··
22 5 2012
Nebivolol MUDr. Eva Kociánová; MUDr. Jan Václavík, Ph.D.; doc. MUDr. Miloš Táborský, Ph.D., FESC, MBA
Lékové profily
I. interní klinika – kardiologická, FN Olomouc
Souhrn Kociánová E, Václavík J, Táborský M. Nebivolol. Remedia 2012; 22: 314–319. Nebivolol je lipofilní kardioselektivní betablokátor třetí generace, který je schválen pro léčbu esenciální hypertenze a v kombinaci se standardní terapií i k léčbě lehkého až středně závažného srdečního selhání u starších pacientů. Tato látka vykazuje mírné vazodilatační účinky mediované interakcí s metabolickou cestou L-arginin/NO (oxid dusnatý) a touto vlastností se liší od ostatních betablokátorů. Účinnost byla prokázána v klinických studiích porovnávajících nebivolol s konvenční antihypertenzní léčbou. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků je srovnatelná s ostatními betablokátory a antihypertenzivy jiných skupin, nebivolol je účinný a bezpečný i v terapii chronického srdečního selhání. Náklady na léčbu jsou srovnatelné s ostatními betablokátory. Klíčová slova: nebivolol – kardioselektivní betablokátory – hypertenze – srdeční selhání – endoteliální dysfunkce.
Summary Kocianova E, Vaclavik J, Taborsky M. Nebivolol. Remedia 2012; 22: 314–319. Nebivolol is a cardioselective lipophilic third-generation beta-blocker approved for the treatment of essential hypertension and in combination with standard therapy for the treatment of mild to moderate heart failure in the elderly patients. This substance has a mild vasodilator effects mediated by interaction with metabolic L-arginin/NO (nitric oxide) pathway, which differentiates it from other beta-blockers. Its efficacy has been demonstrated in clinical trials comparing nebivolol with conventional antihypertensive therapy. The frequency and severity of adverse effects is comparable to other beta-blockers and other groups of antihypertensives. Nebivolol is effective and safe in the treatment of chronic heart failure. Treatment costs are comparable with other beta-blockers. Key words: nebivolol – cardioselective beta-blockers – hypertension – heart failure – endothelial dysfunction.
Farmakologická skupina
ATC kód: C07AB12. Sympatolytikum. Kardioselektivní betablokátor. Lipofilní. Bez vnitřní sympatomimetické a membrány stabilizující aktivity [1]. V terapeutických dávkách nemá antagonistický účinek na a-adrenergní receptory.
Chemické a fyzikální vlastnosti
Chemicky se jedná o 1-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-{[2-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]amino}ethan-1-ol. Nebivolol je složen z racemické směsi D-nebivololu a L-nebivololu v poměru 1 : 1, viz obr. 1.
