Neuroplasticita a neuronální reorganizace Doc. MUDr. M. Lippertová-Grünerová PhD

Neuroplasticita a neuronální reorganizace Doc. MUDr. M. Lippertová-Grünerová PhD 1. University of Cologne, Medical Faculty (Germany) 2. Západočeská Univerzita Plzen 3. 1LF Univerzita Karlova Praha

Obsah

1. Neuroplasticita motokortexu 2. Zakladní formy neurorehabilitace motoriky 3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace 4. Experimentální studie

Healthy Brain

Brain Injury

Condition: Intact

Condition: Restored

Condition: Irreparable

New Data: Healthy Brain

New Data: Injured Brain

Obsah


1. Neuroplasticita motokortexu V případech poškození primárně motorického kortexu existuje celá řada alternativních oblastí mozkové kůry, které jsou schopny narušenou nebo ztracenou funkci alsepoň z části převzít. Toto platí zvláště pro sekundární motorické oblasti mozkové kůry (Freund 1985, Hummelsheim 1986, Grafton 1993). To jsou zejména suplementárně-motorický kortex (supplementary motor area SMA), premotorický kortex (premotor cortex PMC) a přední gyrus cinguli (cingulate motor cortex CMC).

1. Neuroplasticita motokortexu

Funkční reorganizace neuronálních struktur, která je založena na demaskování strukturálně preformovaných synaptických spojů, tvoří nejdůležitější předpoklad pro znovuobnovení nebo zlepšení motorických funkcí během rehabilitace.

Adaptivní procesy reorganizace v oblasti centrálního nervového systému probíhají v závislosti na používání, a tak je možné je například tréninkem v rámci fyzioterapie ovlivnit. Funkce takto nově vzniklých svazků musí být ale v dalším průběhu onemocnění stále optimalizována.


Intenzivní repetitivní stimulací ohraničených okrsků kůže ve spojení s motorickou aktivitou se podařilo Clarkovi (1988) a Jenkinsovi (1990) v rámci pokusů se zvířaty prokázat, že je možno docílit zvětšení příslušné kortikální reprezentace.

Po přerušení periferního motorického nervu (Donoghue 1990, Scanes 1990) nebo po amputaci končetiny (Donoghue 1990), lze prokázat modifikaci kortikální reprezentace již po několika hodinách, v některých případech již po 15 až 30 minutách (Scanes 1992).


Při vyšetřování svalů ruky a prstů u slepých pacientů bylo u profesionálních čtenářů Braillova písma (5 až 10 hodin denně) nalezeno značné rozšíření kortikální reprezentace m. interosseus dorsalis I. pravé ruky, který je při čtení Braillova písma k explorativním pohybům ukazováčku obzvláště potřebný (Pascual-Leone 1993). U kontrolní skupiny neprofesionálních čtenářů Braillova písma (méně než 1 hodina denně) nebylo žádné rozšíření kortikální reprezentace zjištěno.

Terapeutické okno


Výsledky těchto studií prokazují, že adaptivní procesy reorganizace probíhají v centrálním nervovém systému v závislosti na frekvenci používání, a tím je možné je pozitivně ovlivnit. Opakované používání podporuje také jejich konsolidaci. Tyto poznatky jsou zásadním způsobem významné jak pro naučení nových motorických funkcí, tak i pro jejich obnovu u pacientů po poškození mozku.

1. Neuroplasticita motokortexu A. Strukturální plasticita Velikost a aktivita korových a subkortikálních motorických oblastí je závislá na funkčním použití (Intra-areální plasticita) Motorika je organizována v modulálních neuronálních sítích. V rámci těchto sítí je kompenzace možná (inter-areální plasticita) To jsou důvody, proč se v průběhu tréninku něco zlepšuje!

