MEKANISME KERJA OBAT ANTIRADANG. Soewarni Mansjoer. Bagian Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK

MEKANISME KERJA OBAT ANTIRADANG Soewarni Mansjoer Bagian Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK Kerusakan atau perubahan yang terjadi pada sel dan jaringan akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator dan substansi radang. Asam arakidonat mulanya merupakan komponen normal yang disimpan pada sel dalam bentuk fosfolipida, dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase sebagai respons adanya noksi. Asam arakidonat ini kemudian mengalami metabolisme menjadi dua alur. Alur siklooksigenase yang membebaskan prostaglandin, prostasiklin, tromboksan; alur lipoksigenase yang membebaskan leukotrien dan berbagai substansi seperti 5-HPETE, 5-HETE dan sebagainya. Kerja utama kebanyakan nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) adalah sebagai penghambat sintesis prostaglandin, sedangkan kerja utama obat antiradang glukokortikoid menghambat pembebasan asam arakidonat. Selain dari kerja utama masih ada berbagai kerja lain pada NSAID dan obat antiradang glukokortikoid. PENDAHULUAN Radang merupakan mekanisme pertahanan tubuh disebabkan adanya respons jaringan terhadap pengaruh-pengaruh merusak baik bersifat lokal maupun yang masuk ke dalam tubuh (Mutschler. 1991; Korolkovas. 1988). Pengaruh-pengaruh merusak (noksi) dapat berupa noksi fisika, kimia, bakteri. parasit dan sebagainya. Noksi fisika misalnya suhu tinggi, cahaya, sinar X dan radium, juga termasuk bendabenda asing yang tertanam pada jaringan atau sebab lain yang menimbulkan pengaruh merusak. Asam kuat, basa kuat dan racun termasuk noksi kimia. Bakteri patogen antara lain Streptococcus, Staphylococcus dan Pneumococcus (Boyd, 1971). Reaksi radang dapat diamati dari gejala-gejala klinis. Di sekitar jaringan terkena radang terjadi peningkatan panas (kalor), timbul warna kemerah-merahan (rubor) dan pembengkakan (tumor). Kemungkinan disusul perubahan struktur jaringan yang dapat menimbulkan kehilangan fungsi (Mutschler, 1991; Korolkovas, 1988). Tujuan penulisan ini untuk menguraikan mediator dan substansi radang, proses radang serta mekanisme kerja obat anti radang pada umumnya. TINJAUAN PUSTAKA Mediator dan substansi radang Kerusakan sel akibat adanya noksi akan membebaskan berbagai mediator atau substansi radang antara lain histamin, bradikinin, kalidin, serotonin, prostaglandin, leukotrien dan sebagainya. Histamin terdapat pada semua jaringan juga pada leukosit basofil. Di dalam jaringan, histamin disimpan dalam sel mast dan dibebaskan sebagai hasil interaksi antigen dengan antibodi IgE pada permukaan sel mast, berperanan pada reaksi hipersensitif dan alergi. Substans tersebut merupakan mediator utusan pertama dari sedemikian banyak mediator lain, segera muncul dalam beberapa detik. Reseptor-reseptor histamin adalah H1 dan H2. Stimulasi pada kedua reseptor ini menyebabkan vasodilatasi pada arterial dan pembuluh darah

