Metabolický syndrom Vaverková H.
Prevalence obezity a diagnostikovaného diabetu u dospělých Američanů v roce 1991 a v roce 2001
JAMA-CS, duben 2003, roč.11, č.4.
Odhaduje se, že do roku 2030 se počet diabetiků 2. typu zdojnásobí: postiženo bude asi 300 milionů osob
USA 2000: 15 mil 2025: 21,9 mil
AMERICKÝ KONTINENT (mimo USA) 2000: 20 mil 2025: 42 mil
EVROPA 2000: 30,8 mil 2025: 38,5 mil ASIE 2000: 71,8 mil 2025: 165,7 mil
A AFRIKA 2000:F 9,2 mil 2025:R21,5 mil I K A Upraveno podle: King H et al Diabetes Care 2 1998;21:1414-1431.
DIABETES MELLITUS 2.typu je jen špičkou ledovce
DM2 IR Hyperinzulinémie viscerální obezita dyslipidemie
hypertenze
sklon k trombóze
porucha fibrinolýzy zánět
hormonální změny
Patofyziologie metabolického syndromu
Genetická predispozice
Sedavý způsob života Přejídání Kouření Stres
Obvod pasu je relativně přesným markerem viscerálního tuku.
Podle: J.P.Despres
Metabolický syndrom inzulinové rezistence Hyperinzulinemie FFA IFG, IGT Diabetes mellitus 2. typu
HDL
Endoteliální dysfunkce Triglyceridy Postprandiální lipemie Malé husté LDL
Symp. aktivity
FFA
Hypertenze arteriální
PAI-I fibrinogen
mikroalbuminie
Zánět ( IL-6, TNFalfa, CRP, fibrinogen, PAI-1)
hyperurikemie
Rezistin Adiponectin leptin
Základní charakteristiky dyslipidemie u metabolického syndromu a diabetu Hypertriglyceridemie-většinou mírná (1,7- 5 mmol/l) Zmnožení remnantů LP bohatých na TG (apo CIII) Zvýšená postprandiální lipemie Snížení HDL-cholesterolu (kolem 1 mmol/l) Změna zastoupení jednotlivých subpopulací HDL HDL 2 a LP AI Celkový CH a LDL-CH srovnatelné s běžnou populací, málokdy však dosahují optimálních hodnot Přítomnost většího množství malých hustých LDL Zvýšená koncentrace apolipoproteinu B Zvýšená modifikace LP ( glykací, oxidativní)
U osob s prevalencí o cholesterol ochuzených malých hustých LDL (sdLDL) LDL-C podhodnocuje počet LDL částic Prevalence velkých buoyantních (lb)LDL
Prevalence malých hustých (sd)LDL
lbLDL
lbLDL
CH CH
CH CH
CH apoB
apoB
sdLDL CH
CH
CH
CH CH
CH
sdLDL
CH
CH
LDL-C=3 mmol/l
CH
LDL-C=3 mmol/l
CH
lbLDL
Malé denzní LDL (LDL III) – nejaterogennější subpopulace LDL
Aterogenní lipoproteinový fenotyp: LDL III, HDL-CH, m. TG, LDL-CH Zvyšuje riziko ICHS 2-7x. Zmnožení LDL III už od TG>1,5 – 1,7 mmol/l.
Non-HDL-cholesterol = CCH - HDL-CH Cholesterol všech potenciálně aterogenních částic, cílové hodnoty jsou o 0,8 mmol/l větší než cílové hodnoty LDL-CH, tj. < 3,3 mmol/l u osob s vysokým rizikem, < 2,6 u velmi vysokého rizika s KVO
Apolipoprotein B Reprezentuje počet všech aterogenních částic (VLVL,IDL, LDL a LP(a) obsahují vždy 1 molekulu apo B) a odráží i jejich kvalitu (malé husté LDL). Cílová koncentrace apo B je < 1,0 g/l u vysokého rizika, < 0,8 g/l u velmi vysokého rizika Vyšetření obou těchto parametrů nemusí být provedeno na lačno!
