Longziekten. spreekuur

spreekuur

Verschijnt minimaal 4 x per jaar

Longziekten adviseur: dr. J.C.C.M. in 't Veen, longarts, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam

Jaargang 4 - nr 2 - 2013

AU T E U R s

Mw. prof. dr. M. Drent, hoofd ILD care team, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede, en hoogleraar interstitiële longaandoeningen (ILD), Universiteit Maastricht, Maastricht en mw. dr. C.F.M. Linssen, arts-microbioloog, Atrium Medisch Centrum Parkstad, Heerlen

V R A AG

Heeft bronchoalveolaire lavage, al dan niet met bepaling van de CD4/ CD8-ratio, nog een plaats in de diagnostiek bij de verdenking op sarcoïdose? antwoorD

Inleiding Sarcoïdose is een multisysteemaandoening die vooral bij jonge mensen voorkomt. Het is een immuungemoduleerde aandoening met een overactief immuunsysteem reagerend op een vaak onbekend antigeen. Sarcoïdose kan zich op vele manieren presenteren. In 90% van de gevallen is er sprake van betrokkenheid van de longen en/of mediastinale of hilaire lymfeklieren. Tevens kan de eerste presentatie gepaard gaan met hoge koorts, gewichtsklachten, huidafwijkingen en lymfadenopathie. Deze presentatie wordt ook wel het syndroom van Löfgren genoemd. Bij patiënten met vergrootte mediastinale en/of hilaire lymfeklieren is het belangrijk te weten of het om een kwaadaardige aandoening gaat, het een infectieuze herkomst heeft, of het om sarcoïdose gaat. Als het om het klassieke syndroom van Löfgren gaat, is aanvullende diagnostiek in de vorm van een biopsie niet noodzakelijk volgens de huidige richtlijnen. Bij twijfel, of er toch niet sprake is van een maligniteit, bijvoorbeeld bij enkelzijdige lymfadenopathie, is een biopsie te overwegen. Vroeger werd dan gekozen voor een mediastinoscopie. Nu is deze mogelijkheid vrijwel geheel vervangen door de endoscopische ultrasound (echografie) vanuit de slokdarm (EUS) of endobronchiale ultrasound (EBUS)-biopsie.1,2 Indien er geen sprake is van vergrootte lymfeklieren gaat de voorkeur duidelijk uit naar bronchoalveolaire lavage (BAL) of biopsie.2-5 Ook bij patiënten met primaire extrathoracale sarcoïdose, zoals uveïtis, treft men in de meerderheid een typisch celprofiel passend bij sarcoïdose in de BAL-vloeistof aan, zelfs wanneer er geen afwijkingen op de thoraxfoto zichtbaar zijn.6

Bronchoalveolaire lavage BAL is een techniek waarmee cellen en niet-cellulaire bestanddelen uit de lagere luchtwegen kunnen worden verkregen. BAL is een veilige procedure met nauwelijks bijwerkingen. Aanvankelijk werd deze procedure therapeutisch gebruikt om de long letterlijk schoon te spoelen bij aandoeningen zoals alveolaire proteïnose.3,5 Tevens werd BAL gebruikt om de immuunpathogenese van interstitiële longziekten (ILD) en luchtwegaandoeningen te onderzoeken. Tegenwoordig vormt BAL een belangrijk onderdeel van de

diagnostiek bij patiënten met diffuse longaandoeningen en bij verdenking op een zogenoemde ventilatorassociated pneumonia (VAP).7 BAL is vooral geïndiceerd bij patiënten met onduidelijke afwijkingen op de röntgenfoto van de thorax. De onderliggende aandoeningen kunnen van infectieuze, niet-infectieuze immunologische of kwaadaardige herkomst zijn. De informatie verkregen uit de analyse van BAL-vloeistof dient altijd in combinatie met uitgebreide klinische gegevens en adequate thoracale beeldvorming, zoals een hogeresolutiecomputertomografie (HRCT)-scan van de thorax te worden beoordeeld. Deze methode kan meer invasieve diagnostische procedures, zoals een biopsie bij sommige aandoeningen, vervangen door het aantonen van karakteristieke cellen of micro-organismen. Hoewel BAL niet altijd diagnostisch hoeft te zijn, kan een normale uitslag helpen bij het uitsluiten van een aantal aandoeningen die aanvankelijk waarschijnlijk werden geacht. In de follow-up van patiënten wordt BAL in de praktijk nauwelijks of niet gebruikt.3,5

