LUTS en incontinentie. Praktische aanpak. Voorwaarden Continentie

15-3-2010

LUTS en incontinentie p Praktische aanpak Prof Dr K. Everaert Functionele urologie Continentiekliniek Dienst Urologie Universitair Ziekenhuis Gent Gent, Belgium http://www.kareleveraert.be/ © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

1

Voorwaarden Continentie Alle urine komt in de blaas Blaas voldoende g groot Volledige plas zonder residu Urethra met voldoende weerstand Geen fistels

© 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

2

Continentie Vullingsfaze: blaasspier ontspant plaskanaal dicht Blaas

Ledigingsfaze: bl blaasspier i ttrekt kt samen plaskanaal open

Sluitspier urethra

Vanals iets verstoord krijgen we symptomen van de lagere urinewegen (LUTS) zoals: incontinentie aandrang, nicturie trage straal, nadruppelen


3

1

15-3-2010

Vullings en ledigingsfaze van de blaas Stoornissen van de ledigingsfaze: BPH, bekkenbodemhypertonie Hypo/acontractiele detrusor (bv diabetes) symptomen: y p startproblemen, p trage g straal, moeizaam p plassen, gevoel niet leeg te plassen, nadruppelen Stoornissen van de vullingsfaze: OAB (overactieve blaas) symptomen: urge, vele kleine plasjes, nicturie, bedplassen, drang incontinentie SI (stress-incontinentie of inspanningsgebonden verlies) symptomen: verliezen bij hoesten, niezen, springen, etc… © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

4

EPIC – LUTS are highly prevalent Prevalence of LUTS

100

Men Women

n=19,165

80

%

60

62.5

66.6 59.2 51.3

40

25.7

20

19.5

16.9

14.2

0 LUTS

Storage

Voiding


Post-micturition

Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–155

“SHIFT from disease oriented towards symptom oriented therapy” Wij behandelen dus eerder symptomen dan ziekten: Vullingsfaze symptomen: Inspanning gebonden urineverlies Overactive blaas Nicturie Verminderen van de blaascontractiliteit Verbeteren van de outflow Ledigingssymptomen: Slechte straal, nadruppelen, overloop incontinentie Verbeteren van de blaascontractiliteit Verminderen van de outflow © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

6

2

15-3-2010

Until eighties: Disease oriented approach of LUTS (BPH) Symptoms of BPH: Voiding difficulties Postmicturition dribble Starting problems Urgency Nocturia © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

7

“SHIFT from disease oriented towards symptom oriented therapy” Nocturia/OAB are as frequent in men as women TURP – does not always decrease nocturia 68% did nott d decrease nocturia t i episodes i d 1

OAB is aging disease of the bladder, improves but rarely dissapears after TURp CONCLUSION: 1) 60% ⇓ need for TURp from 1968 -1998 2) treat nocturia; OAB instead of prostate 1. Yoshimura et al. Urology 2003;614:786; 2. Asplund. Can J Urol 2002;9:1588–1591; 3. Borth et al. Urology 2001;57:1082–1085 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

8

Incontinentie prevalentie

Tussen 15 en 64 jaar 1,5 – 5 % voor mannen 10 – 25 % voor vrouwen

Boven de 60 jaar prevalentie 15 – 30 %


9

3

15-3-2010

Prevalentie naargelang ernst van verlies Dagelijks verlies: 5 – 9 % van de bevolking Man/vrouw verhouding van ¼ Veroudering doet incontinentie toenemen vooral bij slechtere algemene toestand


10

Incontinentie behandelen ? Hoeveel gaan raadplegen: 54 % bij erge graad 30 % voor de ganse groep!!! Nogal wat wensen niet behandeld te worden vooral vrouwen en ouderen


11

Vrouw

Man

Inspanningsincontinentie 53 %

7%

Drangincontinentie

14 %

40 %

Gemengde

10 %

3%

Overloopsincontinentie, continue incontinentie, nadruppelen,….

