5
MODEL MATEMATIKA
Interaksi Virus Terhadap Sel Darah Putih Sehat
AIDS adalah penyakit yang disebabkan oleh virus HIV. Virus ini merusak sistem kekebalan tubuh manusia, sehingga tubuh mudah diserang berbagai penyakit lain yang dapat berakibat fatal. Berkurangnya kekebalan tubuh itu sendiri disebabkan berkurangnya sel darah putih sehat karena diserang oleh virus HIV. Setelah virus HIV memasuki sel darah putih sehat dalam tubuh seseorang, maka tubuh itu terinfeksi dan virus mulai bekerja memperbanyak diri (replikasi). Menurut pemeriksaan laboratorium, selama masa infeksi 2-12 minggu, seseorang sangat infeksius, dan mudah menularkan kepada orang lain. Hampir 30-50% penderita HIV mengalami masa infeksi akut yakni demam, pembesaran kelenjar getah bening, keringat malam, ruam kulit, sakit kepala dan batuk (Zein 2006). Proses infeksi virus HIV terhadap sel darah putih sehat dapat dilihat pada Gambar 1.
1 Virus masuk ke dalam sel darah putih sehat, 2 Enzim virus yakni RT (Reverse Transcriptase) pada genom RNA virus membuat salinan DNA, 3 DNA virus bergabung dengan DNA inang, membentuk RNA virus dalam jumlah banyak, 4 RNA virus membentuk protein virus, 5 Protein virus membentuk Protease virus, 6 Virus-virus matang keluar dari inang
Gambar 1 Proses Infeksi Virus HIV terhadap sel Darah Putih Sehat (Feng dan Rong 2006)
6
Proses infeksi diawali masuknya virus ke dalam sel darah putih sehat. Di dalam sel, enzim virus yakni Reverse Transcriptase (RT) pada genom Ribonucleic
Acid (RNA) virus, membuat suatu salinan Deoxyribonucleic Acid (DNA). DNA virus akan bergabung dengan DNA inang membentuk RNA virus dalam jumlah banyak, lalu RNA virus akan membentuk protein virus. Dari protein virus dihasilkan protease virus untuk menghasilkan virus baru yang siap menyerang sel darah putih sehat lainnya. Perelson (2002) menunjukkan diagram penyebaran virus tersebut pada Gambar 2.
k Laju Infeksi p Laju produksi virus T*
s Sel darah putih terinfeksi
Virus
δ
mati
Sel Darah Putih sehat
V c
mati
m
mati
Gambar 2 Diagram penyebaran virus
Pada Gambar 2, sel darah putih sehat (T) terinfeksi Virus (V) dengan laju k sehingga terbentuk sel darah putih terinfeksi (T*). Sel darah putih diasumsikan diproduksi dengan laju s dan mati pada laju m . Sel terinfeksi akan mati secara alami dengan laju δ. Virus baru berkembang dengan laju p. Virus akan mati secara alami dengan laju c. Waktu yang dilewati sejak virus menembus sel darah putih disebut dengan umur infeksi. Berdasar umur infeksi inilah lalu dibentuk model struktur umur infeksi virus HIV ( Nelson et al. 2004 ).
7
Kombinasi Terapi
Kombinasi terapi obat diharapkan mampu menekan virus HIV dalam sel darah putih. Kombinasi obat meliputi RTI dan PI, serta EI dan PI. Peran dari RTI dan PI dapat dijelaskan pada Gambar 3.
1 2 3 4 5 6
Virus masuk ke dalam sel darah putih sehat RTI menghalangi enzim virus yakni RT membuat salinan DNA RNA virus tidak dihasilkan dalam jumlah banyak RNA virus membentuk protein virus yang tidak sempurna PI menghalangi protein virus membentuk Protease virus Virus mati
Gambar 3 Peran obat RTI dan PI terhadap virus HIV (Feng dan Rong 2006)
Selama proses enzim virus yakni RT membuat suatu salinan DNA dari
genom RNA virus, jika ada RTI, maka genom RNA virus tidak akan dicopy ke dalam DNA, dan virus baru tidak akan dihasilkan. Ketika virus mereplikat, DNA nya
dibaca
untuk
menghasilkan
protein-protein
virus
yang
kemudian
menghasilkan Protease virus. Protease virus diperlukan untuk menghasilkan virus. Jika protease virus dihambat dengan obat PI, maka virus baru tidak akan dihasilkan (Zein 2006). Kombinasi terapi obat EI dan PI bermanfaat menghalangi masuknya virus ke dalam sel darah putih sehat dan menghalangi infeksi yang berkelanjutan (Zein 2006).
Untuk lebih memudahkan pemahaman tulisan ini, diberikan skema Model Struktur Umur Infeksi pada Gambar 4.
