15 • 3 • 2005
Lékové profily bortezomibum Doc. MUDr. Ivan Špička, CSc.; MUDr. Zdeněk Kleibl, Ph.D.*; Doc. MUDr. Roman Hájek, CSc.** I. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha; *Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha; **Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN, Brno
Souhrn Špička I., Kleibl Z., Hájek R. Bortezomibum. Remedia 2005;15:196–204. Bortezomib je první inhibitor proteazomu používaný v klinické praxi. Mechanismus jeho protinádorového účinku je zcela odlišný od působení konvenčních protinádorových preparátů. Tento derivát kyseliny boronové vykazuje silnou reverzibilní a specifickou inhibiční aktivitu proti proteazomu, multikatalytickému enzymovému komplexu, který hraje klíčovou úlohu v řízení proteinů kontrolujících vývoj buněčného cyklu a procesy apoptózy. Jeho účinnost byla prokázána v řadě preklinických studií in vitro a in vivo, kdy byl postupně prokázán účinek u buněčných linií myelomu, nehodgkinských maligních lymfomů, nádorů pankreatu, prostaty, ovarií, hlavy a krku či chronické lymfatické leukémie. Kromě vysoké účinnosti a možnosti kombinace s konvenčními léky má příznivý bezpečnostní profil a rychlý nástup účinku často pozorovaný již po prvním cyklu léčby. V současnosti je hlavní indikací mnohočetný myelom, nejčastěji používaným terapeutickým schématem je jednorázová dávka 1,3 mg/m2 podaná 4 dny v 21denním cyklu. Klíčová slova: bortezomib – proteazom – ubikvitin – mnohočetný myelom.
Summary Špička I., Kleibl Z., Hájek R. Bortezomibum. Remedia 2005;15:196–204. Bortezomib is the first proteasome inhibitor to be used in clinical practice. It has a completely different mechanism of action than conventional anti-tumor agents. This peptidyl boronic acid shows strong reversible and specific inhibitory activity on the proteasome, a multicatalytic enzyme complex that plays a key role in the regulation of cell cycle and apoptosis proteins. Bortezomib proved effective in multiple in vitro and in vivo pre-clinical trials for the treatment of myeloma, non-Hodgkin’s lymphomas, pancreatic cancer, prostate cancer, ovarian cancer, head and neck cancer and chronic lymphatic leukemia. In addition to its high efficacy and possible use in combination with conventional agents, bortezomib has a good safety profile and a rapid onset of effect, often observed after the first cycle of therapy. It is currently indicated for use primarily in multiple myeloma, according to the following therapeutical scheme: a single dose of 1.3 mg/m2 on 4 days of a 21-day cycle. Key words: bortezomib – proteasome – ubiquitin – multiple myeloma.
Farmakologická skupina Bortezomib (pÛvodnû PS-341, LDP-341, MLN341, JNJ-26866138) vytváfií novou farmakologickou skupinu – inhibitor proteazomu. Patfií k nové generaci protinádorov˘ch lékÛ, jejichÏ terapeutick˘m cílem jsou specifické nitrobunûãné procesy
v nádorov˘ch buÀkách kontrolující bunûãn˘ cyklus a procesy apoptózy [1]. V anglické literatufie je tento efekt nûkdy oznaãován jako cílená (targeted) terapie.
Chemické a fyzikální vlastnosti Bortezomib je modifikovan˘ dipeptidylborát: [(1R)-3-methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(pyrazinylcarbonyl) amino]propyl]amino]butyl]borát (obr. 1). Pfiípravek obsahuje 3,5 mg bortezomibu v podobû bílého sterilního lyofilizovaného prá‰ku. Sumární vzorec: C19H25BN4O4 Molekulová hmotnost: 384,24 Rozpustnost bortezomibu jako borátového monomeru ve vodû je 3,3–3,8 mg/ml pfii pH v rozmezí 2–6,5.
