Memoires van een stressvol bestaan

Memoires van een stressvol bestaan

Vossiuspers UvA is een imprint van Amsterdam University Press. Deze uitgave is totstandgekomen onder auspiciën van de Universiteit van Amsterdam. Omslag: Nauta & Haagen, Oss Opmaak: JAPES, Amsterdam Foto omslag: Carmen Freudenthal, Amsterdam

ISBN 978 90 5629 544 8 e-ISBN 978 90 4850 800 6 © Vossiuspers UvA, Amsterdam, 2008 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voorzover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, St.b. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, St.b. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden.

Memoires van een stressvol bestaan Rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van bijzonder hoogleraar in de Cognitieve Neurobiologie aan de Universiteit van Amsterdam op vrijdag 4 juli 2008 door

Melly S. Oitzl

Mevrouw de Rector Magnificus, Mijnheer de Decaan, Geachte Leden van het Curatorium, Geachte Leden van het bestuur van de Stichting Bèta-Plus, Zeer gewaardeerde toehoorders, Memoires, onthullingen, persoonlijke herinneringen vanaf de kindertijd vormen het autobiografisch geheugen. Voor anderen is het altijd een beetje spannend om er een blik op te mogen werpen. Af en toe zal ik u een blik gunnen op mijn enerverende bestaan. Het grootste deel van de tijd zal ik echter slechts pogen te vermaken met de ‘harde’ neurobiologische en psychologische feiten van stress en geheugen.

Uit het leven gegrepen Om u hier direct een idee van de invloed van stress op het geheugen te geven, zou u zich het volgende kunnen voorstellen: Het is een zonnige vroege ochtend, u rijdt op de A10 op weg naar uw werk, uw partner is een half uur eerder vertrokken richting Leiden en zoals altijd luistert u naar Radio 1. Filemeldingen: ‘A1, Eemnes, 5 km…’. Uw gedachten gaan naar gisteren, u kijkt in het rond… Eh, mooie oude Opel achter me, halsbandparkieten vliegen over... Ineens wordt uw aandacht getrokken door de radio: A44, zwaar ongeluk, gedachteflitsen…30 min – Zou het kunnen? Hartslag en bloeddruk gaan omhoog, alle aandacht voor de omgeving verdwijnt… en we hebben elkaar nog niet gebeld! Verschrikkelijke scenario’s flitsen in gedachten voorbij. Tegelijkertijd rijdt u door, blijkbaar automatisch. Opeens rinkelt de telefoon. ‘He, ik rij net het parkeerterrein op.’ Een zucht van verlichting. U kijkt om u heen. Zo, ben ik nu al bij de Zeeburgtunnel? Ik weet helemaal niet meer hoe ik hier gekomen ben. En, waar is die oude Opel gebleven?

5

M e l ly S . O i t z l

Wat ik u beschreven heb, is ‘stress in een notendop’, een stressor die iedereen kan overkomen. In een ontspannen, neutrale situatie gebeurt er iets wat als bedreigend wordt ervaren. In het voorbeeld dat ik zojuist beschreef, waren het woorden die als stressor werkten, omdat ze in verband worden gebracht met een persoon met wie men een sterke emotionele band heeft. De aandacht richt zich onmiddellijk op het hier en nu, niet op wat er om u heen gebeurt. Het lijkt ook wel alsof u – verstijfd van angst – niet in staat bent te handelen, want u belt niet! Na het telefoontje komt de opluchting. Langzaam keert de rust terug. Het evenwicht wordt hersteld. Biologisch gezien gierden in het beschreven voorbeeld stresshormonen door het lichaam. Deze stresshormonen veroorzaakten bepaalde reacties, maar zorgen er later tevens voor dat u uw geestelijk en lichamelijk evenwicht terugvindt. Door de werking van stresshormonen zult u dit voorval goed onthouden. Maar, onthoudt u ‘alles’ even goed? Nee, stress zorgt ervoor dat vooral de emotionele kant van de belevenis goed in het geheugen wordt gegrift. Wat er verder gebeurde, is van minder belang en wordt minder goed opgeslagen.1,2 Het lijkt een paradox, want tegelijkertijd wordt er beter én slechter onthouden. Er is sprake van selectie van informatie: van focus. Naast het onthouden heeft stress nog een uitwerking op het geheugen, één die vaak over het hoofd wordt gezien: het uitdoven (extinctie) van stressvolle herinneringen.3 Ter illustratie gaan we terug naar mijn voorbeeld: Hoort u op de volgende dagen ‘A44’ bij de filemeldingen, dan zullen uw aandacht en hartslag toenemen. Dit noemt men conditionering: de respons op een woord dat door een ingrijpende gebeurtenis betekenis heeft gekregen. De respons op de naam ‘A44’ zal steeds minder heftig worden. U leert nu dat er niets naars gebeurt. De emotionele reactie op ‘A44’ verdwijnt geleidelijk aan. Maar de herinnering aan het incident zal deel uit maken van uw memoires. Het is dus vooral emotionele informatie die goed onthouden wordt. Andere feiten die zich op dat moment voordoen, worden buiten uw persoonlijk logboek gehouden. Uw herinnering is ingekleurd en vertekend door een emotioneel incident. Blijft u zich ervan bewust dat memoires, het autobiografische geheugen, dus eigenlijk niet zo betrouwbaar zijn, zeker niet als stress in het spel is.1,4

