svalu cév, játra, endotelie
V lipidovém metabolismu hraje velmi d ležitou roli také ada enzym (lipoproteinová lipáza, jaterní lipáza, fosfolipáza-A, LCAT, HMGCo-A reduktáza, kyselá lipáza, 15lipooxygenáza, paraoxonáza, atp). Názvy a funkce základních enzym lipidového metabolismu jsou popsány v tabulce 5. Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 5 (celkem 11) Gen pro LCAT je uložen na 16. chromosomu, gen pro paraoxonázu na 7. chromosomu (tabulka 3). TABULKA 5 - Metabolismus lipid a lipoprotein Lipoproteinová lipáza Funkce: hydrolýza lipoprotein , ástic bohatých na trg (chylomikra, VLDL, IDL). Št pí trg na glycerol a VMK. VMK se váží na lipoproteiny p edevším HDL) nebo na další bílkoviny plasmy a po transportu do tkání jsou metabolizovány (beta-oxidace, reesterifikace). P i deficitu LPL nacházíme asto hypertriglyceridémii. B hem p íjmu potravy je LPL v tukové tkáni suprimována. LPL pravd podobn katalyzuje první kroky steroidogenezy a reaguje s mnohými faktory LDL receptor . P edpokládá se, že genetické varianty LPL-D9N a LPL-N2915 jsou spojeny s hypertriacylglycerolemií (snížená clearence trgj a sníženou hodnotu HDL (studie EARS-I, EARS-II, 1996j. Tyto zm ny jsou u obesních markantn jší. V rámci studie PROCAM byly studovány rizikové faktory cerebrovaskulárních chorob z hlediska mutace lipoproteinové lipázy (Asn29lSer), jejímž d sledkem je pokles HDL cholesterolu (frekvence 1:20); byla zjišt na i mutace LPL (5er447j, jejíž d sledkem je vzestup HDL (frekvence 1:5). Kofaktor: ApoC-II. Umíst ní: tuková tká , p pruhované svalstvo, myokard, plíce, ledviny laktující mamma. Snížení: Starší muži a mladé ženy. Zvýšená koncentrace volného cholesterolu. Zvýšení: Mladí muži a starší ženy. Zvýšená koncentrace insulinu, tyroxinu a prolactinu, fyzická aktivita. Jaterní Iipáza (HL) Funkce: hraje roli v odbourávání ástic bohatých na trg. Místem ú inku jsou játra, sobí hydrolýzu trg, PL obsažených v HDL a konverzi HDL-2 na HDL-3. Jaterní lipáza nepot ebuje k aktivaci ApoC-II. Vysoké hodnoty jsou spojeny s aterogenním fenotypem "B" (malé partikule). Lé ba statiny a sekvestranty vede k poklesu HL (o 13-14%)/2/ a zv tšení partikulí LDL. Snížené hodnoty nacházíme u osob s vyšším HDL, Jansen /2/ zjistil, že je p inou zám na AMK C-T 480. Podobn jako LPL má HL také fosfolipázovou aktivitu. Umíst ní: játra (narozdíl od LPL) Zvýšení: insulin, tyroxin. Injek ní aplikace heparinu vede k mobilizaci obou lipáz a k jejich uvoln ní z endotelu cév do plasmy. Tuto aktivitu lipopytických enzym nazýváme postheparinová lipolytická aktivita (PHLA). Maximální PHLA lze dosáhnout podáním 100j heparinu/kg hmotnosti vyšet ovaného.
Lecithin : cholesterol acyl transferáza (LCAT) Funkce: LCAT je zodpov dná za p enos mastné kyseliny z pozice 2-lecithinu na 3beta hydroxylovou skupinu cholesterolu (zdroj cholesterolu pro esterifikaci je volný cholesterol z bun ných membrán a lipoprotein chylomiker, VLDL, LDL, zdrojem lecithinu jsou p edevším HDL, chylomikra, VLDL a IDL. Kofaktor: ApoA-I a ApoC-I (nutné k esterifikaci cholesterolu LCAT). Umíst ní: játra (syntéza), plasma (v komplexech s HDL) 3-hydroxy-3methyl-glutaryl CoA reduktáza (HMG-CoA reduktáza) Funkce: klí ový enzym nitrobun né syntézy cholesterolu. HMG-CoA katalyzuje em nu hydroxy-methyl-glutaryl-CoA na mevalonát.
Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 6 (celkem 11) Umíst ní: EDPR všech bun k, produkujících cholesterol (prakticky všechny bu ky organismu). Nejvyšší aktivitu lze prokázat v játrech, gonádách, tenkém st ev a nadledvinkách. Zvýšení:snížení nitrobun ného cholesterolu 15-Iípooxygenasa Funkce: potencuje pravd podobn vznik ATS u proband s deficientním LDL /2/, 15lipooxygenáza hraje zásadní roli v oxidativní modifikaci LDL Paraoxonáza Funkce: fyziologickou rolí paraoxonázy je pravd podobn hydrolýza lipopolysacharid toxických agens p i infekci. P edpokládá se ale také, že paraoxonáza p sobí jako antioxidans (jde o hydrolázu, která se exkluzivn váže na HDL cholesterol a ApoA-I), které velmi ú inn zabra uje oxidaci LDL /85, 199/. Snížení paraoxonázy a její polymorfismus by mohl predikovat riziko vzniku aterosklerotických komplikací. Úlohou lipidového metabolismu je p edevším absorpce tuk z potravy, jejich syntéza de novo, transport lipid plazmou k cílovým orgán m, transport cholesterolu z periferie do jater a exkrece cholesterolu. Exogenní metabolická cesta: Cesta tuku p ijatého potravou (exogenní metabolická cesta) za íná št pením tuk a jejich vst ebáním ve st ev . Potrava obsahující triglyceridy je ve st ev p sobením pankreatické lipázy hydrolyzována na mastné kyseliny a monoglyceridy, které jsou ve st evních bu kách op t reesterifikovány na triglyceridy. Cholesterol a triacylglyceroly jsou zde základem pro tvorbu chylomiker (jsou z 90 % tvo eny triacylglyceroly, dále obsahují cholesterol, fosfolipidy a významné množství ApoB-48). Množství vznikajících chylomiker je úm rné p íjmu živo išných tuk (pr rn 500 mg cholesterolu denn ). i vzniku chylomiker hrají d ležitou úlohu apolipoproteiny ApoB-48 a ApoA-I a ApoA-IV. Chylomikra mohou pronikat lymfatickými cestami do ductus thoracicus a pak do ob hu, kde jsou na povrchu endotelu cév št peny lipoproteinovou lipázou (v p ítomnosti jejího kofaktoru ApoC-II) za vzniku chylomikronových remnant , které podléhají dalšímu metabolismu a nakonec jsou obohaceny o estery cholesterolu, ApoB, ApoE, ApoC-III, navázány na ApoE receptor a odbourány v játrech. Mají polo as 15 minut a po no ním la ní nejsou za normálních okolností v séru prokazatelné. i št pení chylomiker lipoproteinovou lipázou je fosfatidylcholin p enášen z chylomiker na VLDL a HDL, kde poskytuje mastné kyseliny pro reakce katalyzované lecithin-cholesterolacyl-transferázou (LCAT). Základní funkcí chylomiker je poskytnutí tuku tkáním (chylomikra poskytují mastné kyseliny, které slouží jako zdroj energie nebo zásoby) a dodání cholesterolu do jater, kde je inkorporován do VLDL nebo vylu ován do žlu i (cholesterol se bu vylu uje žlu í nebo jsou z n j syntetizovány žlu ové kyseliny). Postprandiální hyperlipémie (porucha metabolizace remnant ) vede ke zvýšenému pr niku partikulí bohatých na triacylglyceroly do cévní st ny s akumulací ester cholesterolu. Proto je postprandiální hyperlipémie považována za prediktor p ed asné aterosklerózy. Endogenní metabolická cesta: Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 7 (celkem 11) Endogenní metabolická cesta za íná transportem cholesterolu a triglycerid bu z jater do periferie (VLDL, IDL, LDL), nebo jde o p enos p ebyte ného cholesterolu z periferie do jater k dalšímu zpracování (HDL - reverzní transport cholesterolu). VLDL je syntetizován v játrech (obsahuje p edevším triglyceridy z vn jších zdroj , ale ást triacylglycerol je tvo ena i de novo; VLDL dále obsahuje volný cholesterol i jeho estery, fosfolipidy a ApoB-100). Po exkreci VLDL z jater (lze jej dále d lit na VLDL-1 a VLDL-2) dochází k jeho intravasální hydrolýze lipoproteinovou lipázou za uvoln ní volných