C19H25BN4O4
m. h. 384,24
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec bortezomibu
196
bortezomibum
Mechanismus úãinku Bortezomib je selektivním reverzibilním inhibitorem proteazomu. Degradace protei-
nÛ v proteazomu je spoleãnû s ubikvitinylací (ubikvitinem zprostfiedkovaná proteazomální degradace) základním biochemick˘m procesem, kter˘ zodpovídá za likvidaci více neÏ 80 % intracelulárních proteinÛ. Vysoká selektivita umoÏÀuje, aby ubikvitinem zprostfiedkovaná proteazomální degradace slouÏila jako jeden ze základních modulÛ ovlivÀujících biologick˘ poloãas fiady regulaãních proteinÛ podílejících se na fiízení bunûãného cyklu, apoptózy, reparace genomové DNA ãi mezibunûãné komunikace. Pomocí tohoto dûje jsou v buÀce rovnûÏ eliminovány chybnû translatované ãi nesprávnû sestavené proteiny. Pro pochopení mechanismu úãinku bortezomibu je nezbytné porozumût procesu eliminace intracelulárních proteinÛ v proteazomu. Ubikvitinem zprostředkovaná proteazomální degradace Ubikvitinem zprostfiedkovaná proteazomální degradace zahrnuje dva úzce spolu související dûje: oznaãení proteinu
15 • 3 • 2005
Tab. 1 UBIKVITINYLACÍ (UB) REGULOVANÉ PROTEINY OVLIV≈UJÍCÍ SIGNÁLNÍ TRANSDUKâNÍ DùJE ¤ÍDÍCÍ BUNùâN¯ CYKLUS A APOPTÓZU Ub-regulovan˘ protein základní funkce topoizomeráza II
úprava DNA
topoizomeráza I
úprava DNA
XIAP
inhibice apoptózy
Bax
proapoptotick˘ faktor
Bcl-2
inhibitor apoptózy
survivin
inhibitor apoptózy
securin
anafáze-promoting faktor
cyklin E
aktivátor cdk
p27 (Kip1)
inhibitor cdk
p21 (Cip1, WAF1)
inhibitor cdk
androgenní receptor
transkripãní faktor
Fos/Jun
transkripãní faktory
I-κB
inhibice NF-κB
p53
transkripãní faktor
Rb
inhibitor E2Fs
cdk – cyklin-dependentní kináza podle [10] – Adams, 2003
E2
ATP + Ub E1
protein
Ub
SH E3
E2
AMP + PP E1
Ub E3
SH
Ub Ub Ub Ub
Ub
Lékové profily
urãeného k eliminaci pomocí jeho kovalentní modifikace polypeptidem – ubikvitinem (ubikvitinylace), a degradaci takto ubikvitinem oznaãeného proteinu ve specializované multikatalytické ãástici – proteazomu (obr. 2). Ubikvitin je v‰udypfiítomnû se vyskytující polypeptid (8,5 kDa) skládající se ze 76 aminokyselinov˘ch zbytkÛ [2]. Pro kovalentní modifikaci degradovaného proteinu je nezbytná aktivace ubikvitinu ubikvitin-aktivaãním enzymem (E1), jeho následn˘ pfienos na ubikvitin-konjugaãní enzymy (E2), které slouÏí jako donory aktivovaného ubikvitinu pro ubikvitinylaci cílov˘ch proteinÛ pomocí ubikvitin-ligázové aktivity enzymÛ E3 [3]. Ubikvitinligázy zprostfiedkovávají vytvofiení kovalentní vazby mezi terminálním glycinem na karboxylovém konci molekuly ubikvitinu a ε-aminoskupinou lysinu v proteinu urãeném k degradaci [4]. Pro degradaci je obvykle nezbytné navázání vût‰ího poãtu ubikvitinov˘ch molekul na cílov˘ protein, ãehoÏ je docilováno fietûzením ubikvitinov˘ch molekul (polyubikvitinylace). Vysoká specifiãnost celého procesu je zaji‰tûna hierarchick˘m uspofiádáním ubikvitinylaãních dûjÛ. Na jejich poãátku stojí jeden aktivaãní enzym E1, kter˘ pfiená‰í ubikvitin na nûkolik ubikvitin-konjugaãních enzymÛ E2. Ubikvitin-konjugaãní enzymy jsou schopny interagovat s fiadou ze stovek proteinÛ s ubikvitin-ligázovou aktivitou (E3). K cílovém
Ub Ub Ub
ATP Ub Ub Ub
ADP + P
Obr. 2 Schematické znázornění aktivace ubikvitinu (Ub) a jeho přenos na cílový protein. Ubikvitinem zprostředkovaná proteazomální degradace proteinů je aktivní proces vyžadující dodání energie ve formě ATP. To je spotřebováváno nejen pro aktivaci ubikvitinu, ale rovněž pro denaturaci cílového proteinu a sestavení proteazomální částice.