6

M e m o i r e s va n e e n s t r e s s v o l b e s t a a n

Het stresssysteem is er om spannende of dreigende uitdagingen het hoofd te bieden, dus ook om het hoofd, het geheugen, doelmatig te gebruiken. Hersenen bestaan uit een aantal systemen die informatie verwerken, die in de loop van de evolutie achtereenvolgend zijn ontstaan en die steeds voortborduren op wat er al was. Zo hebben we oeroude functies voor de omgang met bedreiging, bijvoorbeeld de vecht-vluchtreactie die gestuurd wordt door de amygdala, een hersenonderdeel dat al vroeg in de evolutie bij vissen voorkomt. Het Neostriatum/ caudate putamen is evolutionair gezien een jongere hersenstructuur, die onder andere in verband wordt gebracht met stimulus-responsleren. Een andere jongere hersenstructuur is de hippocampus, die als een soort ‘regulerend filter’ bij alle zoogdieren aanwezig is. De hippocampus kan andere hersenstructuren beteugelen (inhiberen), korte tijd vasthouden wat zich in het heden afspeelt (waar ben ik en wat doe ik ten opzichte van u). Het gaat daarbij om het besef van ruimte en tijd, dat heel belangrijk is voor het autobiografische geheugen. Relatief ‘jongere’ functies die zich met planning bezighouden, zijn te vinden in de frontale cortexgebieden. Al die verschillende hersenstructuren hebben een eigen geheugen, zijn in staat nieuwe informatie te verwerken en beïnvloeden elkaar. Het geheugen is het resultaat van al die verschillende types van geheugens in die verschillende systemen.5,6 Hoe deze geheugensystemen werken en hoe ze samenwerken, kan door stress veranderen. Dat te begrijpen, is het doel van mijn onderzoek. Hoe komt het dat we bepaalde gebeurtenissen beter onthouden dan andere, zelfs soms niet kunnen vergeten, ook al zouden we het graag willen? Het antwoord op deze vraag heeft te maken met stress en stresshormonen, vooral glucocorticoïden, die een centrale rol spelen in de neurobiologie van emoties en geheugen.3,7

Stressoren: wat zijn dat? Als men fysieke pijn en psychische spanning verwacht, veroorzaakt dat stress, net als de pijn en spanning zelf. Stressoren kunnen aan de hand van de ernst van een gebeurtenis gerangschikt worden op een schaal van 1 tot 100. Overlijden van een

7


naaste levert een score van 60 tot 100 punten op, ongelukken en ziektes een score van 50 punten. Zelfs lezingen als de mijne hier worden als stressor gewaardeerd met 30 punten, voor mij althans. Stressoren kunnen acuut of chronisch zijn. De ‘geciviliseerde’ mens heeft in het dagelijkse leven vaker te maken met stress ‘in afwachting van’ een gebeurtenis waar we tegenop zien of bang voor zijn. Dat noemt men ‘psychosociale of psychologische’ stress. Adrenaline en cortisol zijn bekende hormonen die in het lichaam vrijkomen door stress. Een stressor wordt ‘geregistreerd’ in de hersenen en zet twee fysiologische systemen in werking: 1. Het sympathische zenuwstelsel activeert de locus coeruleus en de amygdala, en zet aan tot afgifte van adrenaline. Als gevolg daarvan gaan hartslag en bloeddruk omhoog en volgen vlucht- en vechtgedrag. De laatstgenoemde primaire gedragsresponsen kan men zich moeilijk veroorloven, omdat ze als ‘sociaal onaangepast’ gedrag worden beschouwd, maar voor onze gezondheid zou het soms wellicht beter zijn. 2. Het is het glucocorticoid-systeem, waarop ik vandaag uw aandacht wil vestigen. Via de hypothalamus wordt een hele cascade van neuropeptiden geactiveerd, uiteindelijk gevolgd door afgifte van het adrenocorticotrofe hormoon ACTH uit de hypofyse. ACTH stroomt via het bloed naar de bijnieren. Daar maakt de bijnierschors corticosteroïden aan: bekend als het stresshormoon cortisol bij de mens en corticosteron bij het knaagdier. Cortisol komt in het hele lichaam terecht. In de hersenen zitten twee ontvangers, zogenoemde ‘receptoren’: de mineralocorticoid- en glucocortioid-receptor, ook wel bekend als MR en GR. Deze zorgen ervoor dat het evenwicht zich herstelt en het organisme weer tot rust komt. Dit noemt men ‘negatieve terugkoppeling’, want het zet de hele cascade van gebeurtenissen weer uit.8 De functies van corticosteron-achtigen zijn veelzijdig (pleiotroop): van energiehuishouding tot cognitie. Bij acuut gevaar worden voortplantingswensen of langetermijnafweerreacties van het immuunsysteem door cortisol uitgezet. Er moet immers acuut actie worden ondernomen, dus is het nodig alle aandacht op de dreiging te richten. Dat geldt niet alleen voor het lichaam, waar bloedsomloop en spieren de prioriteit krijgen, maar ook voor cognitieve processen, zoals het geheugen: ook daar is focus gewenst.