Bepalingen in BAL-vloeistof Het voordeel van BAL is dat een relatief groot oppervlak van de long kan worden benaderd en onderzocht. De verkregen cellen kunnen door middel van cytologische technieken en immuunhistochemische procedures worden geanalyseerd. Tot de routinebewerking behoren de bepaling van het totale aantal cellen, de differentiatie en – indien mogelijk – de bepaling van subtypen lymfocyten met behulp van monoklonale antilichamen.3,5 In aanvulling op de gebruikelijke May-Grünwald-Giemsa-kleuring hebben speciale kleuringen en het kweken van BAL-vloeistof het aantonen van infecties (waaronder opportunistische) sterk verbeterd. Tevens kunnen niet-cellulaire componenten van de BAL-vloeistof worden bepaald. Deze kunnen afkomstig zijn van verschillende bronnen, zoals passieve transsudatie, actief transport en lokale productie door inflammatoire cellen. Het aantal te bepalen cytokinen en andere biologische mediatoren afkomstig uit de lage luchtwegen stijgt nog steeds. Tot op heden is echter nog van geen enkel niet-cellulair bestanddeel een klinische waarde aangetoond. Een mogelijke uitzondering hierop is de aanwezigheid van

JAARGAnG 4 - nr 2 - 2013

Tabel 1. Kenmerken van een patiënt met diffuse longafwijkingen. Persoonlijke gegevens

Meest waarschijnlijke diagnose voorspeld met behulp van computerprogramma

Naam patiënt

Water

Kans op een bacteriële infectie = 0%

Leeftijd (15-80 jaar)

34

Geslacht

■ man ■ vrouw

Roken

■ ja ■ nee

Geboortedatum

12–12–1977

Patiëntennummer

18181818

Aangezien bacteriële infectie onwaarschijnlijk is, is de uitkomst: 1 = sarcoïdose (99,2%*) 2 = extrinsieke allergische alveolitis of

Resultaten BAL-vloeistofanalyse

drug-induced pneumonitis (0,3%)

van de bronchoscoop in de luchtwegen kan een aantal gevolgen hebben, zoals een toename van het aantal neutrofielen en erytrocyten in de BAL-vloeistof. Bij gezonde proefpersonen veroorzaakt roken onder andere een vermindering van de opbrengst van de BALvloeistof, een daling van de vitaliteit van de cellen, een stijging van het aantal cellen en een verandering van de niet-cellulaire componenten. Om de resultaten van BAL-vloeistofanalyse goed te kunnen interpreteren, dient men de opbrengst van de teruggezogen BALvloeistof, het totale aantal cellen en de celdifferentiatie per ml in absolute cijfers en percentages te weten. BAL-vloeistof verkregen van gezonde, niet-rokende controlepersonen bevat 80-90% alveolaire macrofagen, 5-15% lymfocyten, 0-3% neutrofielen en < 1% eosinofielen en mestcellen. Deze cellen, aanwezig in de long, zijn allemaal potentieel inflammatoire cellen.3,5,9

Vloeistof in (30-300 ml)

200

Vloeistof uit (0-300 ml)