proteinu je kovalentnû vázán v závislosti na charakteru N-koncové aminokyseliny nebo tzv. destrukãního boxu [5]. 26S proteazom je bílkovinná partikule skládající se z 20S proteolytické centrální podjednotky a jedné ãi dvou 19S regulaãních podjednotek (obr. 3) [6]. 20S katalytická podjednotka proteazomu je tvofiena ãtvefiicí tûsnû pfiiléhajících prstencÛ, z nichÏ kaÏd˘ sestává ze sedmi rÛzn˘ch proteinÛ. Tyto prstence, oznaãené jako podjednotky α a β, jsou vzájemnû orientovány zpÛsobem α−β−β−α, pfiiãemÏ pouze podjednotky β v centrální ãásti 20S jsou nositeli proteolytické aktivity. Proteol˘za probíhá uvnitfi dutiny 20S katalytické podjednotky proteazomu a je zprostfiedkována aktivitou proteázov˘ch aktivních center (po tfiech v kaÏdé podjednotce β). Aktivní centra lokalizovaná v oblasti N-konce tfií proteinÛ podjednotek β obsahují threoninov˘ nebo serinov˘ zbytek aminokyseliny, kter˘ slouÏí pro nukleofilní atak karbonylové skupiny peptidové vazby ‰tûpeného proteinu. Na základû podobnosti reakãního mechanismu se znám˘mi proteolytick˘mi enzymy jsou aktivní místa v proteazomu oznaãována jako trypsinlike, chymotrypsin-like a postglutamyl-like (téÏ caspase-like). Uvnitfi proteazomu je polypeptidov˘ fietûzec ‰tûpeného a denaturovaného proteinu postupnû degrado-
ván na oligopeptidové fragmenty krat‰í devíti aminokyselinov˘ch zbytkÛ. Na rozdíl od centrální 20S podjednotky je regulaãní 19S komplex mnohem ménû charakterizován [7]. Smûrem k centrální 20S podjednotce je lokalizována báze 19S komplexu, ke které pfiiléhá struktura tvofiící víãko (obr. 4). Víãko je tvofieno komplexem sloÏen˘m z nejménû osmi rÛzn˘ch proteinov˘ch podjednotek. Proteiny 19S podjednotky se podílejí na rozpoznání degradaãního signálu cílového proteinu. Regulace tohoto procesu se úãastní i fiada dal‰ích bílkovin a bílkovinn˘ch komplexÛ asociovan˘ch s proteazomy [8]. Proteazomy jsou v buÀkách hojnû zastoupeny. Tvofií pfiibliÏnû 0,5–1 % v‰ech bunûãn˘ch proteinÛ. Vyskytují se nejen v cytoplazmû, ale i v bunûãném jádru. Jejich mnoÏství je pravdûpodobnû znaãnû kolísavé a závisí na fiadû faktorÛ, mezi které napfiíklad patfií typ bunûk ãi jejich mitotická aktivita [9]. Proteazomální degradace je zodpovûdná za pfiesnû fiízenou a správnû ãasovanou likvidaci regulaãních proteinÛ, jako jsou napfiíklad transkripãní faktory, cykliny, inhibitory komplexÛ cyklinÛ a cyklin-dependentních kináz, tumor-supresorové geny, inhibitory apoptózy nebo proteiny angaÏované v reparaãních pochodech DNA (tab. 1).
bortezomibum
197
15 • 3 • 2005
Lékové profily
ukonãeny. V ukonãen˘ch klinick˘ch hodnoceních byli bortezomibem léãeni pacienti s hodnotou clearance kreatininu v rozmezí 13,8–220 ml/min. Nebyla zji‰tûna souvislost mezi hodnotou clearance kreatininu a inhibiãní úãinností bortezomibu na proteazom v 1. hodinû, ãetností neÏádoucích úãinkÛ stupnû 3 nebo 4 nebo nutností pfieru‰ení léãby. Nemocní se sníÏenou renální funkcí byli léãeni srovnateln˘m poãtem dávek jako pacienti s normální funkcí ledvin [19]. Základní farmakokinetické charakteristiky bortezomibu udává tab. 2.
Preklinické studie
Graf 1 Závislost inhibice proteazomu na dávce bortezomibu měřená v osmi různých centrech v USA
Inhibice proteazomu bortezomibem v léčbě mnohočetného myelomu Aãkoliv pfiesn˘ mechanismus pÛsobení bortezomibu na nádorové buÀky není znám, bylo prokázáno, Ïe nádorové a normální buÀky odpovídají na inhibici proteazomu rozdíln˘m zpÛsobem. Zatímco v normálních buÀkách zpÛsobuje inhibice proteazomu obvykle zástavu bunûãného cyklu, v buÀkách nádorov˘ch je ãasto jejím v˘sledkem aktivace apoptózy [10, 11]. Laboratorní v˘sledky ukázaly signifikantnû vy‰‰í citlivost na indukci apoptózy po aplikaci bortezomibu u bunûãn˘ch linií mnohoãetného myelomu neÏ u cirkulujících mononukleárních bunûk zdrav˘ch osob [12]. Inhibice proteazomu vyvolává stabilizaci fiady tumor-supresorov˘ch proteinÛ, vãetnû p53, p21 nebo p27 [13]. Za kritick˘ faktor pÛsobení bortezomibu v buÀkách myelomu a dal‰ích hematologick˘ch malignit se povaÏuje ovlivnûní nukleárního transkripãního faktoru (NF-κB) [12, 14]. NF-κB je heterodimerní transkripãní faktor z rodiny Rel (reticuloendotheliosis) kontrolující expresi fiady genÛ, jeÏ stimulují rÛst buÀky, její rezistenci na stresové podnûty a proapoptotické faktory, ovlivÀují angiogenezi a interakci s bunûãn˘m stromatem (obr. 5) [15]. V buÀkách mnohoãetného myelomu byla prokázána zv˘‰ená exprese NF-κB vyvolávající aktivaci genÛ pro inhibitory apoptózy Bcl-2, XIAP (X chromosome-linked inhibitor of apoptosis), cIAP-1, cIAP-2 (celular inhibitor of apoptosis protein 1/2), survivin – a sníÏenou aktivitu genu pro aktivátor apoptózy Bax [16]. Inhibice proteazomu bortezomibem v buÀkách mnohoãetného myelomu inhibuje rovnûÏ aktivaci NF-κB zprostfiedkovanou úãinky TNF-α (tumor necrosis factor α), která se
198
bortezomibum
v˘znamn˘m zpÛsobem podílí na interakci nádorov˘ch bunûk se stromatem v mikroprostfiedí kostní dfienû.
