OPINI
Manfaat Pemeriksaan Interferon-Gamma Release Assay untuk Diagnosis Tuberkulosis di Indonesia Tika Adilistya SMF Patologi Klinik RSUD Dr. Kanujoso Djatiwibowo Balikpapan
ABSTRAK ube kulosis tetap men adi masalah lobal di selu uh dunia akibat tin in a an ka kesakitan dan kematian meskipun telah dilakukan be ba ai usaha penin katan dia nosis dan tatalaksanan a. i antoux atau tuberculin skin test S telah lebih da i 100 tahun seca a luas dipakai seba ai salah satu sa ana dia nosis meskipun sensitivitas dan spesi isitasn a endah. Seba ai alte nati dikemban kan u i be basis sel in vitro, aitu u i pelepasan inte e on- amma I . ada I di unakan anti en spesi ik an palin imuno enik aitu early secreted antigenic target den an be at molekul 6 kDa S 6 culture filtrate protein den an be at molekul 10 kDa C 10 dan 7.7. aik S maupun I tidak dapat membedakan akti dan laten. Saat ini te dapat dua u i kome sial I aitu uanti N- dan -S . an te utama be beda dalam hal metoden a. asil u i dia nostik te sebut be va iasi ka ena san at dipen a uhi oleh p evalensi dan I . leh ka ena belum ada panduan esmi da i Kemente ian Kesehatan peman aatan I di Indonesia sebaikn a men acu pada Statement Policy da i tahun 2011. Kata kunci: nti en spesi ik
I
akti
laten u i antoux
ABSTRACT ube culosis is a lobal p oblem because o its hi h mo bidit and mo talit ate althou h man e o ts have been made to imp ove dia nosis and t eatment. antoux o tube culin skin test S has been extensivel used as one o dia nostic tests thou h its speci icit and sensitivit a e uite low. s an alte native to S inte e on- amma elease assa I a cell-based test has been developed. I uses the most immuno enic o speci ic anti ens: ea l sec eted anti enic ta et with molecula wei ht 6 kDa S 6 cultu e ilt ate p otein with molecula wei ht10 kDa C 10 dan 7.7. oth S and I cannot di e entiate between active and latent . he e a e two comme cial plat o m o I : uanti N- and -S . . esults o the stud a e uite va iable because the a e a ected b p evalence o and I . Since the e is no uideline om inist o ealth the use o I in Indonesia should e e to 2011 Statement olic . Tika Adilistya. The Use of Interferon-gamma Release Assay in the Diagnosis of Tuberculosis in Indonesia. Keywords: ctive
I
I
antoux test
PENDAHULUAN ube kulosis me upakan masalah kesehatan lobal sekali us pen ebab kematian te ban ak kedua di dunia da i kelompok pen akit in eksi setelah human immunodeficiency virus I . Dipe ki akan te dapat 6 uta kasus ba u dan 1 3 uta kematian akibat setiap tahun di selu uh dunia.1 enu ut data World Health Organization tahun 2012 te dapat 730.000 pende ita di Indonesia den an kasus ba u 460.000 iwa dan an ka kematian 67.000 iwa.2 in in a an ka kematian dan pe tumbuhan kasus ba u an cukup besa ini men adi pe masalahan lobal. e dapat tantan an besa dalam dia nosis Alamat Korespondensi
speci ic anti ens
baik in eksi akti maupun laten latent tuberculosis infection I . Kendala pene akan dia nosis akti adalah hasil u i mik oskopis atau biakan seba ai baku emas se in tidak memuaskan sedan kan pada I pene akan dia nosis sulit ka ena belum ada baku emasn a. i standa an selama ini di unakan untuk dia nosis I adalah u i antoux atau tuberculin skin test S u i ini memiliki sensitivitas dan spesi isitas endah akibat pen unaan purified protein derivative D seba ai anti en an u a dimiliki oleh spesies non-tuberculous mycobacteria N dan vaksin C .3 Seba ai alte nati S u i in vitro be basis sel T, aitu u i pelepasan inte e on- I
semakin ban ak diteliti. i ini be dasa kan p insip bahwa sel da i individu an pe nah te sensitisasi den an anti en tube kulosis akan memp oduksi I Nika te papa la i den an anti en mikobakte ial. I men unakan anti en spesi ik sehin a diha apkan akan menin katkan sensitivitas dan spesi isitasn a.3 4 Ku an n a modalitas dia nostik an memuaskan se ta pemahaman I an ku an len kap men ebabkan ban ak p aktisi kesehatan be ha ap besa pada peme iksaan ini. ada makalah ini akan dibahas men enai aspek imunolo i in eksi pe bandin an u i S dan I p insip peme iksaan I se ta man aat dan pen unaann a di Indonesia.