120

BAL of biopsie

16,1

Aanvankelijk werd de uitslag van de BAL-vloeistofanalyse als aanvulling gezien van histopathologisch onderzoek. De laatste tijd is de vraag gerezen of BAL bij de analyse van ILD een biopsie zou kunnen vervangen. BAL heeft duidelijk enkele voordelen vergeleken met biopsieprocedures. Het is een veilige, minimaal invasieve techniek met nauwelijks bijwerkingen, zelfs bij patiënten met een ernstige trombocytopenie. Een lavage bereikt bovendien een veel groter gebied van de longen dan een transbronchiale biopsie of een open longbiopsie. Daarom geeft BAL een betere indruk van de inflammatoire en immunologische veranderingen in de long dan een biopsie.3,5 Bovendien neemt bij bepaalde aandoeningen de noodzaak van het verrichten van een biopsie af door de hoge sensitiviteit en specificiteit van BAL. Het aantonen van karakteristieke cellen in BAL-vloeistof kan helpen bij het bevestigen van een vermoedelijke diagnose. Enkele voorbeelden hiervan zijn de aanwezigheid van adenocarcinoomcellen typisch voor een bronchuscarcinoom of lymfangitis carcinomatosa, de aanwezigheid van Reed-Sternberg-reuscellen bij een pulmonale lokalisatie van de ziekte van Hodgkin, het aantreffen van met ijzer gevulde macrofagen bij een diffuse alveolaire bloeding – zelfs als deze occult is – of het melkachtige aspect van de teruggezogen BAL-vloeistof met de aanwezigheid van periodic acid Schiff (PAS)-positieve lichaampjes passend bij alveolaire proteïnose.3,5 Histologisch onderzoek is niet nodig bij patiënten met een typische klinische presentatie van een Löfgrensyndroom. In dergelijke gevallen kan de diagnose op klinische gronden worden gesteld. Indien er twijfel zou bestaan, kan BAL of EUS/EBUS behulpzaam zijn.1-5 BAL kan een infectie uitsluiten en celdifferentiatie kan een profiel opleveren zeer verdacht voor sarcoïdose (lymfocytose, zonder een verhoging van het aantal eosinofiele en neutrofiele granulocyten en soms een duidelijk verhoogde CD4/CD8-ratio).9 Deze veranderingen zijn echter niet specifiek: veel andere ILD’s kunnen gepaard gaan met lymfocytose in de BALvloeistof. Dit geldt ook voor aandoeningen waarbij een subklinische alveolitis kan worden aangetroffen, zoals de ziekte van Crohn (ook wel sarcoïdose van de darm genoemd) en primaire biliaire cirrose.4 Bovendien kan de CD4/CD8-ratio normaal of verlaagd zijn in de BAL-vloeistof van sarcoïdosepatiënten. Een CD4/ CD8-ratio van > 3,5 is zeer specifiek voor sarcoïdose

Totale celaantal x

104/ml

Eosinofielen (%)

0,5

Neutrofielen (%)

1,0

Lymfocyten (%)

30,0

Macrofagen (%)

69,5

3 = idiopathic pulmonary fibrosis (0,4%)

* De resultaten van de BAL-vloeistofanalyse dienen te worden beoordeeld op basis van alle beschikbare medische relevante informatie. Het is belangrijk op te merken dat dit programma alleen onderscheid maakt tussen de meest voorkomende interstitiële longaandoeningen, andere aandoeningen zijn niet getest. Als bijvoorbeeld het aantal eosinofiele granulocyten hoger is dan 25%, is de meest waarschijnlijke diagnose eosinofiele pneumonie. Het enige doel van dit programma is om de interpretatie te ondersteunen en BAL een aanvulling te laten zijn op andere belangrijke diagnostische procedures. De CD4/CD8-ratio in de BAL-vloeistof van de gepresenteerde patiënt was 1,2. Ondanks deze lage ratio is de meest waarschijnlijke diagnose sarcoïdose. Dat bleek overeen te komen met de bevindingen van de patholoog na beoordeling van een lymfeklierbiopt waarin niet-verkazende granulomen zichtbaar waren.

paraproteïnen in BAL-vloeistof. Als deze in de BALvloeistof worden aangetroffen bij patiënten met diffuse longafwijkingen bij wie een infectieuze oorzaak werd uitgesloten, kan dit een aanwijzing zijn voor een pulmonale lokalisatie van aandoeningen, die gepaard kunnen gaan met paraproteïnemie, zoals maligne lymfomen of hematologische maligniteiten.8

Factoren van invloed op de samenstelling van BAL-vloeistof Allerlei factoren – zoals leeftijd, roken en het gebruik van geneesmiddelen (vooral immuunregulatoren), maar ook de lavagetechniek zelf – kunnen invloed hebben op de samenstelling van de BAL-vloeistof.3,5 Hiermee dient rekening te worden gehouden bij de beoordeling van de resultaten van de analyse. Zo zijn bijvoorbeeld epitheelcellen bijzonder gevoelig voor trauma. Beschadiging veroorzaakt door het inbrengen Tabel 2. Waarde van techniek in de differentiaaldiagnose van sarcoïdose versus andere aandoeningen. Maligniteit

Tuberculose

Infectie

Andere ILD

BAL

+

+++

+++

++

EUS/EBUS

++

++

+/-

-

Biopsie

+++

+/-

+/-

++*

* De opbrengst van de biopsie hangt onder andere af van de locatie van de biopsie en de techniek.