Figure 2. Non-HDL-C = cholesterol content of all atherogenic LP particles (Non-HDL-C = total cholesterol – HDL-C)
A
LDL
VLDL
IDL
LP(a)
HDL
CH
CH
Antiatherogenic LP particles
CH
CH
CH
CH
Atherogenic LP particles
HDL
LDL
B apoA-I
CH
CH
LP(a)
IDL
VLDL
ApoB concentration → number of all atherogenic LP particles
apoB-100
Met. Sy: Prozánětlivé markery VWF VCAM, ICAM P-selectin, E-selectin TM
TUK
Il-6 Il-1b TNF-α , PAI-1,CRP
Cévní stěna
Krev Zánětlivé markery v krvi
Fibrinogen CRP, PAI-1 SAA S-PLA2
Játra
CRP se zvyšuje se zvyšujícím se počtem znaků metabolického syndromu IR Women´s Health Study – 14719 vstupně zdravých amer. žen 5,75
hs-CRP mg/l (medián) 5
3,88
4
3,01
3
1,93
2 1
1,09 0,68
0 0
1
2
3
4
5
počet znaků MS IR
Ridker PM et al, Circulation 2003; 107:391
Patofyziologie metabolického syndromu SNS RAS
Hypertenze arteriální
visceralní tuk Inzulínová rezistence hyperinzulinémie
Metabolický syndrom
pro-zánětlivý
pro-trombotický
pro-aterogenní stav
Atherogenic dyslipidemia Triglycerides HDL-cholesterol Cholesterol/HDL-cholesterol ratio «Normální» LDL-cholesterol ale apo B Small, dense LDL a HDL Postprandiální hyperlipidémie Insulínová rezistence Hyperinsulinémie Prediabetes
Protrombotický stav PAI-1 Fibrinogen
Metabolický Syndrom & Kardiometabol. riziko
Prozánětlivý stav CRP Cytokíny Hypertenze
Abdominální obezita Adapted fromJP Despres: Diabetes Metab, 2003, 29: 6S53-6S61.
Metabolický syndrom: diagnostická kriteria WHO (1998): IGT, IFG, DM2, ↓inzulínová citlivost + 2 z následujících - W/H >0,90 u M a >0,85 u žen a/nebo BMI >30, TG ≥ 1,7 a/nebo HDL-CH<0,9 u M a 1,0 u Ž, TK ≥ 140/90, mikroalbuminurie EGIR (1999): inzulín > 75.percentil + 2 z následujících: W/H ≥94 cm u M a ≥80 cm u Ž, TG ≥ 1,7 a/nebo HDL-CH<1,0 u M i Ž, TK ≥ 140/90 nebo Rx, IGT nebo IFG (ale ne DM) ATP III (2001): 3 z následujících :pas ≥102 cm u M a ≥88 u žen, TG ≥1,7, HDL-CH<1,0 u M nebo <1,3 u Ž, TK ≥ 130/ ≥85, glykemie ≥6,1 AACE (2003): IGT nebo IFG + 2 z následujících: BMI ≥25, TG ≥ 1,7 a HDL-CH <1,0 u M a <1,3 u Ž, TK ≥ 130/85, případně další známky IR IDF (2005): pas ≥ 94 cm u M a ≥ 80 cm u Ž (populačně spec.) + 2 z následujících: TG ≥ 1,7 nebo Rx, HDL-CH<1,0 u M a <1,3 u Ž nebo Rx, glykémie ≥ 5,6; TK ≥ 130/ ≥85 nebo Rx
Harmonizovaná definice metabolického sy Triglyceridy 1,7 mmol/l HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l u M a < 1,3 mmol/l u Ž Lačná glykemie 5,6 mmol/l Objem pasu > 102 cm u M a > 88 cm u Ž (obvod pasu dle etnické příslušnosti)
Tlak krevní 130/ 85
Nutná přítomnost alespoň 3 z výše uvedených znaků, v úvahu se bere i zavedená léčba hypolipidemická, antihypertenzní, diabetu
VÝSKYT METABOLICKÉHO SY V ČESKÉ REPUBLICE ATP III Studie MONIKA (r. 2000-2001), > 3000 osob věkové skupiny: 25-34
35-44
45-54
55-64
celkem
MUŽI
12,2%
19,1%
40,8%
46,8%
32%
ŽENY
3,4%
13,4%
26,6%
47,5%
24%
Cífková et al – studie post-MONIKA
HYPERTRIGLYCERIDEMICKÝ PAS definovaný jako:
Pas ≥ 90 cm u M ≥ 80 cm u Ž
Triglyceridy ≥ 2 mmol/L
je:
Proaterogenní
Prodiabetogenní Protrombotický Prozánětlivý
HTG P je jednoduchý a levný způsob vyhledávání vysokého kardiometabolického rizika v populaci.