email:
[email protected]
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
545
OPINI Aspek Imunologi Infeksi Tuberkulosis Mycobacterium tuberculosis adalah pato en int aselule akultati ae ob. ada saat bakte i masuk ke dalam tubuh te adi espons imun innate an dipe anta ai oleh a osit dan sel natural killer NK . oduk-p oduk bakte i akan men aktivasi sel NK sehin a sel NK mensek esi inte e on- amma I Nan be tu uan men aktivasi mak o a . a osit pada awaln a neut o il dan selan utn a mak o a akan be usaha men hancu kan bakte i namun tidak mampu men atasi in eksi ka ena bakte i esisten te hadap en im de adasi. Sei in den an pe alanan pen akit dan be tambahn a umlah bakte i pe an imunitas innate di antikan oleh imunitas adapti an be tu uan men e adikasi in eksi. espons imun p otekti utama te hadap bakte i int aselule adalah imunitas an dipe anta ai sel an te di i atas dua enis sel aitu sel CD4 dan sel CD . Sel CD4 akan me ek ut a osit dan men aktivasin a melalui ke a li an CD40 dan sitokin I N- an membunuh bakte i di dalam a olisosom. pabila bakte i mampu mela ikan di i da i a osom dan masuk ke sitoplasma sel te in eksi maka bakte i tidak la i peka te hadap mekanisme mik obisidal a osit. ntuk dapat men e adikasin a sel an te in eksi ha us dibunuh melalui ke a sel CD an disebut u a cytotoxic T lymphocyte C Gambar 1 .5 6
ktivasi sel men ebabkan disek esikann a be ba ai sitokin sepe ti I N- dan tumor necrosis factor N an be tu uan men aktivasi mak o a menin katkan kemampuan a ositosis dan espons in lamasi lokal. oses aktivasi an te usmene us men ebabkan te bentukn a anuloma untuk melokalisasi in eksi dan u a nek osis sent al an disebut nek osis kaseosa. Nek osis kaseosa ini disebabkan oleh p oduk mak o a sepe ti en im lisosomal dan reactive oxygen species. embentukan anuloma akan diikuti oleh nek osis scarring, atau ib osis a in an sehin a te adi ke usakan a in an dan timbul e ala klinis in eksi . Selain itu bakte i dapat be tahan di dalam mak o a selama be tahun-tahun dan dapat men alami eaktivasi kapan sa a khususn a ketika espons imun tubuh tidak mampu la i men ont ol in eksi.6
Gambar 1. Imunitas adapti : Ke asama anta a sel CD4 dan CD dalam melawan mik oba int aselule .6
Gambar 2. Dasa tuberculin skin test dan interferon-gamma release assay
546
Tuberculin Skin Test VS. Interferon-Gamma Release Assay aik S maupun I memiliki mekanisme an sama aitu stimulasi pelepasan sitokin oleh sel setelah pembe ian anti en te tentu. Sel da i individu an pe nah te sensitisasi oleh anti en akan mensek esi sitokin I N- apabila dipapa kan kembali den an anti en . ada S eaksi imunolo i te adi in vivo, sedan kan pada I eaksi imunolo i
te adi in vitro. Selain itu pe bedaan anta a S dan I u a te letak pada anti en an di unakan se ta pa amete an diuku . ada S di unakan D untuk menstimulasi sel sedan kan pada I di unakan anti en spesi ik sepe ti S 6 C 10 dan 7.7. Da i se i pa amete an diuku pada S diuku besa n a diamete indu asi kulit sedan kan pada I diuku kada I N- an disek esi oleh sel Gambar 2 . ada tabel 1 be ikut dapat dilihat pe bandin an anta a S dan I ditin au da i be ba ai aspek. Antigen Spesifik TB: ESAT6 dan CFP10 e kemban an teknolo i di bidan molekule telah be hasil men identi ikasi enom M. tuberculosis seca a len kap aitu te di i atas sekita 4.000 en. Da i umlah te sebut seban ak 200 en be lokasi di 16 lokus D mulai da i D1 sampai den an D16. enelitian te hadap en- en an te letak di lokus D1 telah ban ak dilakukan ka ena pe ann a an be hubun an den an vi ulensi. okus D1 te di i atas 9 en aitu v3 71 sampai v3 79 den an pan an 9 5 kb men kode suatu sistem sek esi an dinamakan SX-1. Setiap bakte i mempun ai sistem sek esi an be ko elasi den an pato enitasn a.