N
Sumární vzorec: C22H25F2NO4 Relativní molekulová hmotnost: 405,435
H
Á
Mechanismus účinku, farmakodynamika
D
LE
Nebivolol řadíme ke třetí generaci betablokátorů, jedná se o racemát dvou enantiomerů s rozdílnou farmakodynamickou aktivitou. D-nebivolol vykazuje vysokou kompetitivní afinitu k b1-adrenergním receptorům a L-nebivolol interaguje s metabolismem L-argininu/oxidu dusnatého vazbou na receptory b2 a b3 a zprostředkuje tak vazodilatační účinek molekuly, viz obr. 2. Kombinací těchto dvou účinků dosahuje tato léčivá látka významného antihypertenzního působení
R
ED
EM
IA
a zlepšené tolerance. Výsledným hemodynamickým projevem je snížení tepové frekvence a krevního tlaku v klidu i při zátěži jak u normotenzních jedinců, tak i u hypertoniků, snížení systémové vaskulární rezistence na úrovni arteriol, zvýšení tepového objemu, zachování srdečního výdeje a zlepšení systolické i diastolické funkce srdce. Od klasických betablokátorů se nebivolol liší zvláště vysokou b1-adrenoreceptorovou selektivitou, která byla ve studiích in vitro na několikanásobně vyšší úrovni (b1 : b2 poměr nebivololu 288, metoprololu 25) a tato jeho superiorita byla potvrzena také ve studiích na lidském myokardu. Navíc bylo prokázáno, že jeho negativně inotropní vliv na selhávající myokard je nižší, než je tomu u karvedilolu a metoprololu [2, 3]. V porovnání s atenololem má nebivolol neutrální vliv na srdeční výdej a může zvýšit toleranci zátěže [4]. Na zvířecích modelech byla prokázána arteriální relaxace zprostředkovaná agonistickým působením nebivololu na b3 -receptory a následnou stimulací uvolňování endoteliálního oxidu dusnatého, která byla závislá na dávce [5]. Oxid dusnatý je nejvýznamnějším vazodilatačním endotelovým působkem, který má taktéž prokázaný antitrombotický, antiproliferativní a protizánětlivý účinek [6]. Příznivý metabolický profil odlišuje nebivolol od betablokátorů nižších generací, na rozdíl od metoprololu nebivolol
314
Nebivolol
signifikantně snižoval oxidativní stres, index inzulinové rezistence a plazmatickou hladinu adhezní molekuly P-selektinu, jíž se přičítá významná role v iniciaci aterosklerózy. Prodiabetogenní působení nebylo prokázáno, nebivolol má neutrální vliv na hladinu glukózy v krvi diabetiků i nediabetiků [7]. Zanedbatelný vliv má nebivolol na odpor dýchacích cest, nebylo prokázáno ovlivnění vitální kapacity plic ani hodnoty usilovného jednovteřinového výdechu FEV1 oproti placebu [8, 9].
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce nebivololu je rychlá a není ovlivněna příjmem potravy. Nebivolol je částečně metabolizován na aktivní hydroxymetabolity. Maximální plazmatické hladiny dosahuje za 0,5–2 hodiny po podání. L-(–)-nebivolol
D-(+)-nebivolol
C22H25F2NO4
m. h. 405,435
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec nebivololu.
··
22 5 2012 b-receptory
AC cAMP
Lékové profily
ATP Ca2+
buňka endotelu jádro
eNOS
NO
L-arginin hladká svalovina
sGC cGMP
GTP
=> vazodilatace
Obr. 2 Vazodilatační působení nebivololu nebo jeho metabolitů na endoteliální buňky hladké svaloviny. Hlavním mechanismem účinku nebivololu je vysoce kardioselektivní působení na b1-adrenergní receptory. Kromě toho nebivolol a jeho metabolity agonisticky působí na b2 - a b3 -receptory, čímž dochází ke zvýšení hladiny intracelulárního vápníku a následně k aktivaci eNOS, která katalyzuje oxidaci L-argininu na NO, NO se váže na GC a tím aktivuje produkci cGMP. Vlivem cGMP dochází k relaxaci hladké svaloviny a následně k poklesu krevního tlaku. AC – adenylát cykláza; ATP – adenosin trifosfát; cAMP – cyklický adenosin monofosfát; eNOS – endoteliální syntáza oxidu dusnatého; NO – oxid dusnatý; sGC – rozpustná guanylát cykláza; cGMP – cyklický guanosin monofosfát; GTP –guanosin trifosfát
N
Ustálené koncentrace je dosaženo do 24 hodin, u hydroxymetabolitů za několik dní [10]. Biologická dostupnost závisí na genetickém oxidativním polymorfismu, liší se u rychlých a pomalých metabolizátorů na cytochromu P-450 zhruba v poměru 10 : 1 [11]. Přestože nebyl u pomalých a rychlých metabolizátorů zjištěn žádný rozdíl v hemodynamickém efektu, plazmatická hladina látky může být u pomalých metabolizátorů až 23krát vyšší, a proto by mělo být dávkování upraveno individuálně [12]. Plazmatické koncentrace jsou v terapeutickém rozmezí 5–30 mg závislé na výši podané dávky. V plazmě se nebivolol váže na albumin, vazba na plazmatické proteiny činí 98 %. Eliminační poločas 30 vs. 50 hodin, viz tab. 1, dovoluje podávání v jedné denní dávce. Po jednom týdnu podávání se 38 % podané látky vyloučí močí a 48 % stolicí, exkrece nekonjugovaného nebivololu je nižší než 5 % podané dávky [10]. Podle dostupných údajů není farmakokinetika nebivololu ovlivněna věkem, příjmem potravy ani tělesnou hmotností, nicméně u pacientů starších 65 let se doporučuje snížení úvodní dávky na 2,5 mg, stejně tak u pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min), u nichž byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace [13].