23 %

50 %


12

4

15-3-2010

2° Prevalence of OAB in Patients Over 65 Years Old 40% 32

Men Women

31

30% 23 19

20%

12 9

10%

0% Overall Prevalence © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Prevalence OAB Wet

Prevalence OAB Dry

13

Data From the National Overactive BLadder Evaluation (NOBLE) Research Program.

Neurophysiology EFFERENTS


Yoshimura N 2004 14

Neurophysiology: Afferents Graduele verwittiging van volheid van de blaas Eerste drang (40% van de capaciteit)- 30 min ophouden kan Sterke drang (70% van de capaciteit) – 15 min ophouden kan Volle blaas gevoel (vol is vol) - < 5 min tijd


15

5

15-3-2010

AFFERENTS

Steers W 2002


16

AFFERENTS : interstitial cells (Cajal like cells) Superficial network of IC: the sensing network (valinoied receptors), connect urothelium – nerve fibers – IC-cells off detrusor - detrusor Detrusor network of IC: modulators of autonomous y, rather then pacemakers p activity,

- Purinergic P2Y receptor - Cholinergic M2-3 receptors - Vallinoied receptors

Van Der Aa Fr, 2007 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

17

Stress Urinary Incontinence

Treatment is surgery © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

18

6

15-3-2010

Pelvische reeducatie = een specialisatie in de kinesitherapie


19

Kine Aanleren gevoel en bewustwording Electrostimulatie Biofeedback Oefeningen Coordinatietraining


20 20

Drugtherapy of SI?

Chancellor M 2004


21

7

15-3-2010

Neural regulation of the innervation of the EUsphincter

Chancellor M 2004


Nausea Dry Mouth Fatigue Insomnia Constipation Headache Dizziness Somnolence Diarrhea

22

TEAEa 23.2 13.4 12.7 12.6 11.0 9.7 9.5 6.8 5.1

Discontinuationb 5.0c 0.2 1.4c 1.7c 0.3 0.7 2.1c 1.0c 0.2

a Treatment

Emergent Adverse Events with >5% incidence with duloxetine and significantly more common with duloxetine than placebo due to TEAEs c Significantly more common with duloxetine than placebo b Discontinuations


23

Chirurgie inspanningsincontinentie Burch, TVT, TOT, kunstsfincter,…) Resultaten korte termijn 80 – 90 % Resultaten lange termijn 70 – 80 % Let op incontinentie behandeling is veel meer dan operatie alleen


24

8

15-3-2010

TVT


25

TOT


26

Het netje voor de man

- lichte tot matige incontinentie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

- 50-70% verbetering

27

9

15-3-2010

AS 800 “Kunstsfincter” y g Mechanisch systeem voor weerstandige stressincontinentie Dynamisch > 30 jaar bestaande


28

Stress Urinary Incontinence Alpha-mimetics (Clarinase, Actifed) Imipramine (tricyclic antidepressant: anticholinergic, alphamimetic?): Tofranyl Duloxetin (SNRI): Cymbalta, Yentreve Physiotherapy: increase sphincter/pelvic floor tone and strength, improve proprioception and reflexes Estrogens, no evidence-based effect Surgery (restore anatomical defect)


29


100

Men Women

n=19,165

80

%

60

62.5

66.6 59.2 51.3

40

25.7

20

19.5

16.9

14.2

0 LUTS © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Storage

Voiding

Post-micturition

30 Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15

10

15-3-2010

EPIC – nocturia was the most common LUTS identified 60

Prevalence of storage symptoms

Men Women

50

54.5 48.6

n=19,165 %

40 30 20 10

10.8

13.1

12.8 5.4

0 Urgency © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Incontinence

6.8

7.4

Frequency

Nocturia

Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15 31

Overactive Bladder Symptoms (OAB)