©2003 Digitized by USU digital library

1

koronaria, merendahkan resistensi kapiler dan menurunkan tekanan darah sistemik. Pada reaksi radang permeabilitas kapiler meningkat karena dibebaskannya histamin (Mutschler, 1991; Garrison, 1991). Prazat kalikrein ialah kalikreinogen yang tidak aktif terdapat dalam pankreas, mukosa usus dan plasma darah. Kalikreinogen diaktivasi oleh faktor Hageman, melalui penguraian enzimatik dihasilkan kinin aktif yaitu bradikinin dan kalidin, keduanya autakoid. Sebagai mediator radang bradikinin dan kalidin bereaksi lokal, menimbulkan rasa sakit, vasodilatasi, meningkatkan permeabilitas kapiler dan berperan meningkatkan potensi prostaglandin (Mutschler, 1991; Garrison, 1991). Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-Hf), dalam konsentrasi tinggi terdapat pada platelet darah, perifer mukosa usus dan di beberapa bagian otak. Salah satu reseptor 5-Hf yang terdapat pada membran platelet ialah 5-Hf 2, jika distimulasi akan meningkatkan agrerasi platelet (Garrison, 1991). Mediator eikosanoid berasal dari dua famili berbeda, dari alur siklooksigenase dihasilkan prostaglandin dan dari alur lipoksigenase dihasilkan leukotrien, termasuk semua senyawa yang masih berhubungan dengan keduanya. Sebagai prazat adalah asam arakidonat. Prostaglandin (PG) sebenarnya bukan sebagai mediator radang, lebih tepat dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang. Sebagai penyebab radang, PG bekerja lemah, berpotensi kuat setelah berkombinasi dengan mediator atau substansi lain yang dibebaskan secara lokal, autakoid seperti histamin, serotonin, PG lain dan leukotrien. Prostaglandin paling sensibel pada reseptor rasa sakit di daerah perifer. Prostaglandin merupakan vasodilator potensial, dilatasi terjadi pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter dan postkapiler venula. Walaupun PG merupakan vasodilator potensial tetapi bukan sebagai vasodilator universal (Hirschelmann, 1991; Campbell, 1991). Selain PG dari alur sikooksigenase juga dihasilkan tromboksan. Tromboksan A2 berkemampuan menginduksi agregasi platelet maupun reaksi pembebasan platelet (Campbell, 1991). Dari alur lipoksigenase dihasilkan mediator leukotrien (LT) dan hidroksi asam lemak. Mediator LTB4 potensial untuk kemotaktik leukosit polimorfonuklir, eosinofil dan monosit. Pada konsentrasi lebih tinggi LTB4 menstimulasi agregasi leukosit polimorfonuklir. Mediator LTB4 mengakibatkan hiperalgesia. Efek terhadap mikrovaskulatur diinduksi oleh LTC4 clan LTD4, beraksi di sepanjang endotel dari postkapiler venula yang menyebabkan eksudasi plasma. Pada konsentrasi tinggi LTC4 dan LTD4 mempersempit arteriol dan mengurangi eksudasi. Kombinasi LTC4 dan LTD4 merupakan mediator baru, dinamakan slow reacting substance of anaphylaxis (SRSA) yang dapat menyebabkan peradangan, reaksi anafilaksi, reaksi alergi dan asma (Campbell, 1991). Platelet-activating factor (PAF) disimpan di dalam sel dalam bentuk prazat. PAF disintesis oleh platelet, neutrofil, monosit, sel mast, eosinofil dan sel mesangial ginjal. PAF merupakan stimulator agregasi platelet, agregasi leukosit polimorfonuklir dan monosit, meningkatkan potensi LT, pembebasan enzim lisosomal dan superoksida, juga merupakan faktor kemotaktik eosinofil, neutrofil dan monosit (Campbell, 1991). Proses Radang Respons kardiovaskular pada proses radang tergantung dari karakteristik dan distribusi noksi. Dilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler di sekitar jaringan yang mengalami pengaruh-pengaruh merusak pada fase akut berlangsung cepat dimulai 1 sampai 30 menit sejak terjadi perubahan-perubahan pada jaringan dan berakhir 15 sampai 30 menit dan kadang-kadang sampai 60 menit (lnsel, 1991; Melmon dan Morreli, 1978; Robins, 1974). Volume darah yang membawa leukosit ke daerah radang bertambah, dengan gejala klinis di sekitar jaringan berupa rasa panas dan warna kemerah-merahan (PGE2 dan PGI2). Aliran darah menjadi lebih lambat,