Stap voor stap naar astmacontrole

MijnAstma Helpt uw patiënt bij het verbeteren van astmacontrole MijnAstma is de eerste persoonlijke app die patiënten helpt om de controle over hun astma te verbeteren als ze ermee aan de slag gaan. Dit kan op hun (tablet)PC of smartphone. MijnAstma is gratis, makkelijk te gebruiken en kost nauwelijks tijd. Hoe werkt MijnAstma:

informatie over weer, temperatuur, pollen en luchtvervuiling in de • Actuele eigen regio gepersonaliseerde herinneringen en tips die direct naar de patiënt • Handige worden gestuurd • Bibliotheek met informatie over prikkels, reizen, lifestyle, etc. Astma Controle Test en het dagrapport helpen astmacontrole door de tijd heen • Dete volgen. Als daar aanleiding voor is, kunnen patiënten deze gemakkelijk naar hun zorgverlener mailen.

De app is beschikbaar in de Apple App Store en bij Google Play. Wilt u meer informatie of de demoversie voor zorgverleners downloaden, ga dan naar www.mijn-astma.nl

Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist [email protected], www.health.gsk.nl

Prod. januari 2013 - 023 exp. januari 2015

MijnAstma

JAARGAnG 4 - nr 2 - 2013

gen passend bij sarcoïdose, is het niet nodig om ook nog een biopt van de lymfeklieren te verkrijgen. De diagnose is dan voldoende onderbouwd. EUS/EBUS dunnenaaldbiopsie van vergrote mediastinale lymfeklieren heeft een hoog rendement (± 80%) en vrijwel geen complicaties.1,2 Jammer genoeg is er nooit een vergelijkende studie gedaan over de waarde van BAL versus EUS/EBUS (zie ook tabel 2). De laatste tijd zijn er steeds meer studies verschenen die de waarde van de PET-scan in de work-up van sarcoïdosepatiënten hebben aangetoond en deze mogelijkheid als zinvolle aanvulling zien.10

Figuur 1. Centraal op de foto een plasmacel. Deze cellen lijken op lymfocyten, hun kern is ovaal tot rond en ligt excentrisch. Hun cytoplasma is intens blauw gekleurd met een heldere zone bij de kern. May-Grünwald-Giemsa-kleuring, vergroting 1.000 x.

Infecties lijkend op sarcoïdose (92-94%), de sensitiviteit is echter lager met waarden tussen 55-59%.3 Voor de individuele patiënt is de diagnostische waarde van de CD4/CD8-ratio in de BALvloeistof beperkt door de grote variabiliteit. Niet een bepaald celtype, maar de verhouding tussen de verschillende typen aanwezig in de BAL-vloeistof – met name de lymfocyten, neutrofielen en eosinofielen – verschilt per longaandoening. De meest voorkomende interstitiële longaandoeningen, te weten sarcoïdose, extrinsieke allergische alveolitis (EAA) en idiopathische longfibrose (IPF) zijn met een hoge betrouwbaarheid te onderscheiden op grond van de sterk verschillende verhouding van de celtypen aanwezig in de BAL-vloeistof met behulp van een computerprogramma (te downloaden op www.ildcare.eu onder link ‘Informatiemateriaal cd en dvd’s’).9 Tabel 1 geeft aan welke gegevens verkregen uit de BAL-vloeistofanalyse nodig zijn om tot de meest waarschijnlijke diagnose te komen. De CD4/CD8-ratio is in individuele gevallen van minder belang gebleken. Bovendien kan BAL belangrijk zijn voor de exclusie van infecties.9 Een hoog aantal neutrofielen in de BALvloeistof van sarcoïdosepatiënten is een aanwijzing voor een slechte prognose en kans op fibrosevorming. Indien de bovenstaande diagnostische procedures niet voldoende onderbouwing voor een bepaalde diagnose opleveren, bestaat de mogelijkheid de diagnose histopathologisch te bevestigen door bronchusbiopten, transbronchiale biopten, EUS/EBUS, een longbiopt of een biopt van ander aangetast weefsel, zoals de huid, de lever of de mediastinale lymfeklieren.1,2 Indien een biopt van bijvoorbeeld de huid beschikbaar is met de aanwijzing voor granulomateuze afwijkin-

Figuur 2. Centraal op de foto vier schuimmacrofagen, te herkennen aan de vele vacuolen die zich in het cytoplasma bevinden. May-Grünwald-Giemsa-kleuring, vergroting 1.000 x.