8


Corticosteroïden vormen een oeroud noodsysteem, dat honderden miljoenen jaren oud is. De evolutie is een opportunistisch proces. De bouwstenen die er zijn, worden steeds weer gebruikt. Dus toen de hersenen groter en de functies ingewikkelder werden, en het noodprogramma voor dreigende rampen verder ging dan water (denk aan vissen) en energiebalans, kregen de stresshormonen er in het brein gewoon wat taken bij. Deze nieuwe taken hebben niet onmiddellijk te maken met energie en zoutgehalte, maar wel nog steeds met adaptatie. Mijn idee is dat de stresshormonen hun oeroude coördinerende rol hebben weten te bewaren en deze ook toepassen op geheugenfuncties, zoals een dirigent leiding geeft aan zijn musici. Gaat het om overleven, dan geeft de dirigent de voorkeur aan musici die zich in het verleden hebben bewezen en kunnen bogen op een evolutionair ‘track record’: de zeer ervaren amygdala in plaats van de relatief jonge analytische cortex. Logisch dat dan ook het geheugen van de emotionele amygdala de muziek en de herinneringen domineert. Emotionele herinneringen worden bekrachtigd, neutrale gegevens niet: dat is focus. Een ander fenomeen van stress is bekend als ‘black out’. Dat houdt in dat de toegang tot al opgeslagen informatie dramatisch verslechterd of geblokkeerd is. De dirigent, het hormoon, legt als het ware een aantal spelers het zwijgen op en geeft enkele anderen het initiatief. Stressoren en dreigend controleverlies leiden tot activering van het noodsysteem, dat doelgericht alles in het werk stelt zo snel mogelijk de controle te herwinnen en de schade te beperken. Dat betekent focus – snelheid – dus er is geen tijd voor uitgebreide analyses en details. Er moeten meteen doeltreffende en kanten-klare oplossingen worden gevonden, nu en voor de toekomst, en daarnaast moeten zowel de gebeurtenis zelf als deze kortetermijnoplossingen nadrukkelijke in het geheugen worden vastgelegd. Stress bestuurt korte- en langetermijnoplossingen.

Hoe werkt stress in de hersenen? De receptoren nader bezien Een hormoon dat overal in het lichaam en de hersenen kan komen en waarvoor maar twee receptoren bestaan – hoe is het mogelijk dat met deze eenvoudige bouwstenen zulke ingewikkelde resultaten behaald kunnen worden? U kunt dat begrijpen, als u de effecten van het hormoon stapsgewijs volgt.

9


Het begint ermee dat de twee receptoren verschillen in gevoeligheid voor corticosteron. Een geringe hoeveelheid corticosteron is altijd aanwezig, en daarmee gaat de mineralocorticoid-receptor MR aan het werk. De glucocortioid-receptor GR reageert langzamer en werkt alleen met veel hormoon, dat door de bijnieren afgegeven wordt als antwoord op een stressor. We laten even buiten beschouwing dat er nieuwe varianten van deze receptoren ontdekt zijn, evenals de rol van coactivatoren en kleine variaties in het receptormoleculen, die bijdragen aan een verdere variatie in de respons. Vervolgens bekijken we het ‘werk’ van de receptoren: de controle op de productie van eiwitten of het stopzetten hiervan in de hersencellen. Beide receptoren controleren ieder hun eigen productielijn, maar ze kunnen ook samen verschillende onderdelen van hetzelfde product laten maken. Ze kunnen zelfs samen aanwezig zijn in hetzelfde neuron. Op deze manier zorgen de MR en GR ervoor dat de hersencel een andere gevoeligheid krijgt voor stoffen als noradrenaline en serotonine. Dit noemt men een ‘permissieve’ werking van het hormoon. Zo kan een hersensysteem meer of minder prikkelbaar worden. Maar door de hersencel en de verbindingen tussen hersencellen te veranderen, worden ook langdurige veranderingen teweeggebracht. De dendrieten, de voelsprieten van een cel, kunnen groeien of inkrimpen. Ook het ontstaan van nieuwe neuronen (neurogenese) kan geremd worden. Daarnaast komen de twee receptoren ook in verschillende hersengebieden in verschillende hoeveelheden voor. Al naar gelang hun voorkomen, worden dus hersengebieden die betrokken zijn bij emoties en cognitie gestimuleerd of afgeremd. Ten slotte beïnvloeden hersengebieden elkaar. Wat we dan aan gedrag zien, is het gevolg van deze interacties. De receptoren zijn in feite twee knoppen. Door ze afzonderlijk of tegelijkertijd in te drukken, kan een ingewikkeld apparaat als het brein bestuurd worden. Gegevens over het nemen van beslissingen en strategieën als eerste snelle reactie op een stressor pleiten ervoor dat de MR hierbij een grote rol speelt. De GR is verantwoordelijk voor de verwerking en opslag van de gebeurtenis en de reacties daarop.3,8,9