Farmakodynamické vlastnosti Bortezomib je siln˘m selektivním inhibitorem chymotrypsin-like aktivity β5-podjednotky 20S proteazomu (K i = 0,6 nM). Studie in vitro prokázaly jeho v˘razn˘ antiproliferaãní a cytotoxick˘ úãinek na fiadu nádorov˘ch bunûãn˘ch linií [17]. Tento úãinek je navíc unikátní [17]. Inhibice proteazomu bortezomibem je závislá na dávce (graf 1) [11]. Pfii podání doporuãené dávky 1,3 mg/m2 je inhibice proteazomální enzymatické aktivity pfiibliÏnû 65 % [18]. Maximální inhibice proteazomu je patrná po 1 hodinû od podání; návrat plné proteolytické aktivity proteazomu je pozorovateln˘ po 72–96 hodinách [19]. Aghajanian a kol. prokázali nezmûnûnou senzitivitu proteazomu k bortezomibu (stejn˘ inhibiãní úãinek) 1 hodinu po podání v 1., 4., 8. a 11. dni léãby [18].
Farmakokinetické vlastnosti Po bolusovém i.v. podání dochází k rychlé redistribuci bortezomibu z plazmy do tkání. Ve studiích na zvífiecích modelech bylo prokázáno, Ïe s v˘jimkou tukové tkánû a nûkter˘ch oblastí CNS se po podání bortezomib dostává do v‰ech tkání [17, 19]. Studie in vitro ukazují, Ïe bortezomib je primárnû metabolizován jaterním mikrosomálním systémem cytochromu P-450. Na oxidativním od‰tûpení borátu z bortezomibu se podílejí izoenzymy 3A4, 2D6, 2C19 a 2C9 [19, 20]. Farmakokinetické studie u nemocn˘ch s jaterní nebo renální insuficiencí nejsou
Na moÏnost pfiíznivého úãinku bortezomibu upozornily v˘sledky studií in vivo u 60 typÛ rÛzn˘ch humánních tumorÛ provedené v National Cancer Institute (NCI). Cytotoxick˘ profil byl v˘jimeãn˘ ve srovnání s historick˘mi v˘sledky u 60 000 jin˘ch látek a odli‰n˘ od efektu konvenãních cytostatik [17]. Následnû byla úãinnost potvrzena fiadou autorÛ v preklinick˘ch studiích in vitro a in vivo, kdy byl postupnû prokázán úãinek u linií myelomu, nehodgkinsk˘ch lymfomÛ (NHL), nádorÛ pankreatu, prostaty, ovarií a hlavy a krku ãi chronické lymfatické leukémie (CLL) [21, 22]. Bliωí anal˘zy vedly k závûru, Ïe mechanismus úãinku u rÛzn˘ch typÛ nádorÛ se li‰í a pravdûpodobnû není závisl˘ na vlivu na jednotlivé proteiny (napfi. stabilizaci p53, p21, p27), ale k indukci apoptózy dochází zásahem do rovnováhy mezi anti- a proapoptotick˘mi signálními procesy v buÀkách [23]. Kromû pfiímé indukce apoptózy a sníÏení aktivity NF-κB bylo pozorováno sníÏení adheze nádorov˘ch bunûk k buÀkám stromatu [24], zásah do nitrobunûãn˘ch procesÛ indukovan˘ch cytokiny [25], senzibilizace vÛãi apoptóze indukované faktorem TRAIL (TNF-like apoptosis-inducing ligand) [26], nebo naopak porucha protektivního úãinku nûkter˘ch antiapoptotick˘ch faktorÛ [27].
Tab. 2 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ CHARAKTERISTIKY tmax (min)
< 10
cmax 1 (ng/ml)
509
t1/2 2 (h)
9–15
vazba na plazmatické bílkoviny 3 (%)
83
pfii dávce 1,3 mg/m2 bortezomib v dávce 1,45–2,0 mg/m2 u pacientÛ s pokroãil˘m nádorov˘m onemocnûním 3 V dávkách 100–1000 ng/ml nevykazuje dávkovou závislost.
