Možnosti léčby mykotických infekcí v intenzivní péči - up to date 2009 Jan Haber VFN a 1. LF UK Praha III. ČESKO-SLOVENSKÝ KONGRES INTENZIVNÍ MEDICÍNY 14. květen 2009, Hradec Králové
Epidemiologie invazivních mykóz
Meersseman W, et al. Invasive Aspergillosis in Critically Ill Patients without Malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:(6) 621-625.
Výskyt oportunní mykotické infekce Hematologie a onkologie Σ = 23 %
ASPERGILY
Transplantace ( orgánů, kostní dřeně )
HEM
ICU
plicní
69 %
7%
Interní obory ( + JIP, ARO, dialýza...) Chirurgie ( břišní, srdeční...) Traumatologie ( vč. popálenin...) Gynekologie, porodnictví Pediatrie ( JIP, novorozenci...)
KANDIDY HEM
ICU
30 %
30-50%
Kandidóza- epidemiologie flukonazol: HEMATOLOGIE 1/ C. albicans non- albicans 2/ pokles incidence kandidózy, takže 3/ absolutní pokles mortality na kandidózu avšak: relativní mortalita neměnná (40-50%) ALE: na ICU opačný = vzestupný trend kandidóz ICU: Bouza 2008
Kandidémie - agens - USA
C. tropicalis 8%
C. krusei 2%
Candida spp 5% C. albicans 54%
C. parapsilosis 15%
C. glabrata 16%
Pfaller 2000
Kandidémie - agens - Evropa C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae C. kefyr Other species Unidentified Candida spp. > 1 Candida spp. C. glabrata je nyní 2. nečastějším izolovaným agens v Evropě Tortorano AM, et et al.al. Eur J Clin Microbiol Infect DisDis 2004; 23:317–22 Tortorano AM, Eur J Clin Microbiol Infect 2004; 23:317–22
Mortalita - trendy
Epidemiologiekandidy mortalita
C. albicans
Hobson 2003
Trick 2002
Trick 2002
Agens v hemokulturách 1995 - 2002
Patogen
Výskyt na 1000 hospitalizací
Celkem (%) (n = 20-978)
JIP (%) (n = 10,515)
Mortalita (%) (n = 6618)
Coag-neg Staph.
15.8
31.3
36
20.7
Staph. Aureus
10.3
20.2
16.8
25.4
Enterococcus
4.8
9.4
9.8
33.9
Candida spp.
4.6
9.0
10.1
39.2
Escherichia coli
2.8
5.6
3.7
22.4
Klebsiella 2.4
2.4
4.8
4.0
27.6
Ps. aeruginosa
2.1
4.3
4.7
38.7
Enterobacter
1.9
3.9
4.7
26.7
Serratia
.9
1.7
2.1
27.4
Acinetobacter
.6
1.3
1.6
34.0
Wisplinghoff 2004
Závěr: změna spektra v etiologii IFI Kvasinky: Snižování podílu kandidóz způsobených C. albicans a zvyšování non-C albicans candidias (C. glabrata, krusei) Plísně: Zvýšení frekvence infekcí vláknitými plísněmi, hlavně aspergily, zejména non-A fumigatus. Fusariosis, zygomycosis + jiné (Scedosporium spp.) Nově identifikované zdroje: Saccharomyces cerevisiae – probiotika v léčbě a prevenci průjmů při Clostr. difficile infekci, kontaminované minerální vody, syntetické materiály – ošacení personálu.