2

leukosit beragregasi di sepanjang dinding pembuluh darah menyebabkan pembuluh darah kehilangan tekstur. Peningkatan permeabilitas kapiler disebabkan kontraksi sel-sel endotel sehingga menirnbulkan celah-celah bermembran. Permeabilitas kapiler ditingkatkan oleh histamin, serotonin, bradikinin, sistim pembekuan dan komplemen dibawah pengaruh faktor Hageman dan SRS-A. Larutan mediator dapat mencapai jaringan karena meningkatnya permeabilitas kapiler dengan gejala klinis berupa udem (Korolkovas, 1988; Boyd, 1971; Robins, 1974). Fase radang sub-akut berlangsung lambat, mulai dari beberapa jam sampai beberapa hari misalnya karena pengaruh noksi bakteri. Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler masih berlangsung. Karakteristik paling menonjol adalah infiltrasi fagosit yaitu sel polimorfonuklir dan monosit ke jaringan. Selain itu aliran darah lambat, pendarahan dan terjadi kerusakan jaringan yang ekstensif. Proses fagosit mencapai daerah peradangan dinamakan kemotaktik. Migrasi fagosit diaktivasi oleh salah satu fragmen dari komponen komplemen, untuk leukosit polimorfonuklir yaitu C3 a. Selain itu LTB4 dan PAF ikut berperanan. Fagosit bergerak pada permukaan sel endotel, pada ujung depan mengecil dan memanjang sehingga dapat memasuki antar sel endotel kemudian melarutkan membran (diapedesis). Fagosit melepaskan diri dari antar sel, masuk ke jaringan dan berakumulasi (Insel, 1991; Melmon clan Morreli, 1978; Roitt, et al, 1985). Fagosit yang mula-mula ke luar dari dinding pembuluh darah adalah leukosit polimorfonuklir yang menyerang dan mencerna bakteri dengan cara fagositosis. Disusul datangnya monosit (makrofag) sebagai petugas pembersih, mencerna leukosit polimorfonuklir dan sel jaringan yang telah mati akibat toksin bakteri. Pada radang kronik makrofag juga ikut mencerna bakteri (Boyd, 1971). Plasma darah setelah melewati dinding pembuluh darah yang permeable sifatnya berubah disebut limfe radang. Leukosit dan limfe radang secara bersama membentuk eksudat radang yang menimbulkan pembengkakan pada jaringan. Rasa sakit disebabkan tertekannya serabut syaraf akibat pembengkakan jaringan. Selain itu rasa sakit disebabkan bradikinin dan PG. Kerusakan jaringan disebabkan fagositosis, enzim lisosomal clan radikal oksigen. Deman oleh pirogen endogen yang dihasilkan adalah karena kerusakan sel (Korolkovas, 1988; Boyd, 1971). Mekanisme kerja Asam arakidonat merupakan konstituen diet pada manusia, sebagai salah satu senyawa yang kehadirannya bersama diet asarn linoleat. Asam arakidonat sendiri oleh mernbran sel akan diesterifikasikan menjadi bentuk fosfolipid dan lainnya berupa kompleks lipid. Dalam keadaan bebas tetapi dengan konsentrasi yang sangat kecil asam ini berada di dalam sel. Pada biosintesis eikosanoid, asarn arakidonat akan dibebaskan dari sel penyimpan lipid oleh asil hidrolase. Besar kecilnya pembebasan tergantung dari kebutuhan enzim pensintesis eikosanoid. Kebutuhan ini ditentukan dari seberapa besar respons yang diberikan terhadap stimuli penyebab radang (Campbell, 1991). Asam asetilsalisilat (aspirin) sebagai prototip nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) merupakan analgetika nonsteroid, non-narkotik (Reynolds, 1982). Kerja utama asam asetilsaIisilat dan kebanyakan obat antiradang nonsteroid lainnya sebagai penghambat enzim siklooksigenase yang mengakibatkan penghambatan sintesis senyawa endoperoksida siklik PGG2 dan PGH2. Kedua senyawa ini merupakan prazat semua senyawa prostaglandin, dengan demikian sintesis rostaglandin akan terhenti (Mutschler, 1991; Campbell, 1991), dapat dilihat pada Gambar-1