1
2
podle [19, 20] – Schwartz, Kane, 2003, 2004, a SPC
15 • 3 • 2005
cyklus byl opakován kaÏdé 3 t˘dny aÏ do dosaÏení maximálního poãtu 8 cyklÛ. Nemocní s progresí (PG) MM po dvou cyklech léãby dostali dexamethason 20 mg p.o. v den podání a následn˘ den po podání bortezomibu. Podobnû byl doplnûn do kombinace v pfiípadû stabilního onemocnûní (SD, stable disease, stabilizace choroby) po 4 cyklech monoterapie bortezomibem. Pro soubor nemocn˘ch byla charakteristická velká pfiedléãenost (medián pfiedchozích léãebn˘ch linií = 6; 99,5 % pacientÛ uÏívalo dfiíve steroidy, 92 % alkylaãní látky, 83 % thalidomid, 81% antracykliny, 64 % autologní transplantaci). Celkem 91 % nemocn˘ch bylo refrakterních na poslední podanou léãbu. Prvním pozorovan˘m v˘sledkem byla nezvyklá rychlost léãebného úãinku (medián 38 dnÛ; rozpûtí 30–127). Léãebné odpovûdi bylo dosaÏeno ve 35 % pfiípadÛ, s následujícím rozloÏením: 4 % KR (kompletní remise), 6 % n-KR (témûfi KR –
jen pozitivní imunofixace), jiná PR (parciální remise) 18 %, MR (minimální odpovûì) 7 %. Stabilizace nemoci bylo dosaÏeno u dal‰ích 24 % pacientÛ. Léãebná odpovûì byla nezávislá na standardních znám˘ch prognostick˘ch faktorech vãetnû delece dlouh˘ch ramen chromozomu 13. RovnûÏ byla nezávislá na typu pfiedchozí léãby [19]. Medián doby do progrese u 67 nemocn˘ch s KR, PR a MR byl 12 mûsícÛ, pro cel˘ soubor 7 mûsícÛ. Celkové pfieÏití nemocn˘ch bylo 16 mûsícÛ. Pfiidání dexamethasonu k bortezomibu u 76 nemocn˘ch s PG po druhém nebo v pfiípadû SD po ãtvrtém cyklu bylo velmi úãinné. Ze 74 hodnotiteln˘ch nemocn˘ch dosáhlo 18 % léãebné odpovûdi po pfiidání kortikoidu, pfiiãemÏ 6 z 13 nemocn˘ch bylo dfiíve na kortikoidy rezistentních. Toto pozorování bylo pfiedzvûstí úspûchu kombinovan˘ch reÏimÛ s bortezomibem vyuÏívajících mimofiádného synergického úãinku bortezomibu s jin˘mi léky bez zkfiíÏení rezistence.
Lékové profily
První a v blízké budoucnosti zfiejmû i jednou z hlavních indikací bortezomibu je mnohoãetn˘ myelom, a proto uvádíme podrobnûji moÏné mechanismy úãinku pozorované v rÛzn˘ch modelech in vitro u bunûãn˘ch linií myelomov˘ch bunûk. Bylo prokázáno, Ïe bortezomib pfiímo indukuje apoptózu myelomov˘ch bunûk, inhibuje aktivaci NF-κB v nádorov˘ch i okolních buÀkách, sniÏuje adherenci myelomov˘ch bunûk na buÀky stromatu, produkci a úãinek rÛstov˘ch faktorÛ myelomové populace – IL-6 (interleukin-6), IGF-1 (insulin-like growth factor-I), VEGF (vascular endothelial growth factor) – a zvy‰uje expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2. Jeho úãinek je nezávisl˘ na bunûãném cyklu i stavu hypoxie a není ovlivnûn hlavními mechanismy bunûãné protinádorové rezistence [23, 28, 29]. Pro klinickou praxi je také velmi v˘znamn˘ fakt, Ïe inhibitory proteazomu ovlivÀují citlivost nádorov˘ch bunûk vÛãi pÛsobení cytostatik a radiace. I v tomto pfiípadû se jedná pravdûpodobnû o zásah v nûkolika úrovních [30, 31]. V laboratorních podmínkách byla pozorována 10 5–106 krát vy‰‰í citlivost chemorezistentních bunûk mnohoãetného myelomu vÛãi nûkter˘m cytostatikÛm – melfalanu, doxorubicinu, mitoxantronu – pfii kombinaci s necytotoxick˘mi dávkami bortezomibu [32], vzájemná potenciace úãinku s dexamethasonem [28] ãi radioterapií [30]. Na moÏnost pfiíznivého úãinku bortezomibu a chemoterapie (doxorubicin, fluorouracil, cisplatina ãi paclitaxel) v pfiípadû solidních tumorÛ upozornily napfi. studie u modelÛ karcinomu plic [33]. Z hlediska hematologické onkologie lze uvést, Ïe byl pozorován i aditivní efekt u bortezomibu a inhibitorÛ histondeacetyláz (histone deacetylase inhibitors, HDI) u chronické myeloidní leukémie rezistentní na imatinib mesylát [34].
substrát– protein Ub Ub víãko Ub
19S báze (ATP-ázy)
α
β
β
katalytická místa 20S
Klinické zku‰enosti Klinické studie fáze I Vstupní studie toxicity fáze I prokázala u 9 z 11 zahrnut˘ch nemocn˘ch s pokroãil˘m mnohoãetn˘m myelomem (MM), ktefií dokonãili aspoÀ jeden cyklus léãby, jednu kompletní remisi pfii dávce 1,04 mg/m2. Osm dal‰ích nemocn˘ch dosáhlo minimální léãebné odpovûdi ãi stabilizace onemocnûní [35]. Klinické studie fáze II (SUMMIT, CREST) Studie SUMMIT byla otevfiená multicentrická studie fáze II u velmi pfiedléãen˘ch nemocn˘ch s relabujícím ãi refrakterním MM, a to nejménû v druhém relapsu onemocnûní [36]. Do studie bylo zafiazeno 202 nemocn˘ch s MM. Dávka bortezomibu byla 1,3 mg/m2 den 1, 4, 8, 11,
α
19S
aminokyseliny a oligopeptidy Obr. 3 Pohled na model proteazomu získaný z údajů krystalografických analýz ukazuje uspořádání 20S katalytické podjednotky a 19S regulační podjednotky proteazomu. Naznačeno je umístění proteolytických aktivních center uvnitř proteazomu v oblasti podjednotek β katalytické 20S podjednotky. Bortezomib specificky reverzibilně interaguje s threoninovým zbytkem aminokyseliny podjednotky β5. Z osmi proteinů báze 19S komplexu se jich šest vyznačuje ATPázovou aktivitou. ATP je spotřebováváno pro aktivní proces denaturace štěpené bílkoviny a její transport do nitra katalytické 20S podjednotky proteazomu. Po rozpoznání cílového proteinu je rovněž rozvolněna jeho vazba s ubikvitinem aktivitou ubikvitin C-koncové hydrolázy a ubikvitinové molekuly jsou recyklovány pro označení dalších substrátů.