(1)
„GUIDELINES CZ 2008“ KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie
non-neutro neutropenie * FLUKO 400 (800) mg/den (A 1) C3 fluko 800 mg/den (B 3) C-D 3 ** c- AmB 0,5-0,6 /kg/den (A 1) C3 L-AmB (A 2) B2 * u klinicky stabilizovaných, C. albicans ; bez triazolů v profylaxi ** c-AmB = neznámé agens + nestabilní nemocní C. glabrata AmB 0.7 mg/kg/d… C. krusei AmB 1.0 mg/kg/d…
(B 3) (B 3)
(* v uvedených studiích vyřazeni nemocní s C. krusei, C. glabrata) ( omezené indikace)
(2)
„GUIDELINES CZ 2008“ KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie non-neutro
neutropenie
* CASPO
(A 1)
B2
* ANIDULA
(A 1)
B2
* MICA
(A 1)
B2
** VORI
(A 1)
B2
* ECIL 2 = ** C. krusei
moderately severe and severe
(3)
„GUIDELINES CZ 2008“ INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA 1. linie
Klinické studie - evidence based medicine komparativní randomizované studie 1. řady: Herbrecht 2002:
VORI vs c-AmB
A1
Bowden 2002:
ABCD vs c-AmB
D1
Guidelines - kandidóza Nefarmakologická léčba -
vynětí katétru
Síla důkazu doporučení A B
C
D E
Zásadní důkaz pro doporučení léčby jak z hlediska účinnosti, tak dobrého klinického efektu.
zásadně doporučeno Středně silný důkaz pro doporučení z hlediska účinnosti, ale jen s mírným klinickým efektem.
všeobecně doporučeno Nedostatečná síla důkazu pro nebo proti doporučení, nebo klinický efekt nepřeváží nežádoucí účinky (např. toxicita léku, lékové interakce..) nebo alternativní postup.
možnost volby Středně silný důkaz neúčinnosti nebo nepříznivého klinického výsledku
všeobecně nedoporučeno Dobré důkazy pro nedostatečnou účinnost nebo nepříznivý klinický efekt
zásadně nedoporučeno Kvalita důkazu doporučení randomizovaná kontrolovaná studie
1
Alespoň jedna řádně
2
nerandomizovaná dobře připravená (study design) klinická studie; kohorta nebo case-control analytická (zejména multicentrické) studie; zásadní výsledky z experimentálních studií bez kontrolního souboru. Alespoň jedna
3
Stanovisko respektovaných autorit na základě klinické zkušenosti nebo deskriptivních studií.
léky s účinkem proti kandidám 1/ Polyeny
konvenční AmB lipidové AmB
(Amphotericin B) (Abelcet, Amphocil)
2/ Triazoly
flukonazol
(Diflucan, Mycomax..)
itrakonazol i.v.
(Sporanox)
vorikonazol
(Vfend)
posakonazol
(Noxafil)
3/ Echinokandiny caspofungin
(Cancidas)
anidulafungin
(Ecalta)
micafungin
(Mycamine®)
LÉČBA INVAZIVNÍ KANDIDÓZY Klinické studie - evidence based medicine
klinické studie amfotericin B vs flukonazol
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:13251330 otevřená komparativní studie - kandidémie u non-neutropenických c-AmB (N=103) 0,5-0,6 /kg/den
fluko (N=103) 400 mg/den
P
CR I. II.
79 % (81/103) 86 % (81/ 94)
70 % (72/103) 75 %; (70/ 93)
0,22 0,05*
Selhání Úmrtí
12 40 % (41/103)
15 33 % (34/103)
0,20
Závěr: nesignifkantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí * hraničně signifikantní - ale: bias u nezaslepené studie
AI
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol Phillips et al. Multicenter Randomized triual of flucon azole versus amphotericin B for treatment of Candidemia in nonneutropenic patients. Eur J Clin Mirobiol Ifect Dis. 1997 otevřená komparativní studie - kandidémie u non-neutropenických c-AmB (N=53) 0,6 /kg/den
fluko (N=50) 800..400 mg/den
P
58 % (31/53) 62 % (36/42)
50 % (25/50) 57 % (24/42)
0,39 0,66
Selhání ITT 42 % (22/53) Effic. 38% (16/42)
50 % (25/50) 43 % (18/42)
Úmrtí
26 %
CR ITT Efficacy
21 %
0,52 (den 14)
Závěr: nesignifkantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí
AI
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol
B3 1998-1992: retrospekt. analýza - 476 epizod kandidémie výběr antifungální léčb y- na ošetřujícím lékaři…..