3

Asam asetilsalisilat (salisilat) tidak menghambat metabolisme asam arakidonat melalui alur lipoksigenase. Penghambatan enzim siklooksigenase kemungkinan akan menambah pembentukan leukotrien pada alur lipoksigenase. Kemungkinan ini dapat terjadi disebabkan bertambahnya sejumlah asam arakidonat dari yang seharusnya dibutuhkan enzim lipoksigenase (Mutschler, 1991; Campbell, 1991). Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin dari berbagai model eksperimen yang telah dicoba kepada manusia untuk tujuan terapeutik, NSAID ternyata menunjukkan berbagai kerja lain sebagai antiradang (Melmon dan Morreli, 1978). Enersi yang dihasilkan dari oksidasi makanan disimpan dalam bentuk ikatan kimia pirofosfat. Hidrolisis ikatan fosfat membebaskan enersi yang dipakai untuk berfungsinya sel, misalnya pada sintesis protein. Salisilat memecah mata rantai di antara proses dimana enersi dihasilkan melalui oksidasi dan membentuk coupling dengan fosfat. Kerja salisilat ini disebut uncoupling oksidatif fosforilasi (Melmon dan Morreli, 1978). Asarn salisilat dapat mempenetrasi membran sel yang membuat intrasel menjadi asidosis. merusak sistim enzim dan menimbulkan kerusakan pada protein sitoplasma. Melalui penggabungan dengan lisil, amin, tiol dan beberapa grup lain, konsentrasi salisilat yang tinggi berinterferensi dengan reaksi enzimatik yang esensial pada perkenibangan proses radang (Melmon dan Morreli. 1978). Salisilat juga dapat menghambat nonspesifik pembebasan mediator kimia yang memberi efek perifer pada reaksi radang. Pembebasan kinin dihambat melalui aktivasi kalikrein oleh salisilat (Melmon dan Morreli, 1978). Pembebasan bahan-bahan lisosomal yang memberi kontribusi pada peradangan dapat dicegah oleh salisilat dengan menstabilkan membran lisosomal (Melmon dan Morreli, 1978). Salisilat juga mempengaruhi metabolisme jaringan ikat, efek ini mungkin termasuk salah satu dari aksi antiradang. Salisilat memberi efek