bortezomibum
199
Lékové profily
15 • 3 • 2005
CREST byla druhou studií fáze II u ménû pfiedléãen˘ch 54 nemocn˘ch, zamûfiená na ovûfiení optimální dávky [38]. Nemocní byli randomizováni a dostali buì 1,0 mg/ m2, nebo 1,3 mg/m2 ve stejném schématu podání jako ve studii SUMMIT. Bylo zji‰tûno, Ïe dávka 1,3 mg/m2 je pravdûpodobnû úãinnûj‰í, neboÈ poãet celkov˘ch léãebn˘ch odpovûdí byl 50 % proti 33 % pfii dávce 1,0 mg/m2. Klinická studie fáze III (APEX) APEX byla mezinárodní klinická studie srovnávající bortezomib s dexamethasonem u relabujících nemocn˘ch s MM [37]. Do studie bylo zafiazeno 669 nemocn˘ch s MM v 93 centrech, ktefií dostali 1–3 léãebné reÏimy pfied zafiazením do studie a nebyli refrakterní na dexamethason. Pfii celkovém sledování 8,3 mûsícÛ (medián) lze konstatovat, Ïe bortezomib byl signifikantnû více úãinn˘ neÏ dexamethason, coÏ se projevilo lep‰í léãebnou odpovûdí (38 % vs 18 %; p = 0,0001), vy‰‰ím poãtem KR (KR a nKR 13 % vs 2 %) a lep‰ím jednolet˘m pfieÏitím (80 % vs 66 %; p = 0,0005). Studie fáze I/II s použitím bortezomibu v kombinacích s jinými léky Bortezomib byl do této chvíle zkou‰en u nemocn˘ch s MM v kombinaci s fiadou lékÛ vãetnû dexamethasonu a prednisonu, melfalanu, doxorubicinu, vincristinu, thalidomidu a dal‰ích. Pfiehled vybran˘ch reÏimÛ u pokroãil˘ch i novû diagnostikovan˘ch nemocn˘ch s MM viz tab. 3.
Obr. 4 Rekonstrukce 3D elektronmikroskopického obrazu 26S proteazomu D. melanogaster v bočním pohledu (nahoře) a řezu (dole), kde je dobře patrná centrální dutina, ve které probíhá vlastní proteolytické štěpení bílkovin. Žlutě je znázorněna 20S katalytická podjednotka, modře 19S regulační podjednotky (podle [7] – Walz et al., 1998).
200
bortezomibum
Tab. 3 VYBRANÉ KOMBINOVANÉ REÎIMY S BORTEZOMIBEM U RELABUJÍCÍCH A NOVù DIAGNOSTIKOVAN¯CH NEMOCN¯CH S MM studie
n
reÏim
Berenson et al.
28
B + melfalan
celková léãebná odpovûì
11 %
43 %
Zangari
79
B + thalidomid +
17 %
52 %
Chanag-Khan
16
B + doxil + thalidomid
15 %
38 %
Hollming
20
B + doxorubicin + thalidomid + dexamethason
25 %
63 %
Cavenagh*
21
Harousseau*
30
dexamethason1
KR + nKR
B + vincristin + adriamycin + dexamethason
29 %
95 %
+ AT
57 %
95 %
B + vincristin + adriamycin + AT
17 %
73 %
Barlogie*
57
B v TT3 (2 x AT)
80 %
–
Mateos*
11
B + vincristin + melfalan + prednison
18 %
91 %
Vysvûtlivky: *studie s novû diagnostikovan˘mi nemocn˘mi s MM, 1 dexamethason pfiidán pfii nedostateãné léãebné odpovûdi, B – bortezomib, AT – autologní transplantace, TT3 – kombinovan˘ indukãní a konsolidaãní reÏim vãetnû dvojité transplantace, KR + nKR – kompletní a témûfi kompletní remise
U nemocn˘ch s pokroãil˘m MM dosáhly kombinace bortezomibu s melfalanem [39], bortezomibu s thalidomidem [40], bortezomibu s thalidomidem a liposomálním doxorubicinem [41] i kombinace bortezomibu s thalidomidem, dexamethasonem a doxorubicinem [42] pozoruhodn˘ch léãebn˘ch odpovûdí (38–63 % KR + PR). Lze fiíct, Ïe kombinované reÏimy vykazovaly zásadnû vy‰‰í poãet léãebn˘ch odpovûdí oproti monoterapii bortezomibem vãetnû vysokého poãtu kompletních remisí (11–25 %) srovnateln˘ch jen s léãebnou odpovûdí po vysokodávkované léãbû melfalanem s podporou autologního ‰tûpu. Kombinované reÏimy pouÏité u novû diagnostikovan˘ch nemocn˘ch dosáhly podobn˘ch v˘sledkÛ s dosaÏením celkové léãebné odpovûdi v 71–95 % a velk˘m poãtem kompletních remisí (18 %) v reÏimech konvenãních [43] i reÏimech zakonãen˘ch autologní transplantací [44, 45]. V prÛbûhu prvních studií s podáním bortezomibu pfied sbûrem autologních periferních kmenov˘ch krvetvorn˘ch bunûk bylo sklizeno dostateãné mnoÏství CD34+ bunûk a následné pfiihojení ‰tûpu bylo rovnûÏ bezproblémové. Na základû krátkodob˘ch zku‰eností lze tedy pfiedpokládat, Ïe bortezomib pravdûpodobnû nepo‰kozuje kmenové krvetvorné buÀky a mÛÏe b˘t pouÏit v indukãních reÏimech pfied autologní transplantací.