.9
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
OPINI Tabel 1. e bandin an anta a I
be dasa kan cut off Gambar 3 . 11
dan S TST
nti en an di unakan ahan u i
IGRA
Purified protein derivative
nti en spesi ik
Kulit
Sel an te libat
Neut o il sel e
Da ah CD4
sel
CD
Sel CD4 in vitro
sel
Kun un an pasien
2 kali
1 kali
aktu an dipe lukan untuk mempe oleh hasil
4 -72 am
24 am
en a uh iwa at vaksinasi C
en ebabkan hasil positi palsu
en a uh in eksi N
en ebabkan hasil positi palsu
en a uh I
keadaan
imunode isiensi
Kont ol inte nal peme iksaan embacaan hasil en e aan ia a peme iksaan
e potensi men ebabkan hasil ne ati palsu
elati tidak te pen a uh
idak ada
da
elati sub ekti
elati ob ekti
Ca a ke a -I seca a sin kat adalah seba ai be ikut. Da ah pasien diambil men unakan wing needle kemudian dimasukkan ke dalam 3 tabun be isi kont ol Nil anti en dan mito en den an volume masin -masin 0 1 2 m . Setelah itu kocok masin -masin tabun seca a kuat selama 5-10 detik untuk memastikan bahwa isi tabun telah te campu baik. ahap pen ocokan ini me upakan ba ian da i p oses analitik an ha us dike akan seca a tepat. Setelah itu dilan utkan den an inkubasi selama 16-24 am pada suhu 37 C. asca-inkubasi tabun disent i us den an kecepatan 2000-3000 selama 15 menit. Supe natan plasma diambil untuk dideteksi kada I N- n a men unakan metode IS sandwich. asil positi atau ne ati ditentukan
Da ah dimasukkan ke dalam tabun eucosep lalu disent i us. Setelah disent i us sel da ah me ah akan te ebak di dasa tabun sedan kan C te dapat di lapisan ke uh di atas lapisan IC . Supe natan ini dipindahkan ke tabun lain ditambahi media kultu dan disent i us kembali. oses ini be tu uan untuk mendapatkan C an be sih dan men hilan kan pa tikel sel an dapat men an u pembacaan. Setelah disent i us supe natan dibuan sedimen disisakan. Sedimen ini me upakan suspensi C an selan utn a dilakukan pen hitun an umlah sel an dapat dilakukan seca a manual atau otomatis men unakan hematology analyzer. ahapan inilah an vital dalam pen e aan -S . . Dibutuhkan seban ak 1 uta C 250.000 sel pe sumu pe pasien untuk hasil an optimal. ada keadaan de isiensi sel imun be at sepe ti pada I da ah pasien ha us diambil lebih ban ak a a dapat mencapai umlah C te sebut. Selan utn a C dimasukkan ke dalam empat sumu be isi dua macam anti en spesi ik kont ol ne ati dan kont ol positi mito en lalu diinkubasi selama 16-20
Gambar 3.