Klinické zkušenosti
Doposud bylo publikováno více než čtyřicet klinických studií a tři metaanalýzy, které hodnotily účinnost nebivololu v léčbě hypertenze a srdečního selhání.
D
LE
H
Á
R
ED
EM
IA
Antihypertenzní účinek Nebivolol byl schválen k léčbě hypertenze na základě dvou pivotních randomizovaných, dvojitě slepých, multicentrických a placebem kontrolovaných studií, které potvrdily jeho účinnost, bezpečnost a dobrou toleranci [14, 15]. Proti placebu byl nebivolol v monoterapii porovnáván u 909 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí; léčba byla podávána v několika dávkovacích úrovních (od 1,25 mg do 40 mg nebivololu) 1krát denně po dobu 84 dnů. Účinnost léčivé látky byla signifikantně vyšší ve všech podskupinách s nebivololem a byla závislá na dávce. Incidence nežádoucích účinků byla v obou skupinách – s placebem a s aktivní léčbou – rovnocenná [14]. Přidáním nebivololu k zavedené léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB) a diuretiky nebo jejich kombinací bylo dosaženo ve studii s 669 pacienty signifikantního aditivního snížení průměrného systolického i diastolického a maximálního
316
Nebivolol
diastolického krevního tlaku ve srovnání s placebem [16]. V komparativních studiích s jinými antihypertenzivy byl nebivolol stejně účinný ve snížení krevního tlaku jako ostatní betablokátory (atenolol a bisoprolol), inhibitory ACE (lisinopril a enalapril), ARB (telmisartan) a blokátory kalciového kanálu (nifedipin a amlodipin) [17]. V metaanalýze dvanácti kontrolovaných farmakokinetických studií dosáhl nebivolol ve srovnání s ostatními testovanými léčebnými skupinami podobného nebo lepšího léčebného výsledku a četnosti normalizace krevního tlaku, a to s tolerabilitou podobnou placebu a signifikantně lepší než u losartanu, kalciových blokátorů, ostatních betablokátorů a lékových kombinací [18]. Hemodynamika Rozdílný hemodynamický profil nebivololu proti „klasickým“ betablokátorům byl prokázán v několika menších komparativních studiích. V přímém srovnání s atenololem snižoval nebivolol periferní vaskulární rezistenci, zlepšoval tepový objem a zachovával srdeční výdej. U pacientů s hypertenzí bylo prokázáno zlepšení diastolických echokardiografických parametrů ve srovnání s atenololem [19]. Srdeční selhání V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii SENIORS zahrnující 2128 jedinců byl hodnocen proti placebu vliv nebivololu na mortalitu a morbiditu pacientů starších 70 let se srdečním selháním, s ejekční frakcí nižší než 35 % a/nebo s anamnézou srdečního selhání v posledních šesti měsících. Již od šestého měsíce sledování byl zjištěn statisticky významný rozdíl v primárním cíli (kombinace celkové mortality a času do rehospitalizace z kardiovaskulárních příčin) mezi léčenou a placebovou větví (RRR 14 %, HR 0,86; 95% CI: 0,74–0,99; p = 0,039), viz graf 1. Statisticky významně byla v aktivně léčené větvi taktéž snížena kardiovaskulární mortalita a hospitalizace z kardiovaskulárních příčin a incidence náhlé smrti (RRR 16 %, HR 0,84; 95% CI: 0,72–0,98; p < 0,027, resp. HR 0,62; 95% CI: 0,42–0,91; p = 0,014). V sekundárním cíli celkové mortality signifikantního rozdílu mezi větvemi dosaženo nebylo. Účinek nebivololu nebyl ovlivněn pohlavím, věkem, ejekční frakcí, přítomností diabetu ani předchozího infarktu myokardu [20]. Post-hoc analýzou podskupiny s nízkou ejekční frakcí a věkem nižším než 72 let byl verifikován léčebný přínos podobného rozsahu, jako tomu bylo u dříve publikovaných studií s metoprololem, bisoprololem a karvedilolem. Do studie ENECA byli zahrnuti pacienti starší 65 let se vstupní nízkou ejekční
··
22 5 2012
chronického srdečního selhání v kombinaci se standardní terapií u starších pacientů (≥ 70 let) [12].