Richards LG, Stewart KC, Woodbury ML, Senesac C, Cauraugh JH. Movement-dependent stroke recovery: a systematic review and meta-analysis of TMS and fMRI evidence. Neuropsychologia. 2008 Jan 15;46(1):3-11

1. Neuroplasticita motokortexu B. Kompenzatorická plasticita Princip motorické ekvivalence (Lashley) Mozek najde řešení problému .... Přes motorické poruchy (kvůli kortikálních lézí), je možné, kompenzací ("Trik„ pohyby) dosáhnout cíle

Lashley, K.S.: The accuracy of movement in the absence of excitation from the moving organ. American Journal of Physiology 43 (1917) 169-194


C. Synaptická plasticita Plasticita jako změna v efektivity synaptického přenosu 1.LTP (dlouhodobá potenciace)

2.LTD (dlouhodobá deprese)

1. Neuroplasticita motokortexu LTP (dlouhodobá potenciace) Jednotlivé (elektrické) aktivace v rychlém sledu za sebou (5Hz), zvyšují dráždivost postsynaptického neuronu. Základní mechanismus učení a plasticity! Opakované aktivace zvyšují synaptickou efektivitu a tak i synaptický přenos (Nutnost opakovaného procvičování)

Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol. 1973 Jul;232(2):331-56

1. Neuroplasticita motokortexu LTD (dlouhodobá deprese) Nízkofrekvenční elektrická stimulace (2 Hz) snižuje dráždivost postsynaptického neuronu. Také základ pro učení a paměť. Oba LTP a LTD jsou mechanizmy neuronální plasticity!

Migaud M et al. Enhanced long-term potentiation and impaired learning in mice with mutant postsynaptic density-95 protein. Nature. 1998: 3;396(6710):433-9


Pokusíme-li se tyto výsledky přenést do klinické práce v neurorehabilitaci, vyplývá z nich, že k naučení nové motorické aktivity je nutné žádaný pohyb vykonávat opakovaně. Je typické, že nová pohybová sekvence je nejdříve prováděna pomalu a je velmi závislá na možnosti senzitivního feedbacku. V závislosti na době tréninku je možné nový pohyb vykonávat postupně stále rychleji již bez nutnosti senzitivního feedbacku ve smyslu senzomotorického seřazení.


Další mechanismy, modulace neuroplasticity: 1. Změna neuronální dráždivosti např. stimulace transkraniálním stejnosměrným proudem tDCS např. periferní elektrická stimulace (fokální zvýšení dráždivosti senzorických oblastí) 2. Úroveň transmiterů např. podání noradrenalinu nebo GABA antagonistů, nebo zvýšení jejich hladiny terapeutickou intervencí (např.Parkinsonova choroba)


3. Úroveň růstových faktorů např. intavenozní podání BDNF (brain-derived neurotrophic faktor) nebo Zvýšení BDNF produkce tréninkem

Griesbach GS, Hovda DA, Molteni R, Wu A, Gomez-Pinilla F. Voluntary exercise following traumatic brain injury: brain-derived neurotrophic factor upregulation and recovery of function. Neuroscience. 2004;125(1):129-39 Motivace je silnou podporou plasticity ! Deprese je oslabujícím faktorem plasticity !


Negativní plasticita Chybí-li trénink / použití končetiny, dochází ke zmenšení, kortikální reprezentace v oblasti léze

Nudo RJ, Milliken GW. Reorganization of movement representations in primary motor cortex following focal ischemic infarcts in adult squirrel monkeys. J Neurophysiol. 1996 May;75(5):2144-9

Obsah


2. Terapeutické formy neurorehabilitace motoriky Paleta neurologických deficitů a stupeň jejich závažnosti je velice široká a vyžaduje ucelený individuální a odborný přístup. Včasná neurorehabilitace provází pacienta již od akutní fáze onemocnění.

Terapeutické okno

2. Terapeutické formy neurorehabilitace motoriky

Tréninková terapie

a.

Restituce oslabené funkce prostřednictvím specifické terapie

b.

Kompenzace funkčních deficitů

c.. Použití pomůcek pro funkční restituci


Neurofyziologické formy léčby: Bobath PNF Vojta Perfetti Affolter FOTT Izolované senzomotorické cvičení Úkolem-orientované cvičení Cvičení chůze (běžící pás…, platforma….)