IS
idak membutuhkan pe alatan/tena a embutuhkan pe alatan khusus dan khusus tena a te ampil u ah
akte i akan mensek esi akto vi ulensin a melalui sistem sek esi te sebut ke lin kun an ekst aselule atau lan sun ke sel inan . Sistem sek esi SX-1 pada M. tuberculosis disebut u a sistem sek esi tipe II ka ena sistem sek esi tipe I sampai I telah te identi ikasi te lebih dahulu dan me upakan milik bakte i am ne ati . Sistem sek esi SX-1 te di i da i ban ak p otein di anta an a te dapat dua p otein ta et anti enik sel an imunodominan dan palin esensial te hadap vi ulensi M. tuberculosis, aitu early secreted antigenic target den an be at molekul 6 kDa S 6 dan culture filtrate protein den an be at molekul 10 kDa C 10 .7 IGRA: Prinsip Pemeriksaan asil penelitian men hasilkan dua u i kome sial an telah dipasa kan seca a luas dan u a telah te sedia di Indonesia aitu uanti NCellestis imited Ca ne ie icto ia ust alia dan -S .TB xod Immunotec x o d K . e bedaan utama te letak pada metode dan bahan peme iksaan. uanti Nmen unakan metode enzyme-linked immunosorbent assay IS den an spesimen whole blood sedan kan -S .TB men unakan metode enzyme linked immunospot IS den an spesimen peripheral blood mononuclear cells C .3 4 9 eme iksaan uanti e on old In- ube -I te di i atas 2 tahap. ahap pe tama adalah inkubasi da ah utuh den an anti en
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
elati tidak te pen a uh Dapat te adi hasil positi pada in eksi oleh M. kansasii, M. szulgai, M. gordonae, M. marinum, M. riyadhense tapi tidak pada M. avium
e beda da i -I bahan peme iksaan -S . ha us be upa C. Da ah pasien diambil dan dimasukkan ke dalam tabun den an antikoa ulan hepa in tabun vakum be tutup wa na hi au . oses sepa asi C dapat dilakukan melalui bebe apa p osedu be basis IC an telah divalidasi oleh pab ik aitu metode standa tabun eucosep dan Cell epa ation ubes C da i ecton Dickinson. etode an la im dike akan di Indonesia adalah metode tabun eucosep ka ena elati mudah.
ahal
spesi ik dan anti en kont ol un si imun baik kont ol positi mito en maupun kont ol ne ati . ahap be ikutn a adalah deteksi I Nseca a cepat men unakan IS sandwich. 11
insip peme iksaan uanti e on
old
dan -S
.TB
IS
.10
547
OPINI am di dalam inkubato C 2. asca-inkubasi sumu dicuci untuk membuan sel kemudian dilakukan se an kaian metode IS untuk mendeteksi I N- dalam bentuk spot. Spot inilah an dihitun dan dikonve si men adi hasil positi atau ne ati be dasa kan cut off umlah spot an telah ditentukan Gambar 3 .12 e bedaan anta a kedua peme iksaan te sebut dapat dilihat pada tabel 2. Peranan IGRA pada Berbagai Kasus 1. kti Da i ka ian metaanalisis te hadap 124 penelitian disimpulkan bahwa I lebih supe io dibandin kan S untuk deteksi akti den an pooled sensitivitas 70 S 1 -I dan 7 5 -S . . Sensitivitas 1 a tin a da i 100 o an an bena -bena sakit akti han a 1 o an an I -n a positi positi bena dan 19 o an I -n a ne ati ne ati palsu . e lu diin at bahwa penelitian-penelitian te sebut dilakukan di ne a a ma u. I u a dikatakan lebih men untun kan dibandin kan S ika dite apkan pada ne a a ma u.13 2. aten I ebe apa ne a a di opa dan me ika seca a esmi telah men unakan I seba ai sa ana dia nosis laten. Sa ana dia nostik laten an baik adalah mampu seca a tepat memp ediksi isiko seseo an akan be kemban atau tidak be kemban men adi . Kendala dalam menentukan aku asi dia nosis baik I maupun S adalah tidak adan a baku emas untuk dia nosis laten. Da i metaanalisis te hadap 60 penelitian didapatkan empat outcome, aitu spesi isitas nilai p ediksi ne ati N N pada pasien akti N N te hadap p o esivitas dan nilai p ediksi positi N te hadap p o esivitas .14 Pooled spesi isitas I untuk laten adalah 9 -S . dan 100 -I .14 Spesi isitas 9 a tin a da i 100 o an an bukan isiko in eksi san at endah ada 9 o an an hasil I -n a ne ati ne ati bena dan 2 o an an positi positi palsu . Pooled N N pada pasien den an akti adalah 94 -S dan -I .14 N N 94 a tin a da i 100 o an te san ka akti an dilakukan tes I didapatkan hasil ne ati 94 o an di anta an a bena -bena bukan . Den an kata lain apabila seo an
548
Tabel 2. e bedaan anta a -S
.