Tab. 1 Základní farmakokinetické parametry nebivololu rychlá, nezávislá na příjmu potravy
biologická dostupnost F (rychlí vs. pomalí metabolizátoři)
12 % vs. 100 %
maximální plazmatická koncentrace cmax po jednorázové dávce 5 mg
1,48 μg/l
plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC)
7,76 mg.h/l
čas dosažení maximální plazmatické koncentrace tmax
1 h (0,5–2 h)
vazba na plazmatické proteiny
98 %
klinicky významné aktivní metabolity
ne
eliminační poločas t1/2 (rychlí vs. pomalí metabolizátoři)
30 h vs. 50 h
Indikace
Nežádoucí účinky a tolerabilita
Podle současných doporučení je nebivolol indikován v léčbě esenciální hypertenze a dále v léčbě stabilizovaného mírného a středně závažného
50
Na základě studií byla prokázána dobrá tolerance nebivololu. Ve srovnání
RRR 14 % (relativní snížení rizika) p = 0,039
40
IA
30
ED
20
0 5 10 15 20 25 30 čas ve studii (měsíce)
LE
D
R
0
EM
10
nebivolol
H
placebo
Á
V souladu s posledními doporučeními České společnosti pro hypertenzi se betablokátory řadí mezi základních pět tříd první linie antihypertenziv, přednostně se užívají u pacientů s koincidující ischemickou chorobou srdeční (ICHS) po infarktu myokardu, u hypertenze doprovázené anginou pectoris, tachyarytmiemi, při léčbě pacientů se známkami zvýšené sympatické aktivity a dále v kombinační léčbě rezistentní hypertenze. Je nutno vzít v úvahu, že betablokátory představují heterogenní skupinu molekul s rozdílnými farmakologickými vlastnostmi a že metaanalýzy odsunující tato léčiva do druhé linie léčby hypertenze byly provedeny hlavně s tradičními betablokátory bez vazodilatačních účinků, jako je atenolol. Některé betablokátory jsou podle současných poznatků považovány za základní kámen v léčbě pacientů s chronickým srdečním selháním, jejichž prognózu příznivě ovlivňují. Nebivolol obhájil rovnocenné postavení s ostatními betablokátory z pohledu tolerability i účinnosti v léčbě hypertenze a vydobyl si pozici v kvartetu betablokátorů, které jsou pro léčbu chronického srdečního selhání na základě léčby založené na důkazech (evidence based medicine) schváleny (metoprolol sukcinát, bisoprolol, karvedilol, nebivolol). Jeho působení bylo prokázáno i u podskupiny seniorů a pacientů se zachovalou systolickou funkcí levé komory srdeční. Ve srovnání s ostatními látkami téže skupiny má
Graf 1 Studie SENIORS. Čas do dosažení primárního cíle (kompozitní cíl celkové mortality a rehospitalizace z kardiovaskulárních příčin); podle [20] – Flather, et al., 2005.