mastných kyselin, které jsou ihned využity v mimojaterních tkáních, menší ást MK je p enášena do HDL (HDL-3 i HDL-2). Ostatní volné mastné kyseliny (VMK) v systémovém ob hu jsou tšinou produktem adipocyt , kde se nacházejí jako energetická zásoba s možností uvoln ní v krizových situacích. Jen malá ást VMK není p ímo zužitkována a vytvá í cirkulující hotovost MK v organismu. Volné mastné kyseliny jsou transportovány ve vazb na albumin. Metabolismus VMK ve tkáni je velmi rychlý. VMK v plazm jsou sm sí mastných kyselin s dlouhým et zcem (asi 95 % tvo í monoenové a dienové MK s 16-18 uhlíky, zbytek tvo í kyselina arachidonová (20 uhlík , 4 dvojné vazby). Z VLDL vzniká dalším metabolismem IDL (podobný chylomikronovým zbytk m; játra však odbourávají pouze ást IDL - k jeho odbourání je nutná p ítomnost ApoE, protože receptory pro chylomikronové remnanty rozeznávají pouze ApoE), p emž se op t uvol ují estery cholesterolu a fosfolipid , které jsou transportovány do HDL. Zbytek IDL je katabolizován za vzniku LDL. Pro složení LDL má hlavní d ležitost p ítomnost ApoB-100, který plní úlohu ligandu s LDL receptorem. LDL ástice p enášejí až 70 % z celkového množství cholesterolu v plazm a jsou považovány za nejrizikov jší z hlediska p ed asné aterosklerózy. LDL m že za ur itých okolností vznikat i v játrech a obcházet kaskádu VLDL-IDL-LDL. Základní funkcí LDL je transport cholesterolu do jater i dalších tkání. LDL jsou odbourávány poté, co se naváží na LDL receptor (prost ednictvím ApoB-100; LDL receptor má však v tší afinitu k ApoE, proto bývá LDL receptor nazýván ApoB-E receptor). LDL receptory jsou v bu kách všech tkání, ale nejvíce jich obsahují játra, nadledviny a gonády. Osmdesát procent LDL je odbouráváno cestou LDL receptoru, kdy po endocytóze vzniká v lysosomech (št pením kyselou lipázou) volný cholesterol, který je dále bu kou využit; dochází k inhibici 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reduktázy. Zbytek LDL je odbouráván scavengerovými receptory, které lze prokázat v tšinou na makrofázích. Práv zvýšení clearance LDL na scavengerových receptorech je dáváno do souvislosti s p ed asnou aterosklerózou - nap . u familiární hypercholesterolémie (scavengerové receptory na sebe váží modifikované, acetylované, oxidované a vysoce denzní LDL). ástice LDL jsou velice heterogenní (r zné chemické složení, hustota, velikost ástic, afinita k LDL receptor m, rezistence ke glykaci a lipoperoxidaci). LDL cholesterol lze rozd lit na podt ídy pomocí ultracentrifugace nebo gradientové gelové elektroforézy (lze identifikovat až 12 podt íd). Nej ast ji je užíváno d lení LDL na 4 frakce dle jejich denzity a velikosti (I = 27,5-26 nm, II = 26-25,5 nmm, III = 25,5-24,2 nm, IV = 24,2-21,8nm). Podle zastoupení dominantních frakcí jsou ur ovány 3 základní fenotypy (A - velké partikule nad 25,5 nm, B - malé partikule pod 25,5 nm a intermediární fenotyp). Fenotyp A tvo í I. a II. frakce, fenotyp B tvo í III. frakce s minoritním zastoupením ostatních. Fenotypy A a B se vyskytují asi u 4/5 populace, nalézáme je v pom ru 2,5:1; zbylých asi 15 % má fenotyp smíšený. Obsah triacylglycerol v plazm a velikost VLDL jsou považovány za prediktor velikosti dominantní subfrakce LDL. Malé VLDL jsou substrátem vzniku mén aterogenních v tších LDL a naopak malé aterogenní LDL (LDL-III) vznikají z v tších partikulí VLDL, bohatých Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 8 (celkem 11) na triglyceridy. Vznik fenotypu B ovliv uje také aktivita jaterní a lipoproteinové lipázy, snad i aktivita CETP a složení mastných kyselin, uvol ovaných p i lipolýze VLDL. Koncentrace LDL-I a LDL-II korelují s triacylglycerolémií do hodnoty 1,5 mmol/l. P i vyšší