Yoshimura N 2004


32

Overactive Bladder Symptoms (OAB)


Yoshimura N 2004 33

11

15-3-2010

Pharmacotherapy and OAB: Antimuscarinic therapy: Tertiary T ti amines: i atropine, t i oxybutinine, b ti i ttolterodine, lt di darifenacine, fesoterodine, propiverine, solifenacine Well absorbed in GIT, diffusion in CNS depending on charge, size, etc… Quaternary amines: probantheline, trospium chloride Little absorption in GIT, little diffusion in CNS © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

34

Passive Diffusion Across the BBB Vasculature

BBB

CNS

↑ Lipophilicity, ↑ diffusion ↑ Charge/polarity, g p y, hydrogen bonding, ↓ diffusion

+ - -+ + + -- -+ +

↓ Molecular size, ↑ diffusion

Pardridge WM. J Neurochem. 1998;70:1781-92. Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:231-52.35


Receptor Selectivity of Antimuscarinic Agents Tolterodine

Oxybutynin

Darifenacin

Ki (nM)

Ki (nM)

Ki (nM)

M1

3.0

2.4

35.0

M2

3.8

6.7

56.0

M3

3.4

0.67

1.2

M4

5.0

2.0

18.0

M5

3.4

11.0

9.0

Subtype

Lower number = greater receptor selectivity © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

*Adapted from Gillberg et al., 1998; Nilvebrant et al., 1997. 36

12

15-3-2010

Oxybutinine TDS Kentera (UCB) Minder bijwerkingen door minder N-deoxymetabolieten Klinische studies minder spectaculair Op de markt in België, geen terubetaling NDO Huidirritatie

Darifenacine Emselex (Ipsen), uitgesproken receptorspecifiek Best bestudeerd anticholinergicum bij de bejaarde

Trospium chloride Regurin (Madaus), orgaanspecifiek, goedkoop!!!! Niet beschikbaar in België © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

37

Organ Selectivity of Antimuscarinic Agents Tolterodine: - Detrusitol 2mg 2mg, 2/d geen terugbetaling duidelijk minder bijwerkingen en betere compliance dan oxybutinine ideaal voor kinderen, « indien-nodig indicatie » - Detrusitol Retard (4mg), 1/d terugbetaling bij neurogeen blaaslijden efficiënter en minder bijwerkingen dan Detrusitol IR


38

Receptor/organ Selectivity of Antimuscarinic Agents Solifenacin (Vesicare): - 5-10 5 10 mg mg, once daily - M 2-3 selectivity (x 2 vs oxy, x 4 vs tolter, << darif) - bladder versus salivary glands (3 x higher vs all others) selectivity in animals and humans (phase 2-3) - in animals no CNS symptoms up to 3 mg/kg - some more constipation - More efficaceous then tolterodine © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

39

13

15-3-2010

What Links Fesoterodine (ToviazR, Phizer) to Tolterodine? Fesoterodine Conversion to 5-HMT Is Simple and Predictable 5-HMT

Esterases Ubiquitous

Fesoterodine

Tolterodine Metabolism Is More Complex and Less Predictable Tolt

Tolt

+ CYP2D6

Tolterodine

+

5-HMT

Liver, gut


Tolt

5-HMT

Extensive Metabolisers 78%

Intermediate Metabolisers 15%

Poor Metabolisers 7%

40

“Organ Selectivity”:5-HM Tolt is Less Lipophilic than Tolterodine Tolterodine is a tertiary amine with minimal BBB penetration The hyroxylation of tolterodine makes the molecule even less lipophilic, i.e., less able to enter the CNS LogD value 0.74 for 5-HM tolterodine, vs. 1.83 for tolterodine

In the in vitro model of porcine brain endothelial cells, representative of human BBB, the permeability was found to be approximately

3-fold lower for 5-HM tolterodine compared to tolterodine © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