ABC - Postup analýzy Na čem je léčebný přístup založen? A. Teoretický rámcový design / zdůvodnění přístupu

Jaký je terapeutický přístup v praxi? B. Praktická realizace Je Účinek terapie ověřen? Pokud ano, jaký typ studie? C. Důkaz efektivity


Izolované senozmotorické cvičení A. Teoretický rámcový design / zdůvodnění přístupu

Opakovaný trénink vede k nárůstu korové reprezentace v mozku Kromě toho, se zlepšuje efektivita a synaptická neurotransmise.

Asanuma H, Pavlides C: Neurobiological basis of motor learning in mammals. Neuroreport, 1997; 8: 1-6

2. Terapeutické formy neurorehabilitace motoriky Izolované senozmotorické cvičení B. Praktická realizace Princip spočívá v tom, opakující se provádění stejných nebo podobných pohybů Složitost a výkon silového požadavku bude postupně zvyšována Trénink síly je forma izolovaného senzomotorické cvičení Použití elektromotorovémechanických a robotických systémů

2. Terapeutické formy neurorehabilitace motoriky Izolované senozmotorické cvičení C. Důkaz efektivity • Kontrolované klinické studie • Kontrolované randomizované studie Lepší síla a aktivita cvičeného svalstva

Bütefisch C, Hummelsheim H, Denzler P et al.: Repetitive training of isolated movements improves the outcome of motor rehabilitation of the centrally paretic hand. J Neurol Sci, 1995; 130: 59-68

2. Terapeutické formy neurorehabilitace motoriky Izolované senozmotorické cvičení Důkaz efektivity tréninku síly • Přehled několika randomizovaných kontrolovaných studií zvyšuje sílu a svalovou aktivitu cvičeného svalstva nedošlo ke zvýšení spasticity

Ada L, Dorsch S, Canning CG. Strengthening interventions increase strength and improve activity after stroke: a systematic review. Aust J Physiother. 2006;52(4):241-8 Pak S, Patten C. Strengthening to promote functional recovery poststroke: an evidence-based review. Top Stroke Rehabil. 2008;15(3):177-99

Obsah


3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace • Nucené použití / omezením navozená-pohybová terapie Forced use (CIMT) • Mirror terapie • pohyb na běžícím pásu, mentální cvičení • cvičení Sensitivity

• cvičení s rytmickou zvukovou stimulací • elektrická stimulace •biofeedback • neuromodulace (TMS, tDCS) • bilaterální aktivace

3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace

Forced use / Constraint induced movement Therapy Teoretický rámcový design / zdůvodnění přístupu Počáteční frustrální pokusy pohybu vedou k nepoužívání, i když neurální (re-) organizace funkčních dovedností by pohyb (opět) umožnila ("naučené neužívání") Imobilizací zdravé končetiny musí být postižená končetina použita k denním činnostem - aktivace potřebná pro reorganizaci neuronální aktivity.


Forced use / Constraint induced movement Therapy B. Praktická realizace Zdravá horní končetina se znehybní (dlaha, rukavice…) Omezení se nosí během bdělého stavu, a postižená končetina je použita ke každodenním denním činnostem Forced use znamená nosit pouze omezení CIMT další úkoly, specifické cvičení

3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace Forced use / Constraint induced movement Therapy C. Důkaz efektivity Kontrolované randomizované studie Zlepšení funkce Zvýšené denní využití postižené strany

van der Lee JH, Wagenaar RC, Lankhorst GJ, Vogelaar TW, Deville WL, Bouter LM. Forced use of the upper extremity in chronic stroke patients: results from a single-blind randomized clinical trial. Stroke 1999; 30(11): 2369-75 Willis JK, Morello A, Davie A. Forced-use treatment of childhood hemiparesis. Pediatrics, 2002; 110: 94-96

3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace Forced use / Constraint induced movement Therapy psychologicko-motoricky trenink chovani. „naucene nepouzivani “.


Forced use / Constraint induced movement Therapy Terapie take znama pod synonymy Taub`sche Therapie Constraint-induced-movement-therapy.