Succes rate (=CR)
All N=476
neutropenia N=217 (46%)
non-neutropenic N=257 (54%)
All
60 %
44 %
72 %
Selhání ( den 90)
52 %
63 %
43 %
c-AmB (0,7 mg/kg x 13 d) fluco (400 mg x 14 d) „The choice of initial drug therapy (AmB vs fluconazole) was not associated with outcome in multivariate analyses“
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol
2001 (1) Prospektivní, randomizované nezaslepené studie Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:13251330. flu, AmB = A1 Anaissie EJ, et al. Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized, multicenter study of fluconazole versus amphotericin B and review of the literature. Clin Infect Dis 1996; 23: 964-972. flu, AmB = A1 Phillips P, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for the treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis 1997; 16, 337±345. flu , AmB = A1
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol
2001 (2) Prospektivní observační studie: Nguyen MH, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med flu, AmB = B3 1995; 155:2429-2435. Anaissie E J, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996; 101, 170176. flu, AmB = B2 Nolla-Salas J,et al. Candidemia in non-neutropenic critically ill patients: analysis of prognostic factors and assessment of systemic antifungal therapy. Intensive Care Med. 1997; 23: 23-30. nehodnoceno
klinické studie - amfotericin B vs flukonazol
2001 (3)
Závěr: - metaanalýza šesti prospektivních studií 1996-99 - konvenční amfotericin B vs flukonazol - 826 epizod kandidémie bez neutropenie - stejná účinnost obou preparátů - výrazně nižší toxicita flukonazolu
IDSA 2000 Vychází ze studií a závěru expertů:
(1)
Prospektivní, randomizované nezaslepené studie Rex JH et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:13251330. flu, AmB = A1 Phillips P, et al. Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for the treatment of candidemia in non-neutropenic patients. Canadian Candidemia Study Group. Eur J Clin Microbiol. Infect. Dis 1997; 16, 337±345. flu, AmB = A1 Prospektivní observační studie: Nguyen MH, et al. Therapeutic approaches in patients with candidemia: evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern Med 1995; 155:2429-2435. flu,AmB = B3 Anaissie E J, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996; 101, 170-176. flu, AmB = B2
IDSA 2000 Vychází ze studií a závěru expertů:
C. glabrata - AmB 0,7 mg/kg/d as initial therapy C. krusei AmB 1,0 mg/kg/d is preferred
(2)
(BIII) (BIII)
Graninger W, et al. Treatment of Candida albicans fungaemia with fluconazole. J Infect 1993, 26(2):133-146. Fluko 10-12 mg/kg/d (800 mg/d in a 70-kg patient)
(BIII)
klinické studie - flukonazol Graninger Wet al. Treatment of Candida albicans fungaemia with fluconazole. J Infect 1993, 26(2):133-146. fluko (N=34) 5mg /kg/den
fluko (N=31) 10mg /kg/den
Clin Resp selhání eradikace
60 % 20
83 % 0
Úmrtí
8
1
Závěr:
flukonazol 10 mg/kg/den je efektivní a bezpečný terapeutický postup fungemie C. albicans.
B3
klinické studie
Role amfotericinů v tukovém vehikulu
ČR: Abelcet Amphocil
Souhrnně: srovnání L-AmB s c-AmB Účinnost
L-AmB > c- AmB
Nefrotoxicita L-AMB
<
ABLC
<
ABCD
<<
c- AMB
c-AMB
<
ABCD (!!!)