41

Pharmacotherapy and OAB: Considerations in the Elderly Adverse events may occur more frequently, are present at lower doses, are more pronounced, and have a greater impact in the elderly: Antimuscarinic therapy: Constipation fecal impaction

Blurred vision Dry mouth tooth decay

Cognitive impairment © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Lamy PP. Drugs and Aging. 1991;1:385-404. Mintzer and Burns. J R Soc Med. 2000;93:457-462.42

14

15-3-2010

Anticholinergics and Potential Cognitive Impairment Acetylcholine is a pivotal mediator of short-term memory Drugs from several therapeutic classes (eg, antihistamines, antispasmodics, antips antipsychotics) antihistamines antispasmodics chotics) may cause cognitive impairment Oxybutinin, highly lipophyllic, tertiary amine A plead for darifenacine, fesoteridine, tolterodine, solifenacin or quaternary amines (trospium) combined use of donepezil, a central acetylcholinesterase inhibitor, and propiverine, a peripheral muscarine receptor antagonist Drachman DA, et al. Neurobiol Aging. 1980;1:39-43. Sakakibara R. J Am Geriatr Soc. 2009, Katz IR, et al. J Am Geriatr Soc.1998;46:8-13.43


Anticholinergics and Potential Cognitive Impairment Antimuscarinics and Alzheimer: can we associate with cholinesterase inhibitors (donezepil – Aricept) z

Does it decrease efficacyy of donezepil? p It seems feasable in certain patients with mild Alzheimer, but is not proven to be safe

z

Does donezepil increase incontinence? Yes, probably but not in all patients

z

Could adding donezepil to antimuscarinics prevent CNS side-effects? No information


44

Pharmacotherapy and OAB: Considerations in the Elderly Antimuscarinic therapy: - Glaucoma: rarely an absolute contraindication, even not in narrow angle type! - Cytochrome P450 metabolisation in the liver - Secretion by renal tubules: trospium (not metabolised by P450 in liver) - Prolongation QT interval: not with available drugs in normal dosage - Increase hearth rate: tolterodine © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

45

15

15-3-2010

Therapie nicturie, bedplassen

1. Nachtelijke polyurie 2. Nicturie en OAB 3. Slaapstoornissen


46

Reduction in Nocturia Episodes During Treatment With Solifenacin: nocturia & OAB Solifenacin Exposure Time (weeks) 10 20 30 40 50

0 0 Median Change (%)

60

Median baseline = 1.7 episodes/day

-10 -20

Idem Toviaz

-30 -40 -50%

-50 -60


LEVEL 2 evidence 47

Yamanouchi Data on File

Desmopressine en nycturie en bedplassen Als patiënten met nycturie en nachtelijke polyurie worden behandeld met desmopressine: • Desmopressine D i F Ferring i 0 0,5 5 -1 1 compr voor slapengaan l • • • •

verbeteren de symptomen in 75-80% van de gevallen duurt de eerste periode van onverstoorde slaap langer kan > 1 patiënt op de 3 weer normaal slapen ontwikkelt slechts 5% van de patiënten een significante hyponatriëmie1 LEVEL 1 evidence

ICI, International Consultation on Incontinence *Nadien is aangetoond dat ook muscarineantagonisten een significant effect hebben2,3 © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

1. Middelkoop H et al. J Gerontol 1996;51A:108–115 2. Cardozo L et al. J Urol 2004;172:1919–1924 3. Rudy D et al. Urology 2006;67:275–280 48

16

15-3-2010

AnobotulinetoxineA of Botox® injecties Met naald door een cystoscoop in de blaasspier inspuiten (100-300 units) Botuline Toxine in detrusor te herhalen na gem. 5-10 m


49

The Emerging Role of Botox: - LE 1b, Graad A advies voor NDO door ICI

- LE 1b, graad B advies voor IDO door ICI - Herinjecties om de 5-10 maand - Lokale of algemene narcose - maar off-label - cave retentie en veralgemeende spierzwakte © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