triacylglycerolémii nacházíme pozitivní korelaci mezi LDL-III a hodnotou triacylglycerol a naopak ástice LDL-II vykazují korelaci negativní (s triacylglyceroly). Malé denzní LDL (LDL-III) jsou již intravaskulárn oxidativn modifikovány. Oxidované partikule LDL obsahují oproti normálním ásticím LDL mén fosfolipid a ester cholesterolu a více volného cholesterolu. Mají významn vyšší zastoupení apolipoprotein a malonilaldehydu a polovi ní obsah alfa-tokoferolu. Malé aterogenní partikule LDL mají vysokou afinitu ke scavengerovým receptor m (viz výše). P inou vysoké aterogenity malých partikulí LDL je pravd podobn jednak jejich modifikace a afinita ke scavengerovým receptor m, a jednak jejich malá velikost (snazší pr nik do cévní st ny). Výskyt malých LDL partikulí je typický pro tzv. aterogenní lipoproteinový fenotyp, který sestává z mírné až st ední hypertriacylglycerolémie, sníženého HDL a ApoA-I a postprandiální hyperlipémie. Tento fenotyp je považován za komponentu syndromu insulinové rezistence (metabolického kardiovaskulární syndromu - viz dále). Názory na význam fenotypu B a jeho kauzalitu ve vztahu k ICHS se r zní. Podle n kterých prací se riziko vzniku koronární p íhody zvyšuje v p ítomnosti fenotypu B 4-7krát, jiní auto i jej však za samostatný rizikový faktor nepovažují. Výskyt malých aterogenních LDL partikulí je ur ován ze 40-50 % genetickými faktory. di nost fenotypu B je pravd podobn autosomáln dominantní (s neúplnou penetrací), jedním genem, který je lokalizován blízko lokusu pro LDL receptor a inzulinový receptor na 19. chromosomu (ATHS gen - atherosclerosis susceptibility associated with lipoproteins). K fenotypické expresi dochází nej ast ji u žen v menopauze a u muž ve v ku > 20 let. Byly také prokázány vztahy ke gen m pro ApoA-I, ApoA-IV, ApoC-III, s genem pro mangandependentní superoxiddismutázu, s genem pro CETP a genem pro LPL. Z negenetických vliv má fenotyp B nejvýznamn jší vztah k triacylglycerolémii nala no, prandiální lipémii a aktivit enzym lipoproteinového metabolismu (pozitivní k HL a negativní k LPL). Všechny tyto nálezy vedou k hypotéze, že výskyt fenotypu B by mohl být metabolickým symptomem, u kterého se p edpokládá dominantní, kodominantní nebo polygenní d di nost nebo ú ast jednoho hlavního a n kolika kandidátních gen . Reverzní transport cholesterolu: Soubor d , které vedou k uvol ování cholesterolu v periferii, jeho transportu do jater a následnému odbourání (nelze vylou it ani odbourávání v gonádách a nadledvinách), se nazývá reverzní transport cholesterolu. P i zániku bu ky dochází k uvoln ní cholesterolu z bun né membrány a ten se váže v plazm na HDL. HDL cholesterol p edstavuje nejmenší lipoproteinové ástice, které jsou syntetizovány a secernovány játry a snad i makrofágy ve form disk (tzv. nascent HDL). Nascentní HDL vznikají také p i katabolismu chylomiker a VLDL; po p ijetí fosfolipid , volného cholesterolu (ten se esterifikuje pomocí LCAT) a apolipoprotein (z dalších lipoprotein - VLDL, IDL a periferních bun k) pak z nascentních HDL vznikají HDL-3. Další interakcí s chylomikry a VLDL vznikají HDL-2 (mén denzní a tší ástice). Ty se vážou pomocí ApoA-I na specifické jaterní receptory. Nascentní intestinální HDL obsahují ApoA-I a ApoA-IV, nascentní jaterní HDL obsahují ApoA-I, ApoA-II a asto i ApoE. ást HDL-2 je p sobením enzym (p edevším jaterní lipázy) konvertována zp t na HDL-3. Interakce mezi jednotlivými t ídami HDL a dalšími lipoproteiny je zprost edkována cholesterol-ester-transfer proteinem (CETP, LTP-1). Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 9 (celkem 11) U zdravých osob se pom r HDL-3/HDL-2 v séru pohybuje kolem 2-3:1. Cholesterolové estery z HDL jsou za pomoci CETP transportovány do VLDL a IDL, z ásti jsou v plazm em ovány na LDL. Byla popsána ada strukturálních variant CETP. Mutace genu pro CETP vede k deficitu CETP a výsledkem jsou velmi vysoké hodnoty HDL (asi u 17 % japonské populace se vyskytují tyto mutace s vysokým HDL - zvýšení o 10-500 %). i deficitu CETP se zpomaluje odbourávání ApoA-I i ApoA-II a urychluje se katabolismus ApoB (zvyšuje se po et jaterních receptor ). Zvýšené hodnoty CETP naopak nacházíme u osob s nízkým HDL a jsou spojeny s vyšší aterogenitou. Polymorfismus CETP je také spojen s ovlivn ním rizika vzniku diabetických komplikací u DM 2. typu (efekt je markantn jší u muž ). Vztah mezi CETP a aterosklerózou však zatím není zcela objasn n. Záleží pravd podobn na koexistenci s dalšími poruchami metabolismu lipid . Gen pro CETP je umíst n na 16. chromosomu. Podobn jako CETP existuje i speciální p enosový protein pro fosfolipidy; nazývá se PLTP (phospholipid transfer protein, LPT-II). Jeho funkcí je p enos fosfolipid z VLDL do LDL. V nep ítomnosti jiných lipoprotein ovliv uje PLTP proces konverze HDL. Aktivita PLTP pozitivn koreluje s hodnotou BMI, WHR a LDL. Vysoký p íjem tuku a cholesterolu v diet vede ke zvyšování aktivity PLTP. Koncentrace PLTP je u zdravých osob velmi nízká. Gen pro PLTP je lokalizován na 20. chromosomu . U osob s vysokou aktivitou lipoproteinové lipázy jsou lipoproteiny bohaté na triglyceridy rychle hydrolyzovány. Dochází k redukci postprandiální lipémie, nacházíme vysoké hodnoty HDL-2. Nízká hodnota LPL vede ke zvýšení posptprandiální hyperlipémie, k prodloužení lipolýzy chylomiker bohatých na triglyceridy a ke zvýšení HDL-3. Hladina HDL-2 se snižuje. Obecn lze íci, že i vysoké aktivit LPL dochází ke zvýšení HDL-2 a hyperkatabolismu lipoprotein bohatých na trg a i nízké aktivit LPL se zvyšuje HDL-3 a klesá clearance ástic bohatých na triglyceridy. Vyšší hodnota HDL-2 tedy velmi dob e predikuje snížené riziko aterogenity, (naopak snížení HDL-2 ukazuje na vyšší riziko aterogenity). Hodnota celkového HDL je geneticky determinována z 35-50 % .Kandidátním genem, jehož úkolem je zvyšování HDL, je nejspíše gen pro LCAT (funkcí LCAT je remodelace HDL ástic a ovlivn ní reverzního transportu cholesterolu). HDL chrání LDL i ApoB p ed oxidací a modifikací (HDL m že p enášet a neutralizovat vysoce reaktivní oxidované formy z LDL a degradovat prekursory lipidové peroxidace). Oxidativní poškození HDL p i t chto reakcích že negativn ovlivnit jeho funkci v reverzním transportu cholesterolu a akcelerovat jeho katabolismus. HDL lze tedy ozna it jako antioxida ní protektor LDL. Bylo také prokázáno, že HDL významn zvyšuje produkci NO a inhibuje expresi adhezních molekul (chrání endotelie ed poškozením, normalizuje endoteliální dysfunkci). V reverzním transportu cholesterolu hraje jednu z hlavních rolí také apolipoprotein A-I. ApoA-I má i další antiaterogenní funkce (inhibuje oxidaci LDL, zvyšuje produkci prostacyklinu, aktivuje fibrinolýzu, moduluje funkce komplementu, atp.). Existuje n kolik variant ApoA-I. Varianta ApoA-IMILANO je spojena s nízkou hodnotou HDL. ApoA-I však v tomto p ípad obsahuje partikule, které podporují ú inn jší reflux cholesterolu z bun k. Je prokázáno že výskyt ApoA-IMILANO je spojen s nižší incidencí p ed asné aterosklerózy. Na tomto míst je vhodné zmínit se i o mechanismech vedoucích k poklesu HDL u osob s hypertriacylglycerolémií. Prvotní inou poklesu HDL je u t chto jedinc pravd podobn zvýšená koncentrace VMK v krvi. Dochází k produkci atypických VLDL, které jsou bohatší na trg než ástice VLDL u zdravých osob. Tyto ástice VLDL jsou navíc áste rezistentní k ú inku LPL, což m že vést k další "fixaci" hypertriacylglycerolémie. Atypické VLDL ástice mohou být dále konvertovány v krevním išti na malé, aterogenní LDL. Dochází k vým triglycerid za estery cholesterolu mezi HDL a VLDL a následnému snížení HDL. Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 10 (celkem 11)