4

terhadap komposisi, biosintesis atau metabolisme mukopolisakarida jaringan ikat (Robins, 1974). Demam reumatik ada hubungannya dengan proses imunologi. Salisilat mampu menekan berbagai reaksi antigen-antibodi, termasuk diantaranya pengharnbatan produksi antibodi, pengharnbatan agregasi antigen-antibodi dan penghambatan antigen yang membebaskan histamin. Salisilat juga menginduksi nonspesifik stabilisasi penneabilitas kapiler selama reaksi imun. Diperlukan konsentrasi salisilat yang tinggi untuk menghasilkan berbagai efek tersebut (Robins, 1974). Sebagai antiradang, salisilat (asam asetilsalisilat) digunakan pada demam rematik akut dan rheumatoid artritis (Robins, 1974). Obat antiradang nonsteroid menurut struktur kimia dengan beberapa pengecualian dapat dibagi dalarn delapan golongan. (1) Turunan asam salisilat: asam asetilsalisilat, diflunisal. (2) Turunan pirazolon: fenilbutazon, oksifenbutazon, antipirin, arninopirin, (3) Turunan para-aminofenol: fenasetin. (4) Indometasin dan senyawa yang masih berhubungan: indometasin dan sulindak. (5) Turunan asam propionat: ibuprofen, naproksen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen. (6) Turunan asam antranilat : asam flufenamat, asam mafenamat. (7) Obat antiradang yang tidak mempunyai penggolongan tertentu: tolmetin, piroksikam, diklofenak, etodolak, nebumeton, senyawa emas. (8) Obat pirro (gout), kolkisin, alopurinol (Insel, 1991; Reynolds, 1982). Selain sebagai penghambat sintesis prostaglandin, beberapa contoh kerja lain NSAID adalah sebagai berikut. Fenilbutason (reumatoid artritis, pirai akut, sinovitis, ankilosing spondilitis dan osteoartritis), mirip asam asetilsalisilat yaitu uncouple oksidatif fosforilasi, interaksi dengan protein selular, menghambat pembebasan histamin, menghambat sintesis mukopolisakarida, menstabilkan membran lisosomal dan mengurangi respons terhadap enzim lisosomal (lnsel, 1991; Melmon dan Morreli, 1978). Indometasin (reumatoid dan beberapa tipe artritis termasuk pirai akut), menghambat motilitas leukosit polimorfonuklir, uncouple oksidatif fosforilasi dan menghambat sintesis mukopolisakarida (lnsel, 1991; Melmon clan Morreli, 1978). Turunan asam propionat (reumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis), beberapa diantaranya dapat menghambat migrasi dan fungsi leukosit, khususnya naproksen sangat potensial. Ketoprofen dapat menstabilkan membran lisosomal dan aksi antagonis terhadap bradikinin (lnsel, 1991). Piroksikam (reumatoid artritis, osteoartritis), menghambat aktiviasi neutrofil (lnsel, 1991). Diklofenak (rheumatoid artritis, osteoartritis dan ankilosing spondilitis), mengurangi konsentrasi intraselular asam arakidonat bebas pada leukosit (lnsel, 1991). NSAID yang khusus bekerja sebagai obat pirai, bukan sebagai penghambat sintesis prostaglandin. Kolkisin misalnya terutama diduga bekerja sebagai penghambat fungsi mikrotubule. Kerja lain adalah berinterferensi dengan aktivitas kalikrein, mencegah pembebasan histarnin in vitro dan menghambat respirasi selular dan motilitas leukosit polimorfonuklir (Melmon dan Morreli, 1978). Biosintesis eikosanoid ditingkatkan oleh hormon, autakoid dan beberapa substansi melalui interaksi reseptor membran plasma yang membentuk coupling guanin nukleotid dengan protein G pengikat. Pembentukan coupling diaktivasi oleh fosfolipase C, fosfolipase A2 atau meningkatnya konsentrasi Ca++ di sitosolik yang dapat mengaktifkan ke dua enzim tersebut. Stimuli fisik dipercaya sebagai penyebab meningkatkan Ca++ yang berasal dari kerusakan membran sel sehingga mengakibatkan aktifnya fosfolipase A2. Fosfolipase A2 kemudian menghindrolisis ikatan sn-2 dari senyawa ester membran fosfolipid dan dibebaskannya asam arakidonat. Kerja obat antiradang glukokortikoid menghambat enzim fosfolipase A2 secara tidak langsung dengan menginduksi sintesis protein G/lipokortin G (Campbell, 1991). Analog dengan glukokortikoid, asam asetilsalisilat dapat menghambat fosfolipase C tetapi tidak memberikan hasil yang berarti terhadap pembebasan asam arakidonat (Hirschelmann, 1991).