Akutní toxicita (vázaná na infuzi) L-AMB
<
ABLC
<
klinické studie - ABCL (1)
N = 556 léčba 2. linie - alespoň 4 dávky ABLC kandidóza: N = 91 1/ po selhání předchozí léčby (48,5 % c-AmB, 4 % jiná antimykotika), 2/ s projevy nefrotoxicity po předchozí léčbě c-AmB (N= 181; 32,6 %), 3/ s výraznými projevy akutní toxicity po c-AmB (30; 5 %) 4/ preexistující renální poškození (50; 9 %)
klinické studie - ABCL (2)
kandidóza 2. linie: N = 91
kandidémie diseminovaná jeden orgán
N
CR+PR
Selhání
20 42 29
75 % 67 % 78 %
25 % 33 % 22 %
klinické studie - ABLC vs c-AmB Anaissie EJ, et al. Amphotericin B lipid complex vs. amphotericin B for treatment of invasive candidiasis: a prospective, randomized multicenter trial. Abstracts of the Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995;35 [Abstract 330]
otevřená komparativní studie - invazivní kandidóza N = 231 neutropenie non-neutro
ABLC (N = 153) 5 mg/kg
c-AmB (N= 78) 0,6- 1,0 mg 0,6- 0,8 mg
P
Clin Resp Rate
65,3% (81/124)
61,4% (43/70)
0,86
Celk. mortalita
40 % (61/153)
49 %
eradikace
88%
87 %
kreatinin 2x
47 %
28 %
Závěr: není rozdíl v účinnosti
(38/78)
0,07
ABELCET v 1. linii léčby - výjimečně - kontraindikace c-AmB + nedostupnost echinokandinů - léčba dalšími nefrotoxickými přípravky nebo - primárně renální insuficience - Candida glabrata, C. krusei - pozitivní CT nález (pre-emptivní terapie) - negativní galactomannan (nedostupnost vyšetření) - kombinace + echinokandin
klinické studie - ABCD
ABCD - kandidémie, kandidóza trials : 0 Dupont B. Clinical efficacy of amphotericin B colloidal dispersion against infections caused by Candida spp. Chemotherapy. 1999 Jun;45 Suppl 1:27-33. Review
Noskin et al. Treatment of invasive fungal infections with amphotericin B colloidal dispersion in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 1999 Apr;23(7):697-703. Review
5 nekomparativních studií - 2. linie N= 46 CR+ PR
65 % (30/46) 64 % (21/33) alloBMT 69 % ( 9/13) autoBMT
Zemřelo
54 % (25/46)
Souhrnně: srovnání L-AmB s c-AmB metaanalýzy
nefrotoxicita !!
Indikace amfotericinů na lipidových nosičích 1/ Selhání předchozí léčby 2/ potřeba vyšších dávek AmB pro dosažení terapeutického efektu 3/ intolerance c-AmB i přes odpovídající premedikaci 4/ preexistující renální postižení 5/ zhoršování renálních funkcí při léčbě c-AmB (včetně současné léčby nefrotoxickými léky) 6/ při léčbě c-AmB nelze zajistit odpovídající hydrataci s doplněním elektrolytů.
klinické studie
triazoly •
flukonazol
•
itrakonazol
•
vorikonazol
•
posakonazol
klinické studie - itrakonazol vs flukonazol validní prospektivní srovnávací studie i.v. itra = 0
Clin Resp Rate
itra (N= 37)
fluko (N = 44)
1.+2. 200 mg 2x d
400 mg / den
34/37 (92 %)
40/44 (91 %)
AI
klinické studie - vorikonazol „multicentre, randomised, non-inferiority study“
Lancet 2005
vori (N= 248) D1: 6 mg/kg 2x d ... 3 mg/kg 2x d
AmB/ flu (N = 122) 0,7-1,0 mg/den x 3-7 dní flu p.o. 400 mg / den
CR + PR (12. týden)
41,0 %
41,0 %
EOT
65,1 %
71,3 %
Mortalita
36
42 %
%
klinické studie - vorikonazol
AI
Lancet 2005
80
60
40
20
0 Primary analysis
Secondary analysis
AI
klinické studie - vorikonazol
Attributable mortality (deaths caused by candidemia) was 10.9% (27/248) in the voriconazole arm compared with 11.5% (14/122) in the amphotericin B/fluconazole arm
1.0
Probability of survival
0.8
0.6
survival 63,3% vs. 57,7%. n.s.
Voriconazole Amphotericin B/fluconazole
0.4 Hazard Ratio=0.822 95% CI: (0.582, 1.161)
0.2
0.0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Time (weeks) Note: the hazard ratio is stratified by region.