N
Zařazení do současné palety léčiv
ovšem neutrální a podle výsledků získaných klinickým sledováním menších skupin pacientů i příznivější metabolický profil, nabízí se proto v indikaci léčby betablokátory u pacientů s komorbiditami, jako je porucha metabolismu glukózy a porucha tukového metabolismu, a u pacientů ohrožených rizikem vzniku těchto onemocnění. Dále by se pro své specifické farmakodynamické vlastnosti, zvláště hemodynamický profil a vazodilatační efekt, nebivolol mohl stát vhodnou terapeutickou volbou pro pacienty s intolerancí léčby betablokátorem nebo s relativními kontraindikacemi, jako je erektilní dysfunkce, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, astma nebo ischemická choroba dolních končetin.
dosažení primárního cíle (%)
frakcí (EF ≤ 35 %) a symptomatickým srdečním selháním (NYHA II–IV). Ke konvenční léčbě inhibitorem ACE (eventuálně ARB), diuretiky a digitalisem byla zavedena léčba nebivololem nebo placebem a sledováno bylo zlepšení ejekční frakce levé komory srdeční (primární cíl). Výsledný zisk v dosažení primárního cíle byl pro skupinu léčenou nebivololem statisticky signifikantní, viz graf 2 [21].
Kontraindikace
Stejně jako ostatní betablokátory je nebivolol kontraindikován u pacientů s bradykardií (TF < 60/min), s AV blokádou vyššího stupně a u osob trpících sick sinus syndromem bez zajištění kardiostimulátorem. Nesmí být podáván pacientům, kteří mají systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg, pacientům s kardiogenním šokem nebo s dekompenzovaným srdečním selháním vyžadujícím léčbu inotropními preparáty. Přestože má nebivolol minimální účinky na dechové funkce, nemá být podle platného SPC užit u pacientů s bronchospasmem a bronchiálním astmatem v anamnéze. Kontraindikováno je jeho podání i u pacientů s neléčeným feochromocytomem, metabolickou acidózou a závažnými poruchami periferní cirkulace. U pacientů s diabetem může působení nebivololu maskovat tachykardii jako příznak nastupující hypoglykemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s poruchami periferní cirkulace (i méně závažnými), s AV blokem I. stupně, Prinzmetalovou anginou pectoris, s chronickou obstrukční chorobou bronchopulmonální, diabetem a s psoriázou v anamnéze. Náhlé ukončení léčby může způsobit tzv. rebound fenomén, u pacientů s ICHS nesmí být léčba nikdy ukončena náhle a je nutné postupné vysazování přípravku [12].
Lékové profily
absorpce
Nebivolol
317
··
22 5 2012
p = 0,008
40
počet pacientů (%)
30 25
20,70
19,19
20 15 10 5 0
zvířaty bylo prokázáno, že léčivá látka přestupuje do mateřského mléka.
35,94
35,70
35
Lékové profily
p = 0,021
ITT analýza
PP analýza
placebo
nebivolol
Dávkování
V indikaci léčby hypertenze podáváme úvodní dávku 5 mg (1 tableta) denně, k dosažení plného účinku léčby je nutné vyčkat 2–4 týdny. Snížená počáteční dávka 2,5 mg se doporučuje u pacientů starších 65 let a u pacientů s těžkou renální insuficiencí. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se podávání nebivololu pro nedostatek dat nedoporučuje. V indikaci léčby srdečního selhání zahajujeme léčbu u klinicky stabilních pacientů se zavedenou léčbou srdečního selhání počáteční dávkou 1,25 mg 1krát denně, titraci provádíme v 1–2týdenních intervalech až do maximální tolerovatelné dávky. Maximální dávka nebivololu je 10 mg 1krát denně.