10


Stressmodellen voor geheugentests Dat alles is theoretisch interessant, maar: hoe doet men gedragsonderzoek naar de functies van MR en GR? Dit wordt gedaan aan de hand van diermodellen in ratten en muizen. Om verschillende gedragingen te kunnen zien, moet je het dier uitdagen. Ik wil u iets vertellen over de geheugentaken voor ratten en muizen, die model staan voor het autobiografische geheugen (ruimtelijk leren) en emotionele geheugen (angstconditionering). U vraagt zich wellicht af: heeft een muis of rat ook een soort autobiografisch geheugen? Ja, weliswaar niet zoals wij, maar wel als het gaat om associaties van ruimte en tijd. Ruimtelijk leren kan alleen gebeuren als begrepen wordt waar men is, hoe men daar gekomen is en wanneer. Dat gebruiken we dus als model voor het autobiografische geheugen. Knaagdieren zijn meesters in ruimtelijk leren. Dat is voor hen van vitaal belang. Ze moeten de weg terug naar de voedselplaats of een veilige plek kunnen vinden. De zwemproef – een enorme stressor – is de bekendste geheugentest voor ratten en muizen. Aanvankelijk is het een levensbedreigende situatie: een bak met water zonder land en een te hoge zijkant. We zien een enorme stijging van corticosteron, want de dieren weten niet dat er onder het wateroppervlak een eiland verborgen is die redding biedt. Zodra ze deze enige veilige plek ontdekken, leren ze snel de volgende keren er doelgericht naartoe te zwemmen. Dat is ruimtelijk leren en dat lukt alleen als de hippocampus goed werkt. Hoe belangrijk deze hersenstructuur voor het geheugen is, blijkt bijvoorbeeld uit de ziekte van Alzheimer, waarbij mensen onder andere niet meer weten waar ze zijn. In een uitgebreide serie van gedragsproeven is aangetoond dat de MR te maken heeft met strategieën: Hoe lost het dier het probleem op? Eerst zwemmen langs de rand of, als dat niet werkt, heel gewaagd naar het midden toe om een uitweg te vinden. De GR daarentegen heeft te maken met het opslaan van deze informatie. Dus, de corticosteroïden, die tijdens het leren afgegeven worden, bekrachtigen het onthouden van de essentiële informatie: daar is het eiland – behoorlijk ingewikkelde processen in de hersenen van een muis of rat. Farmacologische proeven met receptor-antagonisten, maar ook selectief een aminozuur van het GR-molecuul uitschakelen en de ontvanger dus onklaar maken, hebben tot gevolg dat de receptor de boodschap van het hormoon niet meer vertaalt. De bekrachtiging van het juiste gedrag valt daardoor selectief weg, met alle consequenties vandien.3,9

11


Stress verbetert het geheugen voor essentiële informatie. Als het geheugen te goed is, zoals bij een trauma, als vergeten geen optie is, wat dan? In het begin heb ik, met het voorbeeld van het vermeende ongeluk op de A44, aangegeven dat stresshormonen emotionele belevenissen bekrachtigen en dat emotioneel neutrale feiten minder goed worden onthouden. Uiteindelijk wordt de A44 weer van zijn emotionele lading ontdaan. We leren dat het meestal goed gaat. Maar als je de A44 niet meer opdurft vanwege een radiobericht, tja…. Soms kan, onafhankelijk van de directe reactie op een stressor, weken later een stressstoornis ontstaan. De herinnering aan de gebeurtenis is extreem sterk en oncontroleerbaar, er zijn minder herinneringen aan details en er treedt vermijdingsgedrag op, om enkele symptomen in verband met geheugen te noemen. Deze ziekte noemt men post-traumatische-stress-stoornis (PTSS) – in NL ook in de belangstelling naar aanleiding van militairen die zijn teruggekeerd uit Bosnië en Afghanistan en de gedupeerden van de vuurwerkramp in Enschede, dus als gevolg van ongelukken, operaties en andere emotioneel zware belastingen. Centraal staat de vraag: is het proces van het vastleggen/onthouden sterker of is het proces van het uitdoven van de traumatische herinneringen te zwak? Onderzoek naar hersenvolume liet een kleinere hippocampus zien. Functionele hersenscans (fMRI) geven aan dat bij PTSS-patiënten andere hersengebieden meer of minder actief zijn. Hieruit kan worden afgeleid dat hersenstructuren met emotionele functies minder onder remmende controle staan. Is de kleine hippocampus, de verminderde inhibitie het gevolg van het trauma? Of waren deze mensen gevoeliger voor het trauma, omdat ze al een kleine hippocampus hadden? Het is een kip-en-het-eivraag: oorzaak en gevolg zijn niet makkelijk uit elkaar te halen.10

Van mens naar diermodel Met Vera Brinks hebben we gedragsprotocollen voor emotioneel geheugen (angstconditionering) bij muizen opgesteld als model voor stressgerelateerde ziekte, zoals PTSS. Vergeet het maar, als je kunt! Dat is de aanpak in ons diermodel. Dat gaat zo: De muis zit in een kleine ruimte. Het licht gaat aan. Na een tijdje wordt er een korte elektrische prikkel gegeven en gaat het licht weer uit. De te

12


verwachten angstreactie is verstijven. Andere angstreacties zouden weglopen en vechten kunnen zijn, maar de ruimte is te klein om weg te hollen en er is geen andere muis om tegen te vechten. De muis rest alleen verstijven en afwachten: dat noemen we ‘freezing’. De stressor hier is de onaangename elektrische prikkel en de onmogelijkheid controle over de situatie te hebben. De volgende dagen wordt het geheugen getest. De muis wordt weer in dezelfde omgeving gebracht en het licht gaat enkele keren aan en uit, maar nu zonder onaangename prikkel. Hoe goed de informatie is vastgelegd en of het angstgedrag ook weer verdwijnt (uitdooft) meten we aan de hand van freezing: meer freezing wijst op een sterker emotioneel geheugen. We gaan een stap verder en vragen: Hoe selectief is de angst? Heeft de muis geleerd dat alleen het licht de voorbode van de onaangename prikkel is, of komt het angstgedrag ook voor als het licht uit is? Dan generaliseert de muis. Dit geeft ons een aanknopingspunt voor pathologische angst bij de mens. Vervolgens rijst de vraag: Hebben we bij deze proef eveneens te maken met een door corticosteron bediende schakelaar tussen de geheugensystemen die het voortouw aan de amygdala geeft? Als het angstgedrag tijdens ‘licht-aan’ blijft, is dat een duidelijke aanwijzing dat het emotioneel geheugen van de amygdala niet afgeremd wordt. Als corticosteroïden een rol spelen bij het uitdovingproces kan dat een aanwijzing geven over de behandelingsmogelijkheden ter vermindering van angstgedrag door een trauma. Het is ook zo dat genetische verschillen een rol spelen bij alle fasen van het ontstaan, vasthouden en uitdoven van het emotionele geheugen en de effecten van extra corticosteron. Vera Brinks zal hierover tijdens haar promotie aan het eind van dit jaar meer uitleg geven. Uitgaande van het klinische beeld van PTSS kunnen we met dierstudies meer te weten komen over de mechanismen en het ontstaan van een sterk emotioneel geheugen. We kunnen ten eerste rekening houden met genetische veranderingen van het stresssysteem, door inteelt- of transgene muizen met een selectief ander corticosteroïd stresssysteem te onderzoeken. Ten tweede kunnen we onderzoeken welk deel van het geheugen door een sterk emotionele ervaring in het bijzonder wordt bekrachtigd, door gedetailleerd het aanleren, opslaan, terugroepen en uitdoven van emotioneel geheugen te bestuderen. Ten slotte kunnen we testen of stresshormonen het geheugen veranderen, door te behandelen met farmaca die het stress-