dan uanti e on.
nti en an di unakan
T-SPOT.TB
QTF-IT
S 6 C 10
S 6 C 10 7.7
etode
IS
Spesimen peme iksaan aktu an dibutuhkan mendapatkan hasil
untuk
24 am
Sitokin an dipe iksa u uan peme iksaan Kelua an an diuku nit pembacaan
IS Whole blood
C
I N-ϒ
I N-ϒ
en hitun umlah spot I N-ϒ Jumlah sel
an memp oduksi I N-ϒ
Spot forming cells I N-ϒ
Kont ol inte nal peme iksaan
da
24 am
enentukan nilai optical density p oduksi I N-ϒ Kada plasma I N-ϒ an dip oduksi oleh sel I /m da
te san ka akti dipe iksa I lalu hasiln a ne ati te dapat 94 kemun kinan dia bukan . Pooled N N p o esivitas adalah 99 -I dan 97 -S . .14 N N 99 a tin a da i 100 o an an disk inin I didapatkan hasil ne ati 99 o an di anta an a tidak be kemban men adi akti . Pooled N I te hadap p o esivitas akti adalah 3 3-10 -S . dan 2 -14 3 -I .14 N 3 a tin a da i 100 o an an pada sk inin I didapatkan I positi kemudian tidak atau menolak dibe i te api p eventi 3 o an di anta an a be kemban men adi akti . e lu diin at bahwa nilai dia nostik N N dan N dipen a uhi oleh p evalensi pen akit pada suatu dae ah.
den an I . Da i 3 penelitian didapatkan sensitivitas dan spesi isitas -I sebesa 61 dan 72 sedan kan pada -S . adalah 65 dan 70 . n ka indeterminate sebesa 2 untuk -I dan 5 9 untuk -S . . n ka ini men adi lebih besa pada dae ah endemis I aitu 12 -I dan 7 7 -S . ika dibandin kan pada dae ah endemisitas sedan -menen ah aitu 39 -I dan 4 3 -S . . Selain itu an ka indeterminate u a makin besa pada individu den an umlah sel CD4 200 11 6 untuk -I dan 11 4 untuk -S . dibandin kan den an individu den an umlah sel CD4 200 3 1 untuk -I dan 7 9 untuk -S . .16
3. nak-anak Da i ka ian metaanalisis te hadap 37 penelitian disimpulkan bahwa I dapat menin katkan ketepatan dia nosis han a pada anak imunokompeten be usia lebih da i 5 tahun pada populasi be pen hasilan tin i. Den an kondisi demikian pun sensitivitas I han a 67- 6 a tin a I tidak dapat men in ki kan ataupun memastikan dia nosis . Sama haln a den an S inte p etasi hasil I u a te bilan sulit. ebe apa peneliti men a ankan pen unaan S dan I seca a be samaan untuk menin katkan sensitivitas dia nosis hin a 90 namun hal ini masih kont ove sial. Spesi isitas I lebih tin i pada ne a a be pen hasilan tin i dibandin pada ne a a be pen hasilan endah.15
5. eke a Kesehatan ada tahun 2005 Centers for Disease Control CDC men elua kan pedoman peme iksaan utin tahunan ba i petu as kesehatan di me ika aitu men anti S den an I . ada tahun 2010 -S . u a telah mendapat pe setu uan untuk hal se upa. e tentan an den an hal te sebut Kanada tidak me ekomendasikan pen unaan I untuk peme iksaan utin peke a kesehatan. Sei in be alann a implementasi p o am didapatkan akta bahwa positivitas -I cukup tin i an ka konve si pe ubahan da i ne ati men adi positi dan eve si pe ubahan da i positi men adi ne ati u a cukup tin i pada peme iksaan se ial menandakan bahwa ep odusibilitas -I bu uk. n ka konve si dilapo kan mencapai 15 lebih tin i da i an ka konve si S dan isiko te in eksi itu sendi i. u uan peme iksaan utin ba i petu as kesehatan ini adalah untuk menentukan apakah petu as kesehatan pe lu mendapat te api p eventi . e lu diin at
4. Individu den an I ku asi I cukup endah baik untuk memastikan maupun men in ki kan dia nosis akti pada individu dewasa
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
OPINI den an I untuk mence ah pen obatan an tidak pe lu. al ini disebabkan tin in a an ka positi palsu akibat endahn a spesi isitas I dan S pada kondisi ini.