Graf 2 Studie ENECA. Relativní zlepšení LVEF (proti vstupní LVEF) na konci léčby; podle [21] – Edes, et al., 2005. LVEF – ejekční frakce levé komory; ITT analýza – analýza intention-to-treat; PP analýza – analýza per protocol
N
s placebem se vyskytovaly očekávané nežádoucí účinky vyplývající z mechanismu působení látky – nejčastěji únava (4–79 %), bolesti hlavy (2–24 %), parestezie (7–13 %), bradykardie (6–11 %), rinitida (1–7 %) a závratě (2–5 %). V komparativních studiích nebyl výskyt těchto nežádoucích jevů častější než při podávání ostatních betablokátorů, naopak v některých studiích se vyskytovala bradykardie méně často než u srovnávaných betablokátorů [22]. Zřídka se vyskytovaly gastrointestinální nežádoucí účinky jako průjem, zácpa, flatulence, dyspepsie a zvracení, dále bronchospasmus, poruchy akomodace, alergické kožní reakce, noční můry a deprese. Nebylo prokázáno nežádoucí působení nebivololu na hladinu glukózy, inzulinovou senzitivitu a metabolismus lipidů, metabolický účinek nebivololu byl tedy na rozdíl od jiných testovaných betablokátorů příznivější. Taktéž nebyl prokázán negativní vliv nebivololu na renální a jaterní funkce a na hematologické parametry [23]. Podle poslední publikované metaanalýzy se nebivolol jeví jako nejbezpečnější betablokátor [18]. Data však dosud nebyla shledána jako dostatečná k bonifikaci léku.
LE
H
Á
D
Lékové interakce
Lékové interakce jsou shrnuty v tab. 2.
Těhotenství a kojení
Nebivolol nesmí být užíván v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, z důvodu možnosti negativního ovlivnění prokrvení placenty, bradykardie a hypoglykemie plodu. Kojení se při současném užívání nebivololu nedoporučuje, ve studiích se
Závěr
Nebivolol je kardioselektivní betablokátor schválený pro léčbu hypertenze a chronického srdečního selhání. Tato látka je unikátní svým vazodilatačním účinkem mediovaným oxidem dusnatým, nepřítomností vnitřní sympatomimetické aktivity, profil tolerability nebivololu je srovnatelný s ostatními betablokátory. V současnosti se jedná o betablokátor s prokázanou nejvyšší selektivitou k b1-receptoru na trhu.
Tab. 2 Lékové interakce nebivololu léčivá látka
projev
blokátory kalciových kanálů verapamil, diltiazem
bradykardie, poruchy AV vedení
antiarytmika I. třídy
bradykardie, poruchy AV vedení, zesílení negativně inotropního účinku
antiarytmika III. třídy
bradykardie, poruchy AV vedení
centrálně působící antihypertenziva klonidin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin
hypotenze
sympatomimetika
hypertenze, závažné bradykardie, srdeční blokády
tricyklická antidepresiva, barbituráty, fenothiaziny
hypotenze
inhibitory CYP2D6 propafenon, amiodaron, chinidin, paroxetin, fluoxetin, thioridazin, celekoxib, cimetidin, ranitidin
zesílení účinku bradykardie, hypotenze a ostatní nežádoucí účinky
induktory CYP2D6 dexamethason, rifampicin
nedostatečná účinnost
ramipril, warfarin, digoxin, hydrochlorothiazid, furosemid
neprokázána interakce
R EM
Literatura
ED
[1] Janssens WJ, Van de Water A, Xhonneux R, et al. Nebivolol is devoid of intrinsic sympathomimetic activity. Eur J Pharmacol 1989; 159: 89–95.
nergic receptors. J Clin Med 1998; 2: 2–8.
IA
[3] Brixius K, Bundkirchen A, Bölck B, et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 2001; 133: 1330–1338.