13


systeem remmen op verschillende tijdstippen van het ontstaan of uitdoven van het emotionele geheugen. Deze onderzoekslijn gericht op angstconditionering om tot een geschikt diermodel voor PTSS te komen, wil ik in de volgende jaren verder ontwikkelen, met de nadruk op MR- and GR-functies. Dat gebeurt in samenwerkingsprojecten met mijn collega’s van de afdeling Medische Farmacologie in Leiden en met SILS-CNS in Amsterdam. Om meer inzicht te krijgen in de functionaliteit van geheugensystemen zijn we van plan hersenprocessen in specifieke fasen van het conditioneringsproces bij de muis te visualiseren (imaging).

TIMING: stress vooraf verandert de manier van leren bij mens en muis In het voorafgaande voorbeeld van ruimtelijk leren en angstconditionering bij rat en muis maakt stress een wezenlijk deel uit van de gebeurtenis, waaraan het dier zich aanpast. Stress versterkt het onthouden. Maar de mens heeft vaak te maken met stress vooraf of voortdurende stress in de sociale sfeer: Hoe zullen anderen over mij denken? Presteer ik wel goed? Dit soort van vaak aanwezige psychische stressor wordt ook in het laboratorium toegepast, bijvoorbeeld in de vorm van de ‘Trier Social Stress Test’. De meeste studies laten zien dat stress vooraf een negatieve invloed heeft op ruimtelijk leren en andere geheugenfuncties van de hippocampus. Als er dus al sprake is van stress en er moet ook nog gepresteerd worden, dan is de timing van stress anders. Hoe gaat het dan? Heeft stress dan invloed op hoe er wordt geleerd en niet alleen, hoeveel er wordt geleerd? Dit leek mij een ideale vraagstelling, en samen met mijn collega’s van de Universiteit Trier, Hartmut Schächinger en de toenmalige AIO Lars Schwabe, zijn we een onderzoeklijn van dier naar mens gestart (translationeel dus). Bij onderzoek naar hoe er geleerd wordt, letten we op het verschil in strategieen. Ruimtelijke gegevens kunt u ten minste op twee manieren leren en onthouden. Een strategie kan bestaan uit het verbinden van allerlei gegevens volgens een een-op-een relatie, bijvoorbeeld door te zeggen: het schilderij hangt tegenover de deur. Dit is een enkelvoudige associatie tussen twee prikkels. Een ander voorbeeld is: bij het stoplicht, rechtsaf. Dit zijn stimulus-responsrelaties (S-R-relaties), en de

14


daarvoor verantwoordelijke hersenstructuur is de nucleus caudatus. Een andere strategie is om een plattegrond van de omgeving te maken en daarin alles te positioneren: het schilderij hangt tegenover de deur, rechts van het raam, schuin links van de stoel, enzovoort. Dit ‘context leren’ is moeilijker en vraagt meer inspanning. Daarvoor is de hippocampus nodig. Als er met toenemende stress meer gebruikgemaakt wordt van gemakkelijke en snelle routines, dan is de verwachting dat S-R-strategieën toenemen en ruimtelijke, context-afhankelijke strategieën minder worden toegepast. Lars Schwabe heeft de taak ‘Waar is de joker?’ ontwikkeld. Deze taak kan men op twee manieren oplossen: via S-R en via ruimtelijk leren. Die taak houdt het volgende in: in een soort kijkdoos met daarin een kinderkamer liggen vier speelkaarten op tafel met de rug naar boven; één ervan is de joker. Op een hoek van de tafel staat een plant. De kaarten, dus ook de joker, blijven altijd op dezelfde plaats. De proefpersonen weten dit niet. Ze kijken steeds door een ander luik de kamer in en wijzen een kaart aan. Die laat de onderzoeker dan zien. Door ‘trial and error’ wordt geleerd en na een keer of zeven wordt de joker altijd goed aangewezen. De taak is simpel en de prestatie is hetzelfde, of er nu wel of geen stress aan voorafging. Maar de vraag luidde: Op welke manier wordt geleerd? Uitsluitsel hierover krijgen we door een ‘trucje’: de kaart blijft op dezelfde plek, maar de plant wordt verplaatst. Kiest de proefpersoon weer de kaart rechts van de plant, dan is er sprake van een stimulus-responsstrategie via de nucleus caudatus. Wordt de oude locatie gekozen, onafhankelijk van de plant, dan gebeurt het ruimtelijk leren via het ‘cognitieve’ systeem van de hippocampus. Als men van tevoren onder stress staat, is men bij het uitvoeren van deze taak eerder geneigd stimulus-responsstrategieën te gebruiken ten koste van het ruimtelijk leren. Deze eerste bevindingen laten duidelijk zien dat, als de mens vooraf onder invloed staat van stress, dat invloed heeft op zijn manier van leren.11

