Melle khatas e s gyogyszervizsgalat

III. Klinikai Farmakolo giai Kongresszus Debrecen, 2001.nov.29 - dec.1

Melle khatas e s gyogyszervizsgalat Dr. Gachalyi Be la, Dr. Lakner Ge za

MA V Korhaz e s K¨ zponti Rendelíinte zet I. Belgyogyaszati Osztaly Klinikai Farmakologiai e s Terapias Re szleg

PDF created with FinePrint pdfFactory trial version http://www.fineprint.com

A gyogyszerfejleszte s mutatoi 25000-50000 szu rt molekulabol 1250 ker¨ l preklinikai (toxikologiai) vizsgalatra 25 gyogyszerjelélt vesz reszt klinikai kiprobalasban 5 keszıtmeny ker¨ l térzskényvezesre 1 keszıtmeny profit-termel“

10 térzskényvezett keszıtmenyb“ l 1 ”nullszaldosú 10 térzskényvezett keszıtmenyb“ l 2 hoz profitot 10 térzskényvezett keszıtmenyb“ l 7 nem termeli ki sajat fejlesztesi kéltsegeit


Vizsgalat-tıpusok problematikaja • Fazis I vizsgalat dosis-escalatio kivalasztasa • dosis-intervallum • empirikus (pl. heti) • PK-szarmaztatott (anyavegy¨ let, aktıv metabolit) • biztonsagi adatokbol szarmaztatott • maximalis dosis • MTD (amennyiben alkalmazhato) • PK/PD ésszef¨ gges plateau-ja • legerzekenyebb tox allatfajban eszlelt NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) tértresze • keresztezett (”cross-overú) vizsgalatok • elhÓzodogyogyszerhatas • prekondicionalas • a masodik kezeles periodus elejen valodi ”baselineú feltetelek biztosıtasa PDF created with FinePrint pdfFactory trial version http://www.fineprint.com

Genetikai variaciok befolyasoljak a szervezeti valaszt az alabbi nagy gyogyszerosztalyoknal • statinok • ACE gatlok • SSRI • nucleosid-analogok • folat-analogok • AChe gatlok • β2 - adrenerg ligandumok • 5-lipoxygenase gatlok


Farmakogenetikai prediktorok • P450 altalanos gen SNP • acetylator statusz • toxicogenomika • Ser 363 : elhızas • ApoE4 / APP : Alzheimer-kor • HER2 : eml“ rak • Alox5 : asthma bronchiale (leucotrienek) • CCR5 : HIV • COL1 : osteoporosis (kezelesi valasz vonatkozasaban) • CETP: statin-valasz • ACE DD: myocardialis infarctus


Farmakogenomika • MELYIK GYO GYSZER ? A genetikai variabilitasra legkevesbe erzekeny gyogyszer kivalasztasa • MELYIK BETEG ? Biztonsagos (”safeú) responder alcsoportok meghatarozasa • MILYEN DOSIS ? Szemelyre szabott gyogyszeradagolas


A gyogyszer-valaszt befolyasologe nek megallapıtasa • a gyogyszer hatasmechanizmusanak lepeseit kodolo, eselyes genek: gyogyszer celpontja, ”signaling pathwaysú, metabolizaloenzimek • a genetikai valtozekonysag azonosıtasa es jellemzese • ”rutinú modszerek kidolgozasa az egyes valtozekonysagok szeles kéru laboratoriumi tesztelesere • klinikai vizsgalatokban resztvev“ k genetikai szu rese: fellelhet“ ek-e genetikai k¨ lénbsegek a responder ill. non-responder csoportok kézétt? • ”safe responderú szubpopulaciomegallapıtasa genetikai teszttel


Pharmacovigilance • AE szervezett figyelese (monitorozasa) • klinikai vizsgalat • post-marketing • modszeres-rendszeres adatgyu jtes • elemzes • informacioszoras (”signal generationú) • gyakori > 1:100 > nem gyakori > 1:1000 > ritka


Melle khatasok osztalyozasa • esemeny/eszleles (ADE) vs. reakcio(ADR) • kauzalitas: ok-okozati ésszef¨ gges (kezelesRE esemeny) • temporalis: id“ beli ésszef¨ gges (kezeles UTA N esemeny) • fentiek alapjan kimondhato, hogy kezeles KÉ VETKEZTE BEN esemeny: bizonyos, valoszınu , lehetse ges, kizarhato • sÓlyos vs. nem sÓlyos • ”seriousú: adminisztratıv definıcio(ICH-GCP), az esemenyre tekintve kimenetel-kézpontÓ • ”severeú: esemeny intenzitasat fejezi ki, nem pedig annak orvosi szignifikanciajat • varatlan vs. varhato


Postmarket ADE Reports by Top-10 Ranked Classes of Suspect Drugs (FDA, 1995) Type All Suspect Drug Mentions Central nervous system agents Hormones & synthetic substitutes Cardiovascular drugs Anti-infective agents Antineoplastic agents Skin & mucous membrane agents Autonomic drugs Gastrointestinal drugs Unclassified Blood formation & coagulation


N % 153,842100 100 42,254 28 21,173 14 15,711 10 14,117 9 10,191 7 9,115 6 6,658 4 5,589 4 5,436 4 3,812 2

Nemkıvanatos eseme ny (ADR) 95%-os valoszınu se gu e szlele se hez sz¨ kse ges betegpopulaciole lekszama Elvarhatoan (95%) eszlelesre ker¨ l“ ADR-esemenyek szama 1 2 3

ADR gyakorisagtıpusa

ADR incidenciaja

gyakori

1:100

300

480

650

nem gyakori

1:1000

3000

4800

6500

ritka

1:10000

30000

48000

65000


Melle khatas e s gyogyszervizsgalat

Recommend Documents