Metabolický sy – celosvětová epidemie
KV onem. Riziko KV 2-3x
DM2 Riziko DM2 až 8x
Metabolic syndrome increases cardiovascular mortality n=1209 men, aged 42-60 y. 15
Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study
CV mortality
Cumulative risk %
RR (95% CI) 3.55 (1.98–6.43) 10
Metabolic syndrome
5
Without metabolic syndrome
0
0
2
4
6
8
10
12
Lakka HM et al.: JAMA 2002;288:2709-2716
years
NAFLD: jaterní manifestace metabolického sy Hyperinzulinemie FFA IFG, IGT Diabetes mellitus 2. typu
HDL
Endoteliální dysfunkce Triglyceridy Postprandiální lipemie Malé husté LDL
Symp. aktivity
FFA
Hypertenze arteriální
NAFLD
PAI-I Trombóza fibrinogen
mikroalbuminie
Zánět ( IL-6, TNFalfa, CRP, fibrinogen, PAI-1)
Hyperurikemie
Rezistin Adiponectin leptin
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) • Představuje spektrum klinických jednotek • Charakterizovaných histologicky převážně makrovezikulární steatózou jaterních bb. (>5% tuku) • U osob s minimální nebo žádnou konzumací alkoholu (do 20g denně)
• Kteří nemají jinou etiologii jaterního postižení (alkoholovou, toxickou, lékovou, virovou, autoimunitní, nutriční)
NAFLD: spektrum klinických jednotek Prostá steatóza 10% Steatohepatitida (NASH)
20-30% RF: BMI > 30 kg/m2 DM 2 Věk > 45 let AST:ALT < 1
Cirhóza a její komplikace 10-15%
NAFLD: prevalence • Běžná populace…………………. 15-30% • Obezita (zejména abdominální) a • Diabetes mellitus 2.typu………… 70-90% • Nejčastější příčina zvýšení jaterních enzymů a abnormálního UZ nálezu na játrech, dokonce i v dětské populaci ! • Asi 3 - 5% západní populace má NASH
NAFLD: Patofyziologie Zvýšený obsah triglyceridů v jaterních bb. v důsledku nerovnováhy mezi syntézou triglyceridů a jejich degradací
NAFLD: dysbalance FFA Organismus se snaží udržet nízkou koncentraci FFA, což vede k jejich ukládání ve formě triglyceridů Zvýšený přísun FFA ze stravy
Zvýšená endog. syntéza FFA Zvýšené ukládání TG v inzulín senzitivních tkáních vede ke vzniku IR
Tvorba TG a sekrece VLDL
β-oxidace a tvorba acetylCoA
Patofyziologie NAFLD • Akumulace tuku v jaterních buňkách • Oxidační stres – peroxidace lipidů, indukce cytokinů • Nerovnováha cytokinů a adipokinů prozánětlivých (TNF-α, IL6, IL8, visfatin, resistin) a protizánětlivých (adiponektin) • Mitochondriální dysfunkce
Diagnostické metody NAFLD • Biopsie jaterní • Protonová MR spektroskopie • CT, MR • Ultrazvuk • Jaterní enzymy ALT, GMT, AST
Hladiny ALT silně korelují s obahem tuku v játrech Muži r=0,62 Ženy r=0,49
p<0,0001
Yki-Jarvinen H and Westerbacka J, Curr Mol Med 2005
Jaterní enzymy a NAFLD • Mírně zvýšené hodnoty jaterních enzymů ALT a GGT (ještě i v rozmezí normálních hodnot) predikují vznik NAFLD, metabolického syndromu a diabetu 2. typu • Mírně zvýšené hodnoty těchto enzymů ještě v referenčním intervalu je tedy možno považovat za preklinické stadium NAFLD • Normální hodnoty ALT a GGT nevylučují NAFLD (dokonce ani NASH či cirhózu) !