Hoe onderzoeken we dit bij de muis? De translationele aanpak We nemen een ruimtelijke leertaak die minder inspanning van de muis vergt dan de zwemproef. We zetten hem op een grote ronde plaat met allemaal gaten aan de rand, waarvan er slechts één (een holletje) naar de thuiskooi leidt. Deze vluchtweg

15


bevindt zich altijd op dezelfde plek ten opzichte van alle andere zaken in de omgeving. De muizen leren snel waar de uitgang is, volgens een ruimtelijke strategie, gebruikmakend van de hippocampus. Is de muis vooraf gestresst, bijvoorbeeld door beperkte bewegingsvrijheid, dan verslechtert de prestatie, zoals verwacht. De gedachtegang is dat als de stress toeneemt, er meer wordt gekozen voor snelle, gemakkelijke oplossingen. We bieden de muis nu, net als de mens, twee mogelijkheden om de taak op te lossen. Naast het holletje staat een fles, zoals de plant naast de joker. Ook hier maken we dan gebruik van een truc: we verplaatsen de fles naar overkant. Loopt de muis naar de fles, dan zet hij de S-R-strategie in. Heeft de muis ruimtelijk geleerd, dan speelt het geen rol waar de fles staat en loopt hij naar het holletje. Gestresste muizen gebruiken, net als de mens, vaker de S-R-strategie. Het is verrassend dat gestresste muizen hun prestatie op pijl houden als ze overschakelen naar de S-R-strategie. Doen ze dat niet, dan gaat de prestatie achteruit of met andere woorden: stress zonder fles verslechtert de prestatie. We kunnen concluderen dat stress leidt tot het toepassen van eenvoudiger en snellere strategieën. De hersenactiviteit verschuift van de hippocampus naar het striatum, en dat maakt het dan mogelijk het niveau van de prestatie te behouden. Of dat goed uitpakt, zeker op de lange termijn, hangt af van de omstandigheden en moet nog nader bestudeerd worden. Wat doen we nu met deze gegevens? Moleculair biologische technieken maken het mogelijk de mineralo- en glucocorticoid-receptoren op bepaalde tijden en in specifieke gebieden van de hersenen uit te schakelen, dus sommige orkestleden vallen op een bepaald moment stil. Dit selectief uitschakelen biedt de mogelijkheid het aandeel van verschillende geheugensystemen bij het oplossen van een taak te bestuderen. Dat doe ik samen met mijn collega’s van Medische Farmacologie in Leiden, Trier, Mannheim en Heidelberg. Onder stress slaat het dier in zijn geheugen op wat het doet. Voor zijn reactie maakt het gebruik van zijn geheugen. Deze functies worden gemoduleerd door de corticosteroïd- stresshormonen. Dieronderzoek maakt het mogelijk om van correlatie en associatie naar causaliteit (oorzaak) van stressgeïnduceerde veranderingen in geheugenprocessen te gaan.

16


Mijn aanpak Alleen met een breed palet aan uitleesparameters is het mogelijk de samenhang van verschillende geheugenfuncties weer te geven. Aan de hand van de hiervoor gegeven voorbeelden zal dat duidelijk zijn geworden. Het gedrag moet én in de breedte én op verschillende tijdstippen worden gemeten. Gedragsonderzoek moet zich verder ontwikkelen, meer zijn dan alleen ‘een bioassay voor een molecuul’. Het moet een holistisch aanpak hanteren: verschillende motivationele systemen activeren, die verschillende parameters produceren en onderscheid maken tussen verschillende strategieën en verschillende typen geheugen. Dit moet zoveel mogelijk onderzocht worden in een en hetzelfde paradigma, juist om de samenhang te kunnen bestuderen. Ik pleit voor een doelgerichte, door hypothese gedreven aanpak, translationeel van mens naar dier en weer terug naar de mens. Natuurlijk is standaardisering van tests van belang, maar dan moet deze verdergaan dan het aaneenrijgen van dezelfde korte tests met enkele uitleesparameters. Er moet ook meer aandacht komen voor continue gedragsobservaties. Veranderingen van gedragpatronen, zoals het slaap-waakritme door stress, zijn al bekend bij de mens maar dienen meer aandacht te krijgen in het dieronderzoek. Technisch gezien bestaat daar ook de mogelijkheid toe, en daarvan wil ik in de toekomst meer gebruikmaken. Uiteindelijk gaat het om de vraag wat de consequenties van stress voor het hele organisme zijn, voor het geïntegreerde gedrag op termijn, of het nu om psychische of lichamelijke gezondheid gaat. De samenwerking met de afdeling Neurologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) bij het onderzoek aan muismodellen voor het achterhalen van de oorzaken van migraine vormt hierbij een eerste stap. Op het gebied van biomedisch en biofarmaceutisch onderzoek komt de vraag naar functie of functiestoornissen voort uit het gedrag van de mens en moeten interventies ook weer beoordeeld worden aan de hand van gedrag. Terwijl de moleculaire technieken in de laatste decennia enorm verfijnd zijn, is op het gebied van gedragsonderzoek een inhaalslag nu broodnodig. Het zou geweldig zijn als de balans tussen investeringen voor gedrags- en moleculair onderzoek hersteld zouden worden. Nu is de verhouding vergelijkbaar met die tussen het percentage vrouwelijke en mannelijke wetenschappers.