3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace Mirror terapie A. Theoretische Rahmenkonzeption / Begründung des Vorgehens Bewegungsvorstellung und Bewegungsbeobachtung aktivieren dieselben Hirnareale wie die tatsächliche aktive Ausführung und verstärken die Bewegungsrepräsentation Spiegelneurone sind die Neurone, welche „feuern“, wenn wir eine Bewegung beobachten

Cattaneo L, Rizzolatti G. The mirror neuron system. Arch Neurol. 2009 May;66(5):557-60

3. Inovativní terapeutické formy neurorehabilitace A.

Teoretický rámcový design / zdůvodnění přístupu

Pozorování pohybu aktivuje stejné oblasti mozku jako skutečné aktivní provádění a zvýšuje kortikální reprezentaci Zrcadlové neurony jsou neurony, které se „aktivují když pozorujeme pohyb

Cattaneo L, Rizzolatti G. The mirror neuron system. Arch Neurol. 2009 May;66(5):557-60


B. Praktická realizace Pacient je vyzván, provést pohyb nepostiženou stranou a pozorovat tento pohyb v sagitálně umístěném zrcadle Pohyby postižené končetiny za zrcadlem mohou být prováděny buď současně aktivně, mentálně nebo terapeutem pasivně


C. Důkaz efektivity Případové (case) studie a randomizované kontrolované studie Zlepšení síly a senzitivity

Altschuler EL, Wisdom SB, Stone L, Foster C, Galasko D, Llewellyn DM, Ramachandran VS. Rehabilitation of hemiparesis after stroke with a mirror. Lancet. 1999 (12) ;353:2035-6 Dohle C, Püllen J, Nakaten A, Küst J, Rietz C, Karbe H. Mirror therapy promotes recovery from severe hemiparesis: a randomized controlled trial. Neurorehabil Neural Repair. 2009;23(3):209-17 Moseley GL, Wiech K. The effect of tactile discrimination training is enhanced when patients watch the reflected image of their unaffected limb during training. Pain. 2009 Aug;144(3):314-9

Clinical practice stroke guideline for physiotherapists in The Netherlands The development of a clinical practice stroke guideline for physiotherapists in The Netherlands: a systematic review of available evidence

van Peppen RP, Hendriks HJ, van Meeteren NL, Helders PJ, Kwakkel G.: Disabil Rehabil. 2007 May 30;29(10):767-83 Z 9482 relevantních studií bylo 322 vybráno

Výsledky: 65 doporučení pro volbu rehabilitační terapie..

Clinical practice stroke guideline for physiotherapists in The Netherlands Doporučení I. stupně • High Intensity tréninku • Izolované senozmotorické cvičení • Cvičení v kontextu • Cvičení na platformě (posturální kontrola ve stoje) • Funkční trénink síly svalů • Trénink na běžícím pásu („bez tělesné hmotnosti“) • CIMT • TENS (pro snížení spasticity)

Clinical practice stroke guideline for physiotherapists in The Netherlands Doporučení II. stupně • Mentální praxe pohybových dovedností • Rytmická motoricko-akustická stimulace • Mirror therapy (zrcadlový trénink) • Cvičení s biofeedbackem • EMG inicializovaná elektrická svalová stimulace • Kotníkové ortézy • Nafukovací dlahy • Strečink (protahování: prsty, zápěstí) • Polohování

Souhrn

”practice makes perfect” “use it ore loose it” “fire together, wire together” “without reward no changes” Elbert T, Rockstroh B. Reorganization of human cerebral cortex: the range of changes following use and injury. Neuroscientist. 2004;10(2):129-41

Obsah


4. Experimentální studie

1. Úvod 2. Cíle studie 3. Metody 4. Výsledky 5. Souhrn


1. Úvod Znalost procesů učení, které se zakládají na mechanizmech mozkové plasticity tvoří základy rehabilitční terapie. Terapie se zaměřuje na znovuobnovení ztracených funkcí nebo na naučení nových strategií kompenzace. Hypotéza: specifické aktivaci nervových sítí v rámci rehabilitační terapie může být připsáno neuroprotektivní působení. Senzorické stimuly mohou ovlivnit regeneraci a reorganizaci centrálního nervového systému.