8
Model Struktur Umur
Tanpa Terapi Obat
Terapi Obat
Kombinasi Obat
• Reverse Transcriptase Inhibitor dan Protease Inhibitor • Entry Inhibitor dan Protease Inhibitor
Gambar 4 Skema Model Struktur Umur Infeksi Virus HIV
Dalam tulisan ini yang dianalisis secara rinci adalah model struktur umur dengan menggunakan terapi kombinasi obat yakni kombinasi RTI dan PI serta EI dan PI.
Asumsi Model
Beberapa asumsi mendasar yang digunakan untuk penyusunan model matematika adalah : 1 Virus yang baru dihasilkan adalah virus terinfeksi. 2 Tidak ada mikro organisme lain yang menyerang sel darah putih sehat selain virus HIV. 3 Semua sel darah putih bersifat rentan terinfeksi.
Model
Model yang akan disusun berdasar asumsi di atas menggunakan tiga variabel yakni populasi sel darah putih sehat T, sel terinfeksi T*, dan virus V . Model tersebut terdiri dari:
Model I : Tanpa Terapi Obat
Model struktur umur infeksi HIV tanpa terapi obat diberikan oleh Nelson
et al. (2004) :
9
d T (t ) = s − mT − kV T , dt ∂ ∂ T *(a , t ) + T *(a , t ) = −δ (a )T *(a , t ), ∂t ∂a ∞ d V (t ) = ∫ p (a )T *(a, t )da − cV , dt 0
(6)
T *(0, t ) = kV T , dengan penjelasan notasi diberikan dalam Tabel 1.
Tabel 1 Definisi Notasi Tanpa Terapi Obat Notasi
Keterangan
T (t )
Populasi sel darah putih sehat pada waktu t
T *(a, t )
V(t)
Populasi sel darah putih terinfeksi dengan umur infeksi a (waktu yang telah dilewati sejak virus menembus sel) pada waktu t Virus yang terinfeksi pada waktu t
s
Laju produksi sel darah putih sehat
m
Laju kematian sel darah putih sehat
δ (a ) c
Laju kematian sel darah putih terinfeksi bergantung umur infeksi a Laju kematian virus
k
Laju infeksi sel darah putih
p (a )
Laju produksi virus dengan umur infeksi a
Terapi Obat
Terapi obat dilakukan dengan kombinasi obat yang dimodelkan dengan Model II : Terapi Kombinasi Obat RTI dan PI dan Model III : Terapi Kombinasi Obat EI dan PI.
Model II : Kombinasi Terapi RTI dan PI
Rong et al. (2007) memberikan model struktur umur dengan terapi kombinasi RTI dan PI yakni :
10
∞
d T (t ) = s − mT − kV T + ∫ η (ε RTI ) β (a )T *(a, t )da, dt 0 ∂ ∂ T *(a , t ) + T *(a, t ) = −δ (a )T *(a, t ) − η (ε RTI ) β (a )T *(a, t ), ∂t ∂a ∞ d V (t ) = ∫ (1 − ε PI )(1 − β (a )) p (a )T *(a, t )da − cV , dt 0
(7)
T *(0, t ) = kV T , dengan β (a ) merupakan proporsi sel terinfeksi pada umur infeksi a, ε RTI adalah kemujaraban
obat
RTI,
dan ε PI
menunjukkan
kemujaraban
obat
PI.
ε RTI , ε PI œ [0,1].
Model III : Kombinasi Terapi Obat EI dan PI
Rong et al. (2007) memberikan model struktur umur dengan terapi kombinasi EI dan PI yakni :
d T (t ) = s − mT − (1 − ε EI )kV T dt ∂ ∂ T *(a , t ) + T *(a , t ) = −δ (a )T *(a , t ) ∂t ∂a ∞ d V (t ) = ∫ (1 − ε PI )(1 − β (a )) p (a )T *(a, t )da − cV , dt 0
(8)
T *(0, t ) = (1 − ε PI )kV T dengan ε EI merupakan kemujaraban obat EI. ε EI œ [0,1].
Nilai Parameter
Nilai parameter yang digunakan dalam simulasi diambil dari Rong et al. (2007) sebagai berikut :
11
Tabel 2 Nilai Parameter Notasi
Definisi
Nilai
a1
Waktu ketika enzim virus (RT) 0.25 hari mulai membuat salinan DNA
δ
Laju kematian sel terinfeksi
1 hari-1
c
Laju kematian virus
23 hari-1
s
Laju pengerahan sel darah putih 104 ml-1 hari-1 sehat Laju kematian sel darah putih sehat 0.01 hari-1
m k p*
Laju perubahan sel darah putih 2.4ä10-8 ml hari-1 sehat menjadi terinfeksi Level maksimum produksi virus 6.4201×103 virus hari-1