NAFLD a riziko kardiovaskulárního onemocnění
Viscerální obezita a kardiovaskulární riziko resistin PAI-1
FFA
adiponectin leptin TNF- IL-6
Viscerální tuk
Aterogenní, insulin-resistentní “dysmetabolický” stav
CRP
?
Rziko akutní ischemické příhody
Després JP, Int J Obes Relat Metab Disord (2003) 27:S22-S24
NAFLD a subklinická ateroskleróza IMT 1,0 IMT mm
Karotické pláty 0,89 ±0,26
0,64 ±0,14
25 Pláty %
21% 20 15
0,5 10
6%
5 0 KONTROLY
NAFLD
0
KONTROLY
NAFLD
Fracanzani AL et al. Am J Med 2008;121:72-78
NAFLD a kardiovaskulární riziko Řada prospektivních studií prokázala, že mírně zvýšené jaterní enzymy ALT a GGT predikují zvýšenou KV morbiditu a mortalitu (GGT i celkovou mortalitu), v některých pracích nezávisle na klasických RF a komponentách MS
NAFLD je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality u diabetiků 2. typu i nediabetiků Náhodně zjištěná steatóza jater na UZ nebo zvýšené hodnoty ALT a GGT by měly upozornit klinika na možnost koexistence mnoha rizikových faktorů KVO Fracanzani AL et al. Am J Med 2008; 121(1): 72-8.
Další onemocnění asociovaná s MS • Sy polycystických ovarií (PCOS) – oligo - nebo anovulace, hyperandrog. stav anebo polycystická ovaria
• Sy spánkové apnoe • Deprese • Nádorová onemocnění: -Muži: Ca jater, žaludku, kolorekta -Ženy: Ca jater, pankreatu
Nefarmakologická léčba metabolického sy • Zvýšení fyzické aktivity • Redukce hmotnosti • Kvalitativní změny diety • Zanechání kouření
Metabolický syndrom
snížení váhy
viscerálního tuku
o 10%
o 30%
vede ke snížení
Viscerální obezita snížení váhy o 10% vede ke snížení viscerálního tuku o 30%
Úpravě pro-aterogenních -diabetogenních -zánětlivých -trombogenních vlastností krve
DIABETES MELLITUS A KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO • • • • • • •
75-80% diabetiků umírá na makrovaskulární komplikace vyšší časná i pozdní mortalita po AIM náchylnost k srdeční slabosti horší výsledky po revaskularizaci (zv. PTCA) horší výsledky po transplantaci m. TG, HDL-CH, CCH a LDL-CH
K prevenci KV komplikací nutná nejen úprava glykémií, ale i TK a dyslipidémie (z tohoto hlediska ještě důležitější než úprava glykémie).
Diabetes je dlouhodobé onemocnění s potenciálně devastujícími následky: makro- a mikro-vaskul. komplikacemi Vedoucí příčina slepoty u dospěl. 24000 nových Případů/rok v USA
Diabetická retinopatie
Vedoucí příčina Konečného selhání Ledvin u dospělých 44% nových příp./rok Diabetická nephropatie
Vedoucí příčina Netraumatických Amputací končetin 60% nových příp./rok
CMP
2 - 4x Cerebrovaskulární onemocnění +CMP
Kardiovaskulární onemocnění 8 z 10 diabetických pacientů zemře na KVO 3-5 leté snížení délky života
Diabetická neuropatie NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2006.