bahwa penentuan pembe ian te api p eventi tidak cukup han a be dasa kan hasil I namun ha us mempe hatikan hasil S ika ada iwa at se ta isiko papa an .17
I dation
Penggunaan IGRA di Indonesia: Ya atau Tidak? e dasa kan data World Health Organization Indonesia te olon ne a a be kemban be pen hasilan endah sampai menen ah den an p evalensi dan I an tin i. Se auh ini belum ada pedoman esmi da i Kemente ian Kesehatan men enai pen unaan I . ada tahun 2011 men elua kan pe n ataan kebi akan men enai pen unaan I pada ne a a be pen hasilan endah dan menen ah. ekomendasi te sebut didasa kan pada systematic review se umlah penelitian I an dike akan di ne a a be pen hasilan endah-menen ah se ta p evalensi / I an tin i. ebe apa ekomendasi an dibe ikan anta a lain:1
pada anak-anak strong recommen
I tidak dapat men antikan S untuk dia nosis laten ataupun akti pada anak-anak apapun status I -n a. e lu dipe timban kan adan a baha a tambahan ba i anak-anak te kait pen ambilan da ah se ta isu lain khususn a bia a. I pada individu den an I strong recommendation I tidak dapat men antikan S untuk dia nosis laten pada individu den an I . ekomendasi ini u a be laku untuk anak den an I positi . I untuk penapisan tena a kesehatan strong recommendation I tidak di ekomendasikan untuk di unakan dalam p o am penapisan tena a kesehatan. I untuk penapisan kontak dan investi asi wabah strong recommendation
I untuk dia nosis akti strong recommendation I dan S sebaikn a tidak di unakan pada ne a a be pen hasilan endah-menen ah baik untuk dia nosis pa u maupun ekst apa u pada individu dewasa te masuk
I tidak dapat men antikan S untuk penapisan in eksi laten pada kontak anak ataupun dewasa atau pada investi asi wabah.
strong
Nilai p edikti I recommendation
aik I maupun S tidak dapat di unakan untuk memp ediksi individu an be isiko men alami akti . SIMPULAN I memiliki ban ak keun ulan dibandin kan S khususn a pada individu den an iwa at vaksinasi C dan endahn a an ka kun un an kedua untuk pembacaan hasil S . I tidak dapat membedakan in eksi akti ataupun laten. Saat ini te dapat 2 platform kome sial I an te sedia di dunia dan u a Indonesia aitu uanti e on dan -S . . Da i u i dia nostik I pada be ba ai kasus tampakn a pe anan I men adi lebih besa apabila diaplikasikan pada low prevalence setting dibandin kan high prevalence setting. elum ada pedoman esmi da i Kemente ian Kesehatan men enai pen unaan I oleh ka ena itu peman aatan dan indikasi peme iksaan I di Indonesia sebaikn a men acu pada Statement Policy da i tahun 2011 men enai pen unaan I ba i ne a a be pen hasilan endah hin a menen ah. en in at ha an a an te olon mahal saat ini pen unaaan I di Indonesia masih te batas pada sekto p ivat.