Zafiazení do souãasné palety léãiv V˘sledky preklinick˘ch studií, studií fáze I a zejména fáze II vedly ke schválení bortezomibu pro léãbu relabujících a refrak-
terních forem myelomu, pro druh˘ a dal‰í relaps (tj. jako 3. a dal‰í linie léãby) v USA v˘jimeãnou, tzv. zrychlenou procedurou v kvûtnu 2003 [20]. V roce 2004 byl preparát schválen pro klinickou praxi i v zemích Evropské unie, koncem téhoÏ roku MZ âR schválilo úhradu léku ve stejné indikaci i v na‰í republice. Na základû prvních jednání je preskripce zatím vázána na doporuãení hlavních hematologick˘ch center âR. Poãátkem roku 2005 bylo v USA schváleno podání bortezomibu i pro pacienty s prvním relapsem myelomu (tj. pro 2. linii léãby) a doporuãeno zahájení zrychlené schvalovací procedury pro nemocné s nehodgkinsk˘m lymfomem z plá‰Èové zóny. Od dubna 2005 je pouÏití bortezomibu schváleno pro pacienty s prvním relapsem myelomu (tj. pro 2. linii léãby) i v zemích Evropské unie vãetnû âR. Vzhledem k jiÏ uvedené skuteãnosti, Ïe podstatnû vy‰‰í úãinnost vykazuje lék v kombinaci s dal‰ími preparáty, oãekávají se v˘sledky probíhajících studií, které by mohly vést k zafiazení bortezomibu do palety léãby myelomu jiÏ od jejích úvodních fází. Dále lze oãekávat, Ïe se roz‰ífií i spektrum malignit, u kter˘ch bude bortezomib v blízké budoucnosti pouÏíván.
Indikace V souãasnosti je hlavní indikací bortezomibu refrakterní/relabující mnohoãetn˘ myelom, tj. onemocnûní nereagující na pfiedchozí standardní léãbu, kterou je vysokodávkovaná chemoterapie s podporou kmenov˘ch hemopoetick˘ch bunûk (ATKD), resp. konvenãní léãba cytostatiky, kortikoidy ãi thalidomidem. Jak bylo uvedeno, lze v blízké dobû pfiedpokládat
15 • 3 • 2005
Kontraindikace Pfiecitlivûlost k bortezomibu, bóru nebo jakékoli pomocné látce. TûÏké jaterní po‰kození.
NeÏádoucí úãinky V klinick˘ch studiích fáze II a III byly hlá‰eny následující neÏádoucí úãinky, které mají pfiinejmen‰ím moÏn˘ nebo pravdûpodobn˘ pfiíãinn˘ vztah k léãbû bortezomibem podle hodnocení zkou‰ejícího. K velmi ãast˘m (frekvence v˘skytu > 1/10) patfií trombocytopenie, anémie, anorexie, periferní neuropatie, bolesti hlavy, závratû, zmûna chuti, nevolnost, prÛjem, zvracení, zácpa, vyráÏka, bolesti konãetin, svalové kfieãe, bolesti svalÛ, únava, horeãka, slabost. ZávaÏné neÏádoucí úãinky byly
NIK
CD40
LPS
TNFR
R IL-1
1
TGF-β
IRAK TRAF MEKK1 2
PKC
cytokinové receptory
IKK 4 Ub Ub P Ub I-κB
3 I-κB
P
p65 p50
I-κB
cytÛ a jejich prekurzorÛ. Proti pfiímému myelotoxickému úãinku svûdãí i krátká doba trvání a ãastá reverzibilita. Pfiíãinou není zfiejmû ani porucha hlavního regulaãního mechanismu trombopoézy, neboÈ u pacientÛ ve studii SUMMIT byla zji‰tûna adekvátnû zv˘‰ená produkce trombopoetinu [8]. Neurotoxicita byla ve studiích fáze II pozorována u 31 %, resp. 41 % nemocn˘ch. V nûkter˘ch pfiípadech mÛÏe vést k pfiedãasnému ukonãení léãby. Po vysazení léku v‰ak dochází k ãásteãné ãi úplné úpravû u vût‰iny nemocn˘ch (71 %) v relativnû krátké dobû (medián 47 dní) [47]. Úhrnem lze uvést, Ïe vût‰ina neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ bortezomibu je mírného stupnû a klinicky zvládnutelná. V porovnání s ostatními léãebn˘mi moÏnostmi myelomu je bezpeãnostní profil léku pfiízniv˘.