Zjednodušené schéma: K odstavc m v novaným metabolismu lipoprotein lze záv rem íci, že chylomikra a VLDL odpovídají za zásobování periferie mastnými kyselinami, LDL zásobují periferii cholesterolem a triglyceridy tvo í zásobní hotovost v mimojaterní tkáni. HDL hraje zásadní úlohu p i reverzním transportu cholesterolu. Vylu ování cholesterolu: Cholesterol je z organismu vylu ován játry ve form žlu ových kyselin (kyselina cholová a chenodeoxycholová) do žlu e. Velká ást žlu ových kyselin podléhá enterohepatální cirkulaci a je reabsorpována z distálního ilea zp t do jater. P esto jsou ztráty cholesterolu a fosfolipid stolicí významné. Neabsorpované podíly se dekonjugují enzymy st evních bakterií a dehydroxylují (vznikají sekundární žlu ové kyseliny). Ztráta žlu ových kyselin se vyrovnává jejich syntézou (regula ní enzym 7-alfa-hydroxyláza). S vylu ováním cholesterolu je spojen výskyt cholesterolové cholelitiázy. Mnohé studie jednoza prokázaly, že formace žlu ových konkrement podléhá genetické kontrole. Tvorba žlu ových kamen je obvykle spojena se supersaturací žlu i cholesterolem (není však podmínkou). P inou je asto jak zvýšená syntéza cholesterolu (a jeho eliminace), tak snížená koncentrace žlu ových kyselin ve žlu i. Je prokázáno, že d ležitou roli v procesu formace kamene hrají biliární apoproteiny. Výskyt cholelitiázy je ovliv ován také polymorfismem ApoE (nej ast jší varianta u osob s cholelitiázou je ApoE4/E4. N kte í auto i považují tento genotyp za rizikový z hlediska výskytu žlu ových konkrement ). Inhibitorem krystalizace žlu i se zdá být ApoA-I. Konkrementy obsahují velmi malé koncentrace HDL. P edpokládá se, že tvorba žlu ových konkrement by mohla být ovlivn na také aktivitou CETP. Indikace stanovení triglycerid - odhad rizika
aterosklerózy
triacylglycerolémie
nala no
(ješt se
p ínosn jší
zdá
být
analýza
než
vyšet ení
postprandiální
triacylglycerolémie (intolerance lipid ), prokazující poruchu lipidového metabolismu i u proband , kte í mají bazální normolipémii. Navíc pouze jednotlivé m ení trg je vzhledem k vysoké biologické i analytické variabilit
nep ínosné. Hodnota trg > 1,5-1,7 mmol/l je na základ
epidemiologických
studií
považována
hypertriacylglycerolémií nacházíme
za
rizikovou
(navíc
u
asto snížený HDL; VLDL a
chylomikra jsou v tomto p ípad relativn bohaté na estery cholesterolu, které jsou pohlcovány makrofágy. Tak vznikají p nové bu ky a objevuje se endoteliální
dysfunkce).
S
hodnotou
triacylglycerol
se
zvyšuje
koncentrace n kterých koagula ních faktor v krvi (fibrinogen, f.VII, PAI1, atp.). Hypertriacylglycerolémie bývá také velmi asto kombinovaná s Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
Strana 11 (celkem 11) hypercholesterolémií.
U
osob
s
hypertriacylglycerolémií je minimáln
LDL
>
4,1
mmol/l
a
2,5x vyšší riziko ICHS (studie
PROCAM). Hodnoty trg > 10 mmol/l bývají pravideln
spojeny s
výskytem velkých VLDL partikulí nebo chylomiker, které jsou paradoxn mén aterogenní; u t chto osob se však vyskytuje vysoké riziko vzniku akutní pankreatitidy. -
akutní pankreatitida (viz výše)
-
optimální lé ba parenterální výživou v intezivní pé i
Shrnutí: Rizikový faktor aterosklerózy, pomocný parametr p i monitorování efektu nutri ní podpory, rizikový ukazatel vzniku pankreatitidy
Literatura: 1) Stejskal D: Ateroskleróza, BMS, 1999. 2) Zima T: Laboratorní diagnostika, Galén, 2002:728 s.
Aktualizace: 27.10.2006 Vypracoval: Stejskal Identifikace: TrgS-proweb