KETERANGAN :
enulis tidak memiliki a liasi atau kete libatan dalam hal nansial ataupun non- nansial den an o anisasi atau pe usahaan te kait mate i p oduk apapun an dibahas dalam naskah. al ini te masuk peke aan konsultasi hono a ium kepemilikan saham atau opsi kesaksian ahli hibah atau paten an dite ima atau te tunda ataupun o alti. tidak ada bantuan penulisan an di unakan dalam p oduksi naskah ini.
DAFTAR PUSTAKA : 1.
o ld ealth
2.
o ld ealth ani ation. Indonesia: ube culosis count lobal epo t/en/
3.
ani ation. lobal tube culosis epo t Inte net . 2013 cited 2014
ai
5.
a a . Immunulo
6.
. 9. 10.
a 12 . vailable om: http://www.who.int/tb/publications/
o ld ealth ani ation. uidelines on the mana ement o latent tube culosis in ection Inte net . 2015. bitst eam/10665/136471/1/97 924154 90 en .pd ua 1 ua 1
4.
7.
a 13 . vailable om: http://www.who.int/tb/publications/ lobal epo t/en/
p o le Inte net . 2012 cited 2014
ile
Col o d J J . Inte e on- amma assa s in the immunodia nosis o tube culosis: o tube culosis. Indian J
bbas K ichtman bdallah 2007 5 11 :
vailable
om: http://apps.who.int/i is/
s stematic eview. ancet In ect Dis. 2004 4 12 :761-76.
ed es. 2004 120 4 :213-32.
illai S. Cellula and molecula immunolo . 7th ed. hiladelphia: lsevie Saunde s 2012.p.351-5.
e van ittius NC Champion 3-91.
o ellad Klepp I 2013 4 1 :3-66.
io e
Sabio
a cia J
Cox J ui ink J andenb oucke- auls C o bidoni
it N Cu tis N. Novel concepts in the epidemiolo mann J ao D eslovich NC 2015 11 9 :541-51.
enne
11.
non mous. uanti N old In ube acka e Inse t . icto ia: Cellestis 2006.
12.
non mous. -S
.
13. Diel oddenkempe 2010 137 4 :952-6 .
de la a Santan elo
et al.
pe II sec etion
m cobacte ia show the wa . Nat ev ic obiol.
et al. i ulence acto s o the Mycobacterium tuberculosis complex. i ulence
dia nosis and p evention o childhood tube culosis. Swiss
ed
kl . 2014 144:1- .
a chaudhu i S. Immune cell p o lin to uide the apeutic decisions in heumatic diseases. Nat ev heumatol. ethod the whole blood I N- amma test measu in
esponses to S -6 C -10 and
7.7 peptide anti ens
an aid in the dia nosis o tube culosis in ection 96-well plate o mat acka e Inse t . xon: x o d Immunotec 2007. Nienhaus . vidence-based compa ison o comme cial inte e on- amma elease assa s o detectin active
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
:
metaanal sis. Chest
549
OPINI 14. Diel oletti D e a a othamle Ci illo D Kampmann et al. Inte e ons stematic eview and meta-anal sis. u espi J. 2011 37 1 : -9.
elease assa s o the dia nosis o latent Mycobacterium tuberculosis in ection:
15. Sollai S alli de a tino Chiappini . S stematic eview and meta-anal sis on the utilit o Inte e on- amma elease assa s o the dia nosis o tube culosis in ection in child en: 2013 update. C In ectious Diseases 2014 14 Suppl 1 :6. 16. Santin u o i au D. Inte e on- elease assa s o the dia nosis o tube culosis and tube culosis in ection in I -in ected adults: meta anal sis. oS N 2012 7 3 : e324 2.
cobacte ium
s stematic eview and
17.
ai lwood K. Inte e on- amma elease assa s o sc eenin o health ca e wo ke s in low tube culosis incidence settin s: D namic patte ns and inte p etational challen es. Can espi J. 2012 19 3 : 1-3.
1 .
o ld ealth ani ation. se o tube culosis inte e on- amma elease assa s I s in low- and middle-income count ies polic statement Inte net . 2013 cited 2015 a 14 . vailable om: http://www.who.int/tb/ eatu es a chive/polic statement i a oct2011.pd
550
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