Figuur 3. Centraal op de foto een cluster reactieve pneumocyten type II, te herkennen aan het donkere cytoplasma met excentrisch gelegen kern. Vaak bevatten deze cellen grote vacuolen en liggen ze in clusters bij elkaar. May-Grünwald-Giemsa-kleuring, vergroting 1.000 x.

Een niet-productieve hoest, kortademigheid en thoracale pijn zijn symptomen die veel voorkomen bij sarcoïdose van de long. Ze zijn echter niet specifiek voor deze aandoening en kunnen voorkomen bij verschillende infectieuze aandoeningen. Veel granulomateuze infecties kunnen lijken op de granulomen die ontstaan bij sarcoïdose en horen dan ook in de differentiaaldiagnose te staan van deze aandoening. Gedacht kan worden aan bijvoorbeeld de ziekte van Lyme (Borrelia burgdorferi), Q-koorts (Coxiella burnetii), Leishmania-species en Mycobacterium tuberculosis. In deze gevallen zal de analyse van BAL-vloeistof ook een lymfocytose laten zien die niet te onderscheiden is van sarcoïdose. Serologie (Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii, Leishmania spp.) of een polymerasekettingreactie (PCR) (Coxiella burnetii, Mycobacterium tuberculosis) kan dan uitkomst bieden.11 Bovendien zijn sarcoïdosepatiënten die corticosteroïden gebruiken (of andere immuunmodulerende middelen) gevoelig voor het ontwikkelen van een opportunistische infectie. Indien een patiënt bij gebruik van deze middelen klinische achteruitgang vertoont, dient BAL te worden overwogen. De verkregen BAL-vloeistof kan dan worden gebruikt voor uitgebreid microbiologisch onderzoek, waaronder verschillende PCR’s en een Aspergillus-antigeentest (Galactomanan).

BAL-vloeistofanalyse als waardevolle aanvulling op de diagnostiek van ILD De meeste patiënten met niet-infectieuze immunologische ILD’s vertonen niet-specifieke celprofielen. Bij deze diffuse longaandoeningen kan het veel moeilijker zijn om met behulp van de lavagegegevens tot een diagnose te komen. De lijst aandoeningen met een lymfocytair, neutrofiel, eosinofiel of gemengd celpatroon is groot. Bij patiënten met diffuse ILD kunnen duidelijke veranderingen in de celopbrengst en celdifferentiatie optreden vergeleken met gezonde proefpersonen. Zo kan sarcoïdose gepaard gaan met een toename van het aantal lymfocyten en een stijging van de CD4/CD8-verhouding in de BAL-vloeistof.4,9 De aanwezigheid van plasmacellen (zie figuur 1) al of niet samen met schuimmacrofagen (zie figuur 2), een toename van het aantal lymfocyten en een lage CD4/ CD8-ratio doen het bestaan vermoeden van een EAA of een door medicijnen geïnduceerde pneumonitis. Andere ziektebeelden waarbij plasmacellen in de BALvloeistof kunnen worden aangetroffen, zijn cryptogene organiserende pneumonie, een chronische eosinofiele pneumonie, een maligne non-hodgkinlymfoom en een pneumocystenpneumonie. Bij IPF is het lavageprofiel vrij aspecifiek. In 70-90%