17


Ook de inzet van nieuwe technieken ter visualisatie van hersenfuncties in het dier – bijvoorbeeld met hersenscans (in samenwerking met collega’s van de afdeling Radiologie van het LUMC) – en de focus op onderzoek naar moleculaire veranderingen staan op mijn verlanglijstje van toekomstige projecten.

Positionering Mijn onderzoeklijn kan alleen gerealiseerd worden als er draagvlak binnen het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) aan de Universiteit Leiden bestaat, zowel vanuit een inhoudelijke interesse en betrokkenheid, alsook vanuit praktisch opzicht, zoals adequate onderzoeksfaciliteiten om gedrag te bestuderen. Pas dan is het zinvol om projecten programmasubsidies aan te vragen. Aan de Universiteit van Amsterdam ben ik verbonden aan het Swammerdam Institute for Life Sciences – Center for Neuroscience (SILS-CNS). De reeds bestaande goede wetenschappelijke relaties worden door mijn functie als bijzonder hoogleraar nog verder verstevigd. Mijn taken daar omvatten het geven van onderwijs aan bachelor- en masterstudenten en het delen van mijn expertise op het gebied van gedrag en geheugen met PhD-studenten. Aan twee universiteiten verbonden zijn, wat houdt dat eigenlijk in? Een ding is zeker: het leidt tot een stressvol bestaan. Wat biedt deze nieuwe hoogleraar de universiteiten van Amsterdam en Leiden? Haar expertise op het gebied van onderwijs en onderzoek: inhoudelijk breed, van neurofarmacologie tot cognitie van mens en dier; enthousiasme en kwaliteit als het gaat om het opzetten van cursussen, trainingen en samenwerking. Wat biedt de universiteit als instantie? Ook deze vraag wil ik stellen. Ik kan gelukkig rekenen op de extreem hoge wetenschappelijke kwaliteit van mijn collega’s in Leiden, Amsterdam, Utrecht en ook aan de andere universiteiten in binnen- en buitenland en op de goede sfeer die er heerst, anders zou ik hier niet staan.

18


In het verleden behaalde resultaten zijn echter geen garantie voor de toekomst Wetenschappelijke werken leefomstandigheden in het laboratorium zijn op zichzelf al enerverend en worden bepaald door onzekerheid en oncontroleerbaarheid – centrale karakteristieken van stress. Deels hoort dat bij het doen van onderzoek. Daar komt echter de ene bezuiniging na de andere bij – niet altijd even transparant. Er zijn steeds minder banen en de bureaucratie neemt almaar toe. De mensen die dit treft vormen de spil van het praktische onderzoek en staan garant voor kwaliteit en de continuïteit van onderzoek. Technisch personeel, analisten: ze hebben weinig carrièreperspectief. Aio’s, en dus hun in vier jaar tijd opgebouwde expertise, komen en gaan. Nieuwe regelgeving door de minister dwingt de universiteiten tot het doorvoeren van verdere bezuinigingen, met als gevolg verder verlies van infrastructuur. Deze is telkens tijdelijk ‘terug te verdienen’ via NWO in het kader van de ‘flexibilisering’ van onderzoeksgeld. De infrastructuur, die goed aio-onderzoek mogelijk maakt, brokkelt af. Toch begint de achteruitgang al eerder. Voor toponderzoek moet men eerst mensen opleiden. Nieuwe bachelor- en masterstudierichtingen schieten als paddenstoelen uit de grond. Andere studies, die minder aandacht trekken, verdwijnen. Er is niets mis met vernieuwing, ik sta ervoor open, alleen zijn het steeds dezelfde of nog minder mensen die er inhoud aan geven. Het blijft een zorgwekkende ontwikkeling voor een kenniseconomie. Ik beleef veel plezier aan wetenschap en onderwijs. Of ik dat plezier op de lange duur zal blijven behouden, weet ik niet. Daarom wil ik nu al, op de leeftijd van 53 jaar, een tussenstand opmaken: mijn herinneringen aan een stressvol bestaan.

Enkele woorden van dank Mevrouw de Rector Magnificus, mijnheer de Decaan, leden van het College van Bestuur, het Swammerdam Instituut voor Levenswetenschappen. Voor het instellen van de bijzondere leerstoel Cognitieve Neurobiologie bij de onderzoeksgroep van Marian Joëls ben ik u en de Stichting Bèta-Plus dankbaar. Het is een blijk van vertrouwen in mijn wetenschappelijk onderzoek naar stress en cognitie.