[2] Cleophas JT. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on b1-adre-
318
Nebivolol
[4] Van Bortel LM, van Baak MA. Exercise tolerance with nebivolol and atenolol. Cardiovasc Drugs Ther 1992; 6: 239–247. [5] Robertson JIS. Nebivolol: A Development Review. Menarini Pharmaceuticals 1.3.99.
··
22 5 2012
[25] Stamler JS, Loh E, Roddy MA, et al. Nitric oxide regulates basal systemic and pulmonary vascular resistance in healthy humans. Circulation 1994; 89: 2035–2040.
ED
IA
[20] Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. SENIORS Investigators. Randomized trial to determine
EM
[13] McNeely W, Goa KL. Nebivolol in the management of essential hypertension: a review. Drugs 1999; 57: 633–651.
[19] Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003; 92: 344–348.
R
[12] Nebilet SPC. A. Menarini.
[24] Weiss RJ, Saunders E, Greathouse M. Efficacy and tolerability of nebivolol in stage I-II hypertension: a pooled analysis of data from three randomized, placebo-controlled monotherapy trials. Clin Ther 2011; 33: 1150–1161.
D
[11] Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, et al. Effect of calcium antagonist or beta blockade treatment on nitric oxide-dependent vasodilation and oxidative stress in essential hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19: 1379–1386.
[18] Van Bortel LM, Fici F, Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol compared with other antihypertensive drugs: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: 35–44.
LE
[10] Janssens WJ, Snoeck E. Pharmacology and pharmacokinetics of nebivolol. Symposium on endothelium in hypertension. New Therapeutic Trend Berlin 1997; 1: 10–13.
[23] Rizos E, Bairaktari E, Kostoula A, et al. The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneficial metabolic profile compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia: a pilot study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003; 8: 127–134.
[17] Rosei EA, Rizzoni D, Comini S, Boari G, Nebivolol-Lisinopril Study Group. Evaluation of the efficacy and tolerability of nebivolol versus lisinopril in the treatment of essential arterial hypertension: a randomized, multicentre, double-blind study. Blood Press Suppl 2003; 1: 30–35.
H
[9] Dal Negro RW, Tognella S, Micheletto C. Pharmacokinetics of the effect of nebivolol 5mg on airway patency in patients with mild to moderate bronchial Asthma and Arterial Hypertension: A Randomised, Placebo-Controlled Study. Clin Drug Investig 2002; 197–204.
[22] Grassi G, Trevano FQ, Facchini A, et al. Efficacy and tolerability profile of nebivolol vs atenolol in mild-moderate essential hypertension: results of a double-blind randomized multicentre trial. Blood Press Suppl 2003; 2: 35–40.
[16] Gradman AH. Addition of the beta-blocker nebivolol to ongoing therapy in the management of mild-to-moderate hypertension. Presented at the American Society of Hypertension 22nd annual meeting, Chicago. May 19–22, 2007.
Lékové profily
[8] Cazzola M, Noschese P, D’Amato M, D‘Amato G. Comparison of the effects of single oral doses of nebivolol and celiprolol on airways in patients with mild asthma. Chest 2000; 118: 1322–1326.
[21] Edes I, Gasior Z, Wita K. Effects of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study. Eur J Heart Fail 2005; 7: 631–639.
[15] Saunders E, Smith WB, DeSalvo KB, Sullivan WA. The efficacy and tolerability of nebivolol in hypertensive African American patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: 866–875.
Á
[7] Agabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs 2007; 67: 1097–1107.
the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215–225.
[14] Weiss RJ, Weber MA, Carr AA, Sullivan WA. A randomized, double-blind, placebo-controlled parallel-group study to assess the efficacy and safety of nebivolol, a novel beta-blocker, in patients with mild to moderate hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9: 667–676.
N
[6] Altwegg LA, d’Uscio LV, Barandier C, et al. Nebivolol induces NO-mediated relaxations of rat small mesenteric but not of large elastic arteries. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36: 316–320.
Nebivolol
319