JAARGAnG 4 - nr 2 - 2013

van de gevallen wordt een toename van het aantal neutrofielen gevonden, in 40-80% een stijging van het aantal eosinofielen en in 10-20% een stijging van het aantal lymfocyten. Een geïsoleerde lymfocytose is zeldzaam bij idiopathische longfibrose en in dat geval dienen andere aandoeningen te worden uitgesloten, bijvoorbeeld een non-specific interstitial pneumonia (NSIP) van het cellulaire type. Een stijging van met name het aantal neutrofielen kan ook bij andere aandoeningen worden aangetroffen, zoals bij het adult respiratory distress syndrome (ARDS), een bacteriële pneumonie of bronchiolitis obliterans, of een zogenoemde crytogene organiserende pneumonie (COP). De aanwezigheid van zogenoemde reactieve type-IIpneumocyten (zie figuur 3) kan dat vermoeden nog verder onderbouwen.12 Een uitgesproken eosinofilie is een aanwijzing voor een eosinofiele alveolitis bij een eosinofiele pneumonie, het syndroom van Churg-Strauss, allergische bronchopulmonale aspergillose of een door medicijnen geïnduceerde eosinofiele longreactie. Dit hoeft niet gepaard te gaan met een verhoogd aantal eosinofiele granulocyten in het perifere bloed.3,5 Onlangs is de meest recente richtlijn verschenen: An official American Thoracic Society Clinical practice