50

Implantation 6-48 h hospital local-spinal-general A 2 small incisions

Pocket site

Lead site © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

51

17

15-3-2010

Future drugs

Chancellor M 2004

Beta-3 agonists actually in phase 3 trials NO (Phosphodiesterase inhibitors), phase 2 trials Purinergic system (ATP), Tachykinine, TRPV1 (capsaicin, RTX)? © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

52

Overactive Bladder Symptoms (OAB) Therapy: Anticholinergics Antidepressants (decrease detrusor contractility, increase outflow resistance) Physiotherapy: increase sphincter/pelvic floor tone and strength, improve proprioception and reflexes Estrogens, no evidence-based effect Botulinumtoxin injections in detrusor (cystoscopy) Blocks most neurotransmitters, afferent and efferent! Most efficacious drug treatment available Reinjection's every 5-10 months Surgery: - Sacral Nerve Stimulation (see later) - Bladderaugmentation, derivation © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

53


100

Men Women

n=19,165

80

%

60

62.5

66.6 59.2 51.3

40

25.7

20

19.5

16.9

14.2

0 LUTS © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

Storage

Voiding

Post-micturition

54 Irwin DE et al. Eur Urol 2006;50:1306–15

18

15-3-2010

Functional Voiding Difficulties Normal uroflow

Dysfunctional

Obstructive or Hypo-Acontractile detrusor


55

Incontinence in children, a symptom complex Daytime incontinence (OAB), enuresis Dyschezia, incontinence for stools Pain 15% of the 6 year old children suffer from enuresis 1% of the young adults have enuresis 30-35% of these children have pelvic floor dysfunction


56

Pelvic Floor Dysfunction in adults > 40% overlap in symptoms: OAB wet OAB dry dysuria/retention pelvic/perineal pain constipation/dyschezia faecal incontinence


57

19

15-3-2010

Therapy Functional Voiding Difficulties 1) 2) 3)

Decrease outflow resistance: Bladderneck/urethra: alpha-blockers, NO-releasers EUS: tetrazepam, baclofen Both: botulinum toxin injected in sphincter, bladderneck and/or prostate (blocks synaptic release of most neurotransmittors) Increase contractility: betanecholchloride Myocholine Glenwood Physiotherapy Sacral nerve stimulation (see later)


58

Implantation 6-48 h hospital local-spinal-general A 2 small incisions

Pocket site

Lead site © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

59

Farmaca die incontinentie kunnen VEROORZAKEN Diuretica Anticholinergica g Psychofarmaca Morfine analgetica Alfa adrenergica Alfa lytica Beta adrenergica-bronchospasmolytica


60

20

15-3-2010

CONCLUSIE: Niet – Medicamenteus: “holistische aanpak” 1) Pelvische reëducatie a. stoornissen van ledigings en vullingsfaze b. pijnklachten c. stoelgangsincontinentie en dyschezie d. naast kiné ook blaastraining

2) Sacrale neuromodulatie a. stoornissen van ledigings en vullingsfaze b. pijnklachten c. stoelgangsincontinentie en dyschezie © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

61

CONCLUSIE: Medicamenteus: Symptoom georiënteerde therapie: 1) Stoornissen van de vullingsfaze a. overactieve blaas: anticholinergica, botulinetoxine b. inspanning gebonden urineverlies: epinefrine, duloxetine c. nicturie-bedplassen: desmopressine, anticholinergica

2) Stoornissen van de ledigingsfaze a. benigne prostaathypertrofie: alfa-blokkers en 5-alfa reductase remmers b. hypocontractiele blaas, sfincterhypertonie: alfa-blolkkers, Myocholine Glenwood, botulinetoxine © 2008 Universitair Ziekenhuis Gent

62

21

LUTS en incontinentie. Praktische aanpak. Voorwaarden Continentie

Recommend Documents