5

Selain menghambat pembebasan asam arakidonat yang mengakibatkan terhambatnya sintesis prostaglandin dan leukotrien, glukokortikoid juga menghambat PAF, tumor nekrosis faktor (TNF) clan interleukin-1 (IL-1). IL-1 mempunyai peranan penting pada aksi radang antara lain menstimulasi PGE2 dan kolagenase, mengaktivasi limfosit T, menstimulasi proliferasi fibroblast, kemotraktan leukosit dan menyebabkan neurofilia. Glukokortikoid juga menghambat pembentukan aktivator plasminogen oleh neutrofil (Hayes, 1991). Glukokortikoid bersifat paliatif, digunakan untuk menekan berbagai gejala klinis pada proses radang yang disebabkan dilatasi kapiler, udem, migrasi leukosit, aktivitas fagosit dan sebagainya. Selain itu glukokortikoid dapat mencegah terjadinya perubahan-perubahan lanjutan seperti proliferasi kapiler, fibroblast dan kolagen. Glukokortikoid juga dapat diberikan sebagai imunosupresan untuk menekan gejala klinis pada reaksi imun. Pada penyakit yang disebabkan infeksi bakteri glukokortikoid hanya diberikan bersama antibiotika atau khemoterapeutika. Sebagai antiradang glukokortikoid digunakan pada penyakit reumatik (demam reumatik akut dengan karditis, artritis reumatoid, poliartritis, osteoartritis serta kolagenosis), reaksi alergi, udem otak, tumor ganas, radang pada kulit, mata, telinga dan sebagainya. Termasuk obat antiradang golongan glukokortikoid antara lain: kortison hidrokortison, prednison, prednisolon, triamsinolon, betametason, deksametason dan sebagainya (Mutschler, 1991; Reynolds, 1982; Hayes, 1991). KESIMPULAN 1. Kerja utama kebanyakan NSAID adalah menghambat sintesis prostaglandin melalui pengharnbatan enzim siklooksigenase. 2. Kerja utama obat antiradang glukokortikoid mengharnbat pembebasan asam arakidonat melalui pengharnbatan secara tidak langsung enzim fosfolipase A2. 3. Selain kerja utama masih ada berbagai kerja lain yang memberi efek antiradang. DAFTAR PUSTAKA Boyd, W. (1971). An Introduction to the Study of Disease. Ed 6. Philadelphia: Lea & Febiger. Halaman 96- 1 01 . Campbell, W.B. (1991). Lipid-Derived Autacoids : Eicosanoids and Platelet-Activating Factor. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al. New York: Pergamon Press. Vol. I. Halaman 600-602, 605-606, 61 1. Garrison, I.C. (1991). Histamine, Bradykinin, 5-Hydroxy-tryptamine, and their Antagonist. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al. New York: Pergamon Press. Vol. I. Halaman 579-580,588,593. Haynes R.C. (1991). Adrenocorticotropic Hormone. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. et al. New York: Pergamon Press. Vol. II. Halaman 1443. Hirschelmann, R. (1991). Nichtsteroidale Antiphlogistika. Med. Mo. Pharm., 4: 104. Insel, P.A. (1991). Analgesic-Antipyretics and Antiinflammatory Agents: Drugs Employed in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Gout. Dalam: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 8. Editor: Gilman, A.G. etal. New York: Pergamon Press. Vol. I. Halaman 639,648,665,667. Korolkovas, A. (1988). Essentials of Medicinal Chemistry. Ed 2. New York: A Wiley lnterscience Publ. Halaman 1052-1053.


6

Melmon, K.L. and Morreli H.F. (1978). Clinical Phamacology, Basic Principles in Therapeutics. Ed 2. New York: Macmillan Publ. Co. Halaman 658-659, 678, 681. Mutschler, E. (1991). Arzneimittelwirkungen, Terjemahan: Dinamika obat oleh: Mathilda B. dan Anna S.R. Bandung: Penerbit ITB. Halaman 194-195, 359, 388, 401-402. Reynolds, J.E.F. (1982). Martindale The Extra Pharmacopoeia. Ed 28. London: The Pharmaceutical Press. Halaman 234, 257. Robbins S.L. (1974). Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: W.B. Saunders Co. Halaman 61. Roitt I. et al. (1985). Immunology. London: Gower Med. Publ. Halaman 1.4


7

MEKANISME KERJA OBAT ANTIRADANG. Soewarni Mansjoer. Bagian Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara ABSTRAK

Recommend Documents