Referenties: 1. Crinò L, Dansin E, Garrido P, Griesinger F, Laskin J, Pavlakis N, Stroiakovski D, Thatcher N, Tsai CM, Wu YL, Zhou C. Safety and efficacy of first-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol. 2010 Aug;11(8):733-40 2. Sandler A, Yi J, Dahlberg S, Kolb MM, Wang L, Hambleton J, Schiller J, Johnson DH. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group Study E4599 of bevacizumab with paclitaxel/carboplatin for advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010 Sep;5(9):1416-23 3. www.oncoline.nl. Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Avastin® Samenstelling: Avastin 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. De flacons bevatten respectievelijk 100 mg bevacizumab in 4 ml of 400 mg bevacizumab in 16 ml. Avastin is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 flacon. Indicaties: Avastin (bevacizumab) in combinatie met fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom. Avastin in combinatie met paclitaxel is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker. Avastin in combinatie met capecitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie behandeling met andere opties voor chemotherapie, waaronder taxanen of antracyclinen, niet geschikt wordt geacht. Patiënten die in de 12 voorafgaande maanden op taxanen- en antracycline-gebaseerde regimes in de adjuvante setting hebben ontvangen, dienen te worden uitgesloten van behandeling met Avastin in combinatie met capecitabine. Avastin, toegevoegd aan platinabevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-reseceerbare, gevorderde, gemetastaseerde of gerecidiveerde niet-kleincellige longkanker, anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie. Avastin (bevacizumab) in combinatie met interferon alfa-2a is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker. Avastin in combinatie met carboplatine en paclitaxel is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde (FIGO-stadia IIIB, IIIC en IV) epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom. Contra-indicaties: Avastin is gecontra-indiceerd bij overgevoeligheid voor het actieve bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, bij overgevoeligheid voor Chinese hamsterovariumcel (CHO)-producten of andere recombinant humane of gehumaniseerde antilichamen en bij zwangerschap. Werkingsmechanisme: bevacizumab bindt aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de belangrijkste factor voor vasculogenese en angiogenese, en remt daardoor de binding van VEGF aan zijn receptoren, Flt-1 (VEGFR-1) en KDR (VEGFR-2), op het oppervlak van de endotheelcellen. Neutralisering van de biologische activiteit van VEGF verzwakt de vascularisatie van tumoren, normaliseert de achtergebleven tumorvasculatuur en remt de vorming van nieuwe tumorvasculatuur en daarmee de tumorgroei. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering voor de behandeling van gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom (mCRC), toegediend als intraveneuze infusie, is 5 mg/kg of 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken. De aanbevolen dosering voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. De aanbevolen dosis Avastin voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is 7,5 mg/kg of 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. De aanbevolen dosering voor de behandeling van gevorderde en/of gemetastaseerde niercelkanker is 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 2 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Bij epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom wordt Avastin naast carboplatine en paclitaxel toegediend tot 6 behandelingskuren, gevolgd door voortgezet gebruik van Avastin als monotherapie totdat ziekteprogressie optreedt óf gedurende maximaal 15 maanden óf totdat onacceptabele toxiciteit zich voordoet, afhankelijk van wat als eerste optreedt. De aanbevolen dosis van Avastin is 15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken, toegediend als intraveneuze infusie. Waarschuwingen: patiënten hebben mogelijk een verhoogd risico op het ontstaan van maag-darmperforatie wanneer zij behandeld worden met Avastin. Een ontsteking in de buikholte kan een risicofactor zijn voor maag-darmperforaties bij patiënten met mCRC, voorzichtigheid is geboden wanneer deze patiënten worden behandeld. Patiënten die behandeld worden met Avastin kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van fistels. Avastin kan het proces van wondgenezing nadelig beïnvloeden. Behandeling dient niet gestart te worden binnen ten minste 28 dagen na een ingrijpende operatie of voordat de operatiewond geheel genezen is. Een verhoogde incidentie van hypertensie is waargenomen bij met Avastin behandelde patiënten. In zeldzame gevallen is bij Avastin patiënten melding gemaakt van het ontwikkelen van symptomen die overeenkomen met het Reversibel Posterieur Leuko-encefalopathie Syndroom (RPLS). Patiënten met hypertensie in de anamnese kunnen een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van proteïnurie wanneer ze behandeld worden met Avastin. In klinische studies was de incidentie van arteriële trombo-embolische voorvallen hoger bij patiënten die Avastin kregen in combinatie met chemotherapie dan bij degenen die alleen chemotherapie kregen. Patiënten kunnen tijdens behandeling met Avastin risico lopen op ontwikkeling van veneuze tromboembolische aandoeningen, waaronder pulmonaire embolie. Patiënten die behandeld worden met Avastin hebben een verhoogd risico op bloedingen, vooral op tumorgeassocieerde bloedingen. Patiënten met NSCLC die behandeld worden met Avastin hebben mogelijk risico op ernstige, en in enkele gevallen fatale, pulmonaire bloedingen/hemoptyse. Voorvallen die samenhangen met congestief hartfalen (CHF) werden tijdens klinische onderzoeken gemeld. Een toename in het aantal voorvallen van ernstige neutropenie, febriele neutropenie of infectie met ernstige neutropenie zijn waargenomen bij patiënten die behandeld zijn met enkele myelotoxische chemotherapiekuren in combinatie met Avastin in vergelijking met chemotherapie alleen. Dit werd voornamelijk gezien in combinatie met platina- of taxanen-bevattende therapieën bij de behandeling van NSCLC en gemetastaseerde borstkanker. Patiënten kunnen een verhoogd risico hebben op het optreden van infusie-/ overgevoeligheidsreacties. Gevallen van osteonecrose van de kaak zijn gemeld. Bij de meerderheid van deze gevallen betrof het patiënten die voorafgaand of gelijktijdig waren behandeld met i.v.-bisfosfonaten. Na gebruik van bevacizumab in het oog, waarvoor het middel niet is geregistreerd, is een aantal ernstige oogaandoeningen gemeld. Interacties: er is geen klinisch relevante farmacokinetische interactie van gelijktijdig toegediende chemotherapie op de farmacokinetiek van Avastin waargenomen. Er is geen significant effect van bevacizumab op de farmacokinetiek van cisplatine, op de farmacokinetiek van irinotecan en de actieve metaboliet SN38 daarvan, op de farmacokinetiek van capecitabine en de metabolieten ervan, op de farmacokinetiek van oxaliplatine en op de farmacokinetiek van interferon alfa-2a. De veiligheid en effectiviteit van gelijktijdige toediening van radiotherapie en Avastin zijn niet vastgesteld. EGFR monoklonale antilichamen mogen niet in combinatie met bevacizumab-bevattende chemotherapie worden toegediend voor de behandeling van mCRC. Bijwerkingen: de meest ernstige bijwerkingen zijn maag-darmperforaties, bloedingen, waaronder pulmonaire bloedingen/ hemoptyse die vaker voorkomen bij patiënten met NSCLC, en arteriële trombo-embolie. De meest frequent waargenomen bijwerkingen in klinische onderzoeken bij patiënten die Avastin kregen zijn hypertensie, ovariumfalen, vermoeidheid of asthenie, diarree, spraakstoornis en buikpijn. Afleverstatus: U.R. Datum: 02/2012. Uitgebreide productinformatie is beschikbaar op www. roche.nl of kan worden aangevraagd bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN, 0348-438171. Voor Roche Oncology services zie www.pulmoncology.nl

Colofon Avastin bijsluiterad advertentie long (80x100mm).indd

1

Spreekuur Longziekten Wordt minimaal 4 maal per jaar gratis gezonden aan longartsen (in opleiding). [email protected] Uitgever Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media b.v. Postbus 246 – 3990 GA Houten