19


Gezien het feit dat ik ooit in 1988 met een nulaanstelling op het IMB in Utrecht onder W.H. Gispen ben begonnen, is mijn parttime hoogleraarschap aan de UvA een hele stap vooruit. Ik dank ook de Universiteit Leiden, waar ik verbonden ben aan het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research en het Leiden Universiteit Medisch Centrum, die dit mede mogelijk maken. Sinds bijna twintig jaar beleef ik daar inspiratie, stress en succes in de groep Medische Farmacologie. Dat vraagt om het aanhalen van herinneringen over en het uitspreken van dank aan belangrijke mensen op mijn levensweg. Laat ik beginnen met mijn ouders, die gezorgd hebben voor mijn genetische hebben en houen en de plezierige kinderjaren in de bergen van Oostenrijk, die mijn drang tot het opdoen van kennis en reizen steunden, maar deze mijlpaal in mijn leven niet meer mochten beleven. Mijn studie psychologie aan de universiteit van Düsseldorf kreeg een bijzondere betekenis door mijn mentor Joe Huston. Joe, je hebt niet alleen mijn wetenschappelijke, maar ook mijn persoonlijke toekomst vormgegeven. Nog voor mijn promotie heb je me, er volledig op vertrouwend dat ik het kon, in het hol van de leeuw geworpen, door mij te laten spreken (als laatste) op een conferentie in New York, georganiseerd en gedomineerd door de Nederlandse neuropeptiden-gurus. Onder deze, voor mij stressvolle omstandigheden, stress vooraf en tijdens de gebeurtenis, heb ik mijn partner, Berry Spruijt ontmoet: wetenschap, cognitie en emoties verenigd in één persoon, voor mij de ideale combinatie. Liefde en nieuwsgierigheid dreven me naar de ‘Dutch mountains’, zoals Nicole Datson zo prachtig omschreef. Herstel van evenwicht volgde, zoals het een goede stressrespons betaamt, in de vorm van glucocorticoïden en de persoon van Ron de Kloet. ‘Toeval’ of niet, er was een postdoc-baan beschikbaar op het Rudolf Magnus Instituut. Daar op de Vondellaan in Utrecht had ik een fantastische tijd, met het doen van gedragsonderzoek in de kamer achter de zaagmachine van Ton van den Brink. Ron, je hebt me altijd gestimuleerd en gerespecteerd, waarvoor mijn dank. Als het gedragsonderzoek niet in Leiden uitgevoerd kon worden, kon het wel in Amsterdam bij Marian Joëls. Haar visie en inbreng in mijn onderzoek blijven inspirerend. Mijn collega’s, aio’s en studenten van Medische Farmacologie en het LACDR: naast de wetenschappelijke veelzijdigheid is het de goede sfeer die me de energie en het plezier geeft verder te gaan met mijn onderzoek en inspanningen voor het onderwijs. In het bijzonder wil ik hier Maaike van der Mark noemen: zonder haar

20


expertise zou er geen gedragsonderzoek zijn. Steun en plezier, een kort praatje hier en daar, bij Liesbeth op de achtste of bij Ine, Martha en Erik op het LACDRsecretariaat. Inhoudelijke en persoonlijke contacten vind ik ook bij de maandelijkse lunchbijeenkomst van de ‘LACDR Damesclub’. Met zeven leden zijn we erg representatief voor het aantal vrouwen in de wetenschap. The ultimate combination of science and art is expressed by the members of the ‘BubblesClub’ – Danielle, Nicole and Yanina – our collaboration and experiments, the past and the future ones, will make history and will be, for sure, part of our memoires. Mijn ouders mochten deze dag, zoals gezegd, niet meemaken, maar ik heb toch nog een ouder, een plaatsvervangende. Van het begin af aan heb ik haar in mijn hart gesloten. Ciska, ik ben blij dat jij hierbij kunt zijn. Zonder jou had ik hier niet in deze toga gestaan. Ten slotte het thuisfront, bestaande uit Berry en de jongens, Ardaan, Elmer, Alexander, en hun al even vertrouwde vriendinnen. Geven om elkaar maakt sterk en samen zeilen we door woeste zeen en stille fjorden. Met en door jullie heb ik wel mijn mooiste herinneringen. Ik heb gezegd!

21

Noten 1.

Payne JD, Jackson ED, Ryan L, Hoscheidt S, Jacobs JW, Nadel L. The impact of stress on neutral and emotional aspects of episodic memory. Memory (1) 2006: 1-16. 2. Payne JD, Jackson ED, Hoscheidt S, Ryan L, Jacobs WJ, Nadel L. Stress administered prior to encoding impairs neutral but enhances emotional long-term episodic memories. Learning & Memory 14(12) 2007: 861-868. 3. Kloet ER de, Jong IE de, Oitzl MS. Neuropharmacology of glucocorticoids: Focus on emotion, cognition and cocaine. European Journal of Pharmacoogy 585(2-3) 2008: 473482. 4. Wagenaar, WA. Psychologie in de rechtszaal. Een hoorcollege over waarneming, geheugen en menselijk gedrag. Oktober 2007 (audio-cd) ISBN: 978-90-8530-757-0. 5. Cahill L, McGaugh JL. Modulation of memory storage. Current Opinion in Neurobiology 6(2) 1996: 237-242. 6. White NM, McDonald RJ. Multiple parallel memory systems in the brain of the rat. Neurobiology of Learning and Memory 77, 2002: 125-184. 7. Lupien SJ, Maheu F, Tu M, Fiocco A, Schramek TE. The effects of stress and stress hormones on human cognition: Implications for the field of brain and cognition. Brain and Cognition 65(3) 2007: 209-237. 8. De Kloet ER, Joëls M, Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease. Nature Reviews in Neuroscience 6(6) 2005: 463-475. 9. De Kloet ER, Datson N, Revsin Y, Champagne D, Oitzl MS. Brain corticosteroid receptor function in response to psychosocial stressors. In: Pfaff, Kordon, Chanson, Christen (red.) Hormones and Social Behaviour, Springer, New York, Parijs, Tokyo; 2008: 131-150. 10. De Kloet ER, Oitzl MS, Vermetten E (red.). Stress Hormones and Post Traumatic Stress Disorder: Basic Studies and Clinical Perspectives. Progress in Brain Research, vol. 167, Elsevier, 2008. 11. Schwabe L, Oitzl MS, Philippsen C, Richter S, Bohringer A, Wippich W, Schachinger H. Stress modulates the use of spatial versus stimulus-response learning strategies in humans. Learning & Memory 14, 2007: 1099-1116.

23

Memoires van een stressvol bestaan

Recommend Documents