Kullberg 2004
14
klinické studie - kandidémie invazivní kandidóza
posakonazol Noxafil®
0
Skiest 2007 kandidóza jícen 2. linie OR= 75% Vasquez 2007 kandidóza orofaryngu posa= fluko (OR: 91,7 vs 92,5%)
klinické studie - kandidóza
echinokandiny caspofungin anidulafungin micafungin
AI klinické studie - kaspofungin /1
N = 224 Dg: kultivace, hemokultura Zařazeni: klin. projevy infekce (sepse, septický šok) pozitivní kultivační nález Stratifikace:
Apache II febrilní neutropenie
Invazivní kandidóza – kaspofungin /2
AI
MITT - modified intent to treat N = 224 Celk odpověď (MITT) spec. kritéria Kandidémie C. albicans non-albicans
caspo (N=109) 80/109 73,4 % 71/88 80,7% 71,7% 63,9% 80,0%
C. parasp C. tropicalis C. glabrata
Úmrtí kandida Závěr MITT : caspo is
70,0% 85,0% 76,9%
39/109 34,2% 5/39 4,4% similar
c-AmB (N=115) 71/115 61,7% 63/97 64,9% p=0,03 62,8% 57,6 % 68,0% 65,0% 71,4% 80,0%
38/115 30,4% 9/38 7,2%
to AmB Mora-Duarte NEJM 2002
AI
Invazivní kandidóza – anidulafungin randomized, double blind, non inferiority trial
neutropenie
2%
(1)
3%
ANID (N = 127)
FLU (N = 118)
D 1: 200 mg ....…100 mg
800 mg
OR OR kandidémie OR APACHE II > 20
75,6 % 75,9 % 81,2 %
60,2 % 61,2 % 61,2 %
Celková mortalita
22,8 %
31,4 %
anidulafungin is not inferior ……… superior in candidemia
P
0,02 0,02
Invazivní kandidóza – anidulafungin randomized, double blind, non inferiority trial
AI (2)
Invazivní kandidóza – micafungin
The Lancet 2007; 369:1519-1527
MICA (N=202)
L-AmB (N= 190)
100
3
200 mg/d
5 mg/kg
> 40 kg>2 mg/kg
OR OR APACHE II
89,6 % 79,5 % (31/39)
89,5 % 89,2% (33/37)
neutropenie
75 % (18/24)
80 % (12/15)
OR kandidémie
90,6 %
90,8 %
Celk. mortalita (EOT) 40 % Attrib mort.
13 %
40 % 9%
Micafungin was as effective as L-AmB
AI
Návrh doporučených postupů pro ČR „GUIDELINES CZ 2008“
INVAZIVNÍ KANDIDÓZA + KANDIDÉMIE
SOUHRN
Randomizované studie - invazivní kandidóza RR (%)
Eradication rate (%)
Crude mortality (%)
P
fluconazole vs. AmB-d Rex 1994
79 vs. 70
85 vs. 85
33 vs. 40
NS
ABLC vs. AmBd Anaissie 1995
65 vs. 61
88 vs. 87
41 vs. 49
NS
caspofungin vs. AmB-d Mora Duarte 2002
73 vs. 62
83 vs. 83
34 vs. 30
NS
voriconazole vs. AmBd / fluconazole Kullberg 2005
41 vs. 41
90 vs. 89
36 vs. 42
NS
micafungin vs L-AmB Kuse 2007
90 vs. 90
91 vs. 91
40 vs 40
NS
76 vs. 60
88 vs. 76
23 vs. 31
0,02
Candidiasis trials
anidulafungin vs. fluco Reboli 2007
Kleinberg 2006, Torrado 2007….