2. Cíle studie 1.

Přenesení znalostí z klinické práce na experimentální model rehabilitace, který by umožnil další diferencované posouzení možnosti ovlivnění regenerace a reorganizace centrálního nervového systému.

2.

Vývoj modelu včasné multisenzorické rehabilitace.

3.

Studie jeho vlivu na zlepšení neuromotorických a kognitivních funkcí u potkanů s experimentálním traumatem mozku.


3. Metody Modely indukce traumatu mozku: – Model kortikální léze chladem (Dixon 1987) – Model fokální a globální ischémie (Tamura 1981, Smith 1984) – Modely subdurálního a intracerebrálního hematomu (Miller 1990) – Fluid percussion model (Lindgren 1965, Dixon 1987, McIntosh 1987 a 1989) – Weight drop model (Marmarou 1994) – Controlled cortical impact injury model (Lighthall1988, Dixon 1991)


3. Metody 24 dospělých Spague-Dawley (SD) potkanů (350–450 g) z konvenčního chovu. Studie se skládá ze dvou částí:

1. část V první části pokusu byly studovány senzomotorické výsledky s pomocí pohybové testové baterie Neuroscore (NS) na skupině 12 zvířat během patnáctidenního intervalu po traumatu. 2. část Ve druhé části pokusu bylo na skupině dalších 12 zvířat k vyšetření neuromotorických funkcí doplněno i vyšetření kognitivních schopností pomocí Barnse-Circular-Maze testu.


Fluid-percussion model Subdurální hematom, kortikální kontuzi, intracerebrální krvácení a posun mozkové tkáně ke kontralaterální polovině mozku. Následkem posttraumatického edému zánik neuronálních buněk (v sousedícím kortexu, v CA-2 a CA-3 regionech hippocampu). Aktivace mikro- a astroglie. kontralaterální motorický deficit v rámci vyšetření hybnosti Neuroscore (McIntosh 1989).


Fluid-percussion model

4. Experimentální studie Rozdělení do skupin 24 hodin po traumatu byla zvířata randomizovaně rozdělena do dvou skupin. Doba pozorování obou skupin byla 15 dnů. 1. Skupina: Standard housing (SH) Konvenční způsob chování potkanů v klecích určených pro jedno zvíře. 2. Skupina: Model včasné multisenzorické rehabilitace (VMR) Model včasné multisenzorické rehabilitace: chování zvířat ve velké skupinové kleci s různými nabídkami ke hře, tak možnosti klidu a odpočinku třikrát denně multimodální stimulace


Stimulační protokol Akustická stimulace: bzučák 80 dB – 30 s zapnut, 30 s vypnut. Pauza (20 min) Vizuální stimulace: blikající světlo (60W, 1 Hz) Pauza (20 min) Olfaktorická stimulace: umístění vatou omotané tyčinky s mátovou esencí do klece. Aparatura, využívaná v rámci studie k standardizované multisenzorické stimulaci, byla vytvořena s ohledem na práce Inglise a Fibigera (1995).


Stimulace motoriky 5denní (5.–9. den po traumatu) motorický trénink s pomocí rotarod systému. Průběh tréninku: Zvíře je posazeno na stojící válec. Po 5 sekundách je válec aktivován a zrychluje se kontinuálně až na 40 otáček za minutu během intervalu 5 minut. Denně 3 pětiminutové intervaly tréninku za sebou s pauzou 1 minuty mezi tréninkovými intervaly. Pokud zvíře před určenou dobou z válce sklouzlo, byl válec zastaven a průběh tréninku opakován s dodržením celkové doby jednotky tréninku 5 minut.


Neuromotorické vyšetření (Neuroscore) 24 hodin před traumatem, 24 hodin po traumatu, 7 a 15 dnů po traumatu Posouzení funkce předních a zadních končetin, jednotlivých stran odděleně. Schopnost k odporu proti ze strany působící síle na podložce (manuální odsunutí). Schopnost ke stoji na prkně s nastavením různých stupňů sklonu

(4 body = normální výkon, 0 bodů = těžké omezení funkce) Součet bodů v rozmezí 0–28 bodů.