03-09-12 16:31

guideline: the clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in interstitial lung disease.5 Voor patiënten met verdenking op ILD bij wie BAL wordt uitgevoerd, wordt een differentiële celtelling op de BAL-vloeistof geadviseerd. Analyse van lymfocytensubgroepen wordt niet aanbevolen als onderdeel van een routine cellulaire analysebewerking van BAL-vloeistof.5 Een normaal celprofiel in de BAL-vloeistof sluit tenslotte microscopische afwijkingen in het longweefsel niet uit.3-5,8

Conclusie Na de eerste klinische en röntgenologische evaluatie van patiënten met verdenking op sarcoïdose of andere ILD, kan cellulaire analyse van BAL-vloeistof nuttige aanvullende informatie opleveren bij de diagnostische evaluatie. Het kan bijvoorbeeld aanvullende informatie geven bij interstitiële afwijkingen op een HRCTscan en een indicatie geven over de mate van inflammatie en een infectie aantonen of uitsluiten. Belangrijke overwegingen bij de vraag of men BAL wel of niet zal uitvoeren, zijn onder meer de mate van onzekerheid over het type ILD, de kans dat analyse van de BAL-vloeistof nuttige, klinisch relevante, informatie zal opleveren, cardiopulmonale stabiliteit van de patiënt, de aan- of afwezigheid van kans op bloedingen en de voorkeur van de patiënt. Herkenning van een overwegend inflammatoir cellulair patroon (verhoogde lymfocyten, eosinofielen en/of neutrofielen) in het differentiële celprofiel van de BAL-vloeistof helpt de clinicus vaak de differentiaaldiagnose van ILD te verkleinen, alhoewel deze patronen niet specifiek zijn. EUS/EBUS kan behulpzaam zijn indien mediastinale lymfeklieren aanwezig zijn. De keuze tussen BAL of EUS/EBUS is in dat geval een praktische overweging en vooral afhankelijk van de beschikbare technieken in het ziekenhuis en de mogelijkheden van de ondersteunende laboratoria. Indien er geen sprake is van vergrootte lymfeklieren, verdient BAL de voorkeur. Celdifferentiatie is dan voldoende. Er is in de algemene klinische praktijk geen meerwaarde voor het routinematig bepalen van de CD4/DC8-ratio, aangezien voor de individuele patiënt de uitslag weinig aanvullende waarde heeft. Met een celtelling alleen wordt al een hoge sensitiviteit en specificiteit bereikt in de differentiaaldiagnose tussen de meest voorkomende ILD’s. Er bestaat geen ‘standaard’-BAL-vloeistofprofiel voor een bepaalde longaandoening. Er dient bovendien altijd rekening te worden gehouden met mogelijk verstorende factoren.

De referenties zijn opvraagbaar bij de uitgever via [email protected].

Advertentieverkoop Paul Bakker, 030-6383928 e-mail: [email protected] Ronald Hillebrand, 030-6383628 e-mail: [email protected] Chris Janssen, 030-6385209 e-mail: [email protected]

De standaardpublicatievoorwaarden zijn in te zien op www.bsl.nl of kunnen bij de uitgever worden opgevraagd. Het overnemen en vermenigvuldigen van artikelen en berichten uit dit tijdschrift is slechts toegestaan met bronvermelding en na schriftelijke toestemming van de uitgever.

Adreswijzigingen [email protected]

Copyright 2013 ISSN 2210-2078

Avastin Sterker voor specifieke longkankerpatiënten 1,2

EGFR

ADENO

FITs

MINIMALE

wild-type

platinum

carcinoom

hemoptoë <2,5ml

Mediane totale overleving van >14 maanden in 2 onafhankelijke studies1,2 Avastin is opgenomen als eerstelijnsbehandeling in de ‘Landelijke richtlijn behandeling NSCLC’3

AVA1208003

Avastin, toegevoegd aan platinumbevattende chemotherapie, is geïndiceerd voor eerstelijnsbehandeling van patiënten met niet-reseceerbaar, gevorderd, gemetastaseerd of gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom, anders dan met overheersend plaveiselcelhistologie. Zie voor meer productinformatie elders in deze uitgave.