(1)
„GUIDELINES CZ 2008“ KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie
non-neutro neutropenie * FLUKO 400 (800) mg/den (A I) C3 fluko 800 mg/den (BIII) C-D 3 ** c- AmB 0,5-0,6 /kg/den (A I) C3 L-AmB (A 2) B2 * u klinicky stabilizovaných, C. albicans ; bez triazolů v profylaxi ** c-AmB = neznámé agens + nestabilní nemocní C. glabrata AmB 0.7 mg/kg/d… C. krusei AmB 1.0 mg/kg/d… (B3)
(B3I)
(* v uvedených studiích vyřazeni nemocní s C. krusei, C. glabrata) ( omezené indikace)
(2)
„GUIDELINES CZ 2008“ KANDIDÉMIE + DISEMINOVANÁ KANDIDÓZA 1. linie non-neutro
neutropenie
* CASPO
(A 1)
B2
* ANIDULA
(A 1)
B2
* MICA
(A 1)
B2
** VORI
(A 1)
B2
* ECIL 2 = ** C. krusei
moderately severe and severe
„GUIDELINES CZ 2008“ INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA 1. linie
Klinické studie - evidence based medicine komparativní randomizované studie 1. řady: Herbrecht 2002:
VORI vs c-AmB
AI
Bowden 2002:
ABCD vs c-AmB
DI
léčba invazivní (plicní) aspergilózy AI léčba 2. linie: Abelcet (Walsh CID, 1998) (B II) itrakonazol (Caillot 2001, Bogaerts 2001) caspofungin (Maertens 2004) posakonazol (Walsh CID, 2007) ABCD (Amphocil) Bowden CID, 2002 (D I) c-AmB (vs vori - Herbrecht 2002) (D I)
léčba invazivní (plicní) aspergilózy AI
1. linie
VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY OF INVASIVE ASPERGILLOSIS
otevřená, prospektivní, randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, studie
Vori (N =144) vs c- AmB (N=133) Herbrecht 2002
Voriconazole (VFEND®) N=277 (EORTC + Pfizer) Dg: prokázaná + pravděpodobná IA Vori: 6 ..4 mg/kg ..2x 200 mg/den c-AmB: 1,0 mg/kg Hodnocení:
12. týden
Kritéria:
CR + PR, přežití, medián léčby
Dg: allo BMT
(Vori : AmB = 26% :23%)
auto BMT + hematol
(Vori : AMB = 56% : 63%)
Různé dg:
(Vori : AmB = 18% : 14%) Herbrecht NEJM: 2002
vorikonazol
Herbrecht NEJM 2002 ® (VFEND )
AI Vorikonazol je první antimykotikum s prokazatelně lepším účinkem u invazivní aspergilózy než amfotericin B
% Celková odpověď
VORI
VORI - 71%; c-AmB - 58%
C-AmB
60
1 .0
50
0 .8
13%
52,8% 40
0 .6
30 0 .4
20
31,6% 0 .2
10 0 .0
0
0
14
28
42
56
70
84
The Strategy of Following Voriconazole vs Amphotericin B with Other Licensed Antifungal Therapy (OLAT) for Primary Treatment of Invasive Aspergillosis: Impact of Other Therapies on Outcome Patterson TF et al., CID 2005:41
ICAAC 2003 Boucher, Herbrecht, Troke et al.
The Strategy of Following voriconazole vs Amphotericin B with Other Licensed Antifungal Therapy (OLAT) for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis (IA): Impact of Other Therapies on Outcome. 2/3 Příznivá odpověď na OLAT: Celkem 0 efekt
intolerance
Vori
25/ 52 (48%)
5/19 (26%)
8/16 (50%)
AmB
41/107 (38%)
4/21 (19%)
27/72(38%)
Příznivá odpověď na: L-AmB Vori AmB
5/14 (36%) 14/47 (30%)
Itra 11/17 (65%) 18/36 (50%)
caspo 0/0 0/1 Patterson CID 2005
ABCD DI ABCD
c-AmB
N
88
86
CR+PR
13 %
15 %
Přežití
40 %
27 %
NÚ
53 %
30 %
renální
25 %
49 %
Závěr: nesignifikantní rozdíl v účinnosti, počtu selhání, úmrtí, ale významně vyšší % NÚ Patterson 2002 CID
EDITORIAL COMMENTARY
N = 170 pts 1230 ABCD infuzí
infuzí IRRs
premedikace ano ne 1105 125 12 % 22 %
IRRs infusion-related reactions
ABCD
IRR
c-AmB
ABCD
ABLC
25 %
63 %
22 %
Maertens J, et al.
Caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients: impact of baseline characteristics on response rate at end of treatment and survival. In ECCMID, Barcelona: 2008; P 1016. N = 61
N
%
CR+ PR
20 / 61
33 %
SD
09 / 61
15 %
PD
31 / 61
51 %
Přežití den 84
33 / 61
33 %
Faktory negativně ovlivňující výsledek léčby: 1/ stav choroby: progrese vs. remise 2/ Stav tělesné aktivity (Karnofsky index <50).
léčba invazivní (plicní) aspergilózy 2. linie Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL et al.: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26(6):1383-96. Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral
itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Ann Intern Med, 2001; 135: 412-422 Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al.: Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients who area refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infest Dis 2004; 39: 156371. Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12.
ABLC Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL et al.: Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26(6):1383-96. ABLC IA - prokázaná a pravděpodobná léčba 2. linie (= selhání nebo intolerance předchozí léčby) N = 130 Abelcet 5,0 mg/kg/d klinická odpověď (CR+PR) = 42 % (55/130)
ITRA Caillot D, Bassaris H, McGeer A, et al. Intravenous itraconazole followed by oral itraconazole in the treatment of invasive pulmonary aspergillosis in patients with hematologic malignancies, chronic granulomatous disease, or AIDS. Ann Intern Med, 2001; 135: 412-422
Itrakonazol Invazivní plicní aspergilóza N = 31 léčba 2. linie i.v itra den 1 + 2 = 400 mg/den den 3-10 = 200 mg/den 12 týdnů = 400 mg (kapsle) Klinická odpověď (CR+PR) = 48% (15/31)
CASPO Maertens J, Raad I, Petrikkos G et al.: Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients who area refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infest Dis 2004; 39: 156371.
caspo i.v. 70 mg 1.den + 50 mg 1x denně Invazivní aspergilóza N = 83 hemat: 48%, allo BMT: 25%, org. transpl: 11% Dg: jistá 41 %, pravděpodobná 36% Forma:
Efekt
Plicní
Disemin.
ORL
CNS
64
13
4
2
32/64 (50%)
3/13 (16%)
Důvod změny léčby 1. linie A/ předchozí selhání: forma:
léčby:
plicní
mimoplicní
Celkem
48/64 (75%)
18/19 (94%)
66/83 (80%)
profylaxe:
5 (8%)
0
11/ (17%)
1 (5%)
6%
B/ Intolerance 12 (15%)
Maertens, CID 2004: 39
POSA Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12.
Posakonazol 800 mg/den (4x200 – 2x400 mg) N=107 (hematol. malignity 79 %, BMT 51 %) kontroly N= 86 (retrospektivní zařazení, po selhání 1. linie ) ITT- alespoň jedna dávka posakonazolu MITT - pouze prokázaná + pravděpodobná
Walsh TJ, Raad I, Pattersn TF et al.: Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole. Clin Infect Dis 2007; 1;44(1):2-12. Posa (N = 107)
kontrolní sk. (N = 86)
klin. odpověď CR PR
45 % 7% 38 %
26 % 8% 14 %
Přežití
74 %
38 %
MITT - pouze prokázaná + pravděpodobná
Návrh doporučených postupů pro ČR „GUIDELINES CZ 2008“
INVAZIVNÍ ASPERGILÓZA
SOUHRN
Kandidóza, aspergilóza - antimykotika 1. a 2. volby Zákl. Dg akutní leukémie
dg mykózy
J, P
Asperg Candid
+
AlloBMT
1. volba
2. volba
VORI
ABLC, POSA CASPO, ABCD, c-AmB, ITRA,
VORI, AmB
M
+
PBSCT h.d. CHT
J,P
+
M
+
SOT ICU
CAS, ANID, MICA, L-AmB, FLU, VORI
ABLC, POSA, ABCD, CASPO, ITRA,