Vyšetření kognitivních deficitů (Barnse-Circular-Maze test) Vyšetření posttraumatických kognitivních deficitů a jejich zlepšení, se zvláštním zaměřením na prostorovou paměť a na schopnost učení (Barnse 1979). Barnse-circular-maze test se skládá z kruhové bílé akrylové desky, ve které se nachází 18 otvorů seřazených do kruhu. Deska je ozářena 4 halogenovými lampami, s cílem vytvořit nízký averzivní stimul. Cílem testu je nalézt ochranný box, který se nachází pod jedním z otvorů, s pomocí externích pomůcek umístěných k orientaci na stěnách.


Vyšetření kognitivních deficitů (Barnse-Circular-Maze test)


Průběh vyšetření kognitivních funkcí Barnse-circular-maze test byl prováděn ve dvou pětidenních sériích (2 tréninkové jednotky za den). 1. Série před traumatem (den -5 / -1) 2. Série po traumatu (den 11 / 15)


Průběh vyšetření kognitivních funkcí 1. den: Fáze adaptace Začátek tréninku. Zvíře je položeno pod startovací box na střed desky. Po 10 sekundách odklopení startovacího boxu začátek měření času. Ukončení tréninku poté, co zvíře ochranný box našlo, nebo po maximálně 5 minutách.

Zvíře zůstává v boxu jednu minutu a následuje opakování tréninku.


Průběh vyšetření kognitivních funkcí 2.–5. den:

V následujících dnech protokol postupu stejný, bez fáze adaptace. Pro každé zvíře je trénink ve stejnou denní dobu. Lokalizace ochranného boxu zůstává ve všech fázích tréninku stejná.


4. Výsledky Neuromotorické vyšetření – Neuroscore (NS)

Vyšetření hybnosti bylo v obou částech pokusu provedeno 24 hodin před traumatem, dále 24 hodin po traumatu a 7 a 15 dnů po traumatu.

Kognitivní vyšetření Barnse-Circular-Maze test Byl proveden u obou skupin jen v rámci druhé části pokusu ve dvou 5 ti denních sériích (před traumatem a po traumatu).


Časový průběh studie


Neuromotorické vyšetření – Neuroscore (NS) (n=12)


Statistická analýza výsledků Signifikantní rozdíl průběhu (p < 0,05) motorického deficitu mezi oběma skupinami.

Skupina standard housing (SH) dosahuje po patnácti dnech střední hodnoty 14,25 bodu, zatímco střední hodnota skupiny včasné multisenzorické rehabilitace (VMR) 18,56 bodu (p < 0,05) je signifikantně lepší.

4. Experimentální studie Kognitivní vyšetření Barnse-Circular-Maze test (n=6)

Kritéria vyhodnocení Doba latence vyhledání ochranného boxu (s) Vzdálenost (m) Počet chybně vyhledaných otvorů

4. Experimentální studie Grafické znázornění délky latence obou skupin (s)


Grafické znázornění délky cesty obou skupin (m)


Grafické znázornění počtu chyb obou skupin


Statistická analýza výsledků V oblasti vyšetření kognitivních funkcí dochází u obou skupin ke kontinuálnímu zlepšování ve všech posuzovaných kategoriích. Statisticky signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami nemohl být doložen ( p > 0.05).

4. Experimentální studie Histologie

<


5. Souhrn Získané výsledky potvrzují pozitivní vliv modelu VMR na funkční zlepšení senzomotoriky. Pozitivní vliv na kognitivní funkce nemohl být doložen. V žádném případě nedošlo k negativnímu ovlivnění senzomotorických nebo kognitivních funkcí. Pro další vývoj nových terapeutických forem by bylo žádoucí iniciovat další experimentální studie, které by dopomohly zodpovědět řadu důležitých a doposud otevřených otázek.

Děkuji za pozornost!

Neuroplasticita a neuronální reorganizace Doc. MUDr. M. Lippertová-Grünerová PhD

Recommend Documents