Lékové profily
vyhodnoceny maximálnû jako ãasté (frekvence v˘skytu > 1/100, < 1/10) a patfiily k nim trombocytopenie, dehydratace, periferní neuropatie, ortostatická hypotenze, du‰nost, dyspeptické poruchy (prÛjem, zvracení, nevolnost, zácpa), horeãka, slabost a únava. I pfies zatím omezené zku‰enosti je zfiejmé, Ïe hlavními klinicky závaÏn˘mi komplikacemi terapie bortezomibem jsou trombocytopenie a neuropatie (pfieváÏnû senzorická, aãkoli byly hlá‰eny pfiípady motorické neuropatie). Trombocytopenie (v˘skyt ve 40 % pfiípadÛ ve studii SUMMIT, 30 % ve studii CREST, 60,7 % podle prvních zku‰eností v âR) [46] je v‰ak pfiechodná a ve vût‰inû pfiípadÛ se poãet krevních destiãek (alespoÀ ãásteãnû) upraví do doby zahájení dal‰ího cyklu. Její pfiíãina není zcela jasná. Z preklinick˘ch studií je známo, Ïe bortezomib nemá toxick˘ úãinek na hemopoézu vãetnû megakaryo-
zafiazení do palety léãby lymfomÛ z plá‰Èové zóny, zfiejmû také B-chronické lymfatické leukémie a dal‰ích malignit.
p65 p50
cytokiny
NF-κB
NF-κB
Ub Ub Ub I-κB
6
5
p65 p50
NF-κB adhezivní molekuly
7
degradace I-κB v proteazomu
p50 p65 inhibitory apoptózy
S G1
G2
G0
M
regulátory bunûãného cyklu
Obr. 5 Schéma aktivace a účinku NF-κB. Neaktivovaný dimer NF-κB je retinován v cytoplazmě na základě jeho interakce s inhibičním faktorem I-κB. K aktivaci NF-κB dochází po stimulaci buněčných receptorů pro cytokiny, růstové faktory či mitogeny ➀. Z aktivovaných receptorů je signál přenášen přes řadu kináz, jejichž cílem je kináza inhibitoru I-κB (IKK) ➁. IKK fosforyluje I-κB➂. Fosforylace I-κB vede k jeho ubikvitinylaci ➃ a rychlé degradaci v proteazomu ➄. Volný dimer NF-κB ➅ se translokuje do buněčného jádra, kde obsazuje promotory řady genů➆, mezi jejichž produkty patří cytokiny, jejich receptory, adhezivní molekuly, regulátory buněčného cyklu či inhibitory apoptózy. Vysvětlivky: NIK – NF-κB-inducing kinase; MEKK1 – mitogen-activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase kinase 1; IRAK – interleukin-1 receptor (IL-1R)-associated kinase; TRAF – TNF-α receptor (TNFR)-associated factor; PKC – protein kinase C; NF-κB – nukleární faktor κB; I-κB – inhibitor NF-κB.
bortezomibum
201
15 • 3 • 2005
Lékové profily
Interakce s jin˘mi léãiv˘mi pfiípravky a jiné formy interakce Cílené studie lékov˘ch interakcí nebyly s bortezomibem provedeny. Studie in vitro naznaãují, Ïe bortezomib je slab˘ inhibitor izoenzymÛ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochromu P-450 (CYP). Na základû omezeného podílu (7 %) izoenzymu CYP 2D6 na metabolismu bortezomibu ne-lze oãekávat, Ïe by slab˘ metabolick˘ fenotyp CYP 2D6 ovlivnil celkov˘ metabolismus bortezomibu. V prÛbûhu klinického hodnocení u pacientÛ s diabetem, ktefií uÏívali perorální antidiabetika, byly hlá‰eny pfiípady hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientÛ, ktefií uÏívají perorální antidiabetika a jsou léãeni bortezomibem, je nutné peãlivû sledovat hladinu krevního cukru a upravovat dávkování antidiabetik.
Tûhotenství a kojení Klinické údaje o podávání bortezomibu tûhotn˘m Ïenám nejsou k dispozici. Teratogenní potenciál bortezomibu nebyl plnû prozkoumán.V pfiedklinickém hodnocení nevykazoval bortezomib vliv na embryonální fetální v˘voj laboratorních potkanÛ a králíkÛ po podání nejvy‰‰ích dávek tolerovan˘ch matkou. Studie se zvífiaty zamûfiené na prÛbûh porodu a postnatální v˘voj nebyly provedeny. MuÏi i Ïeny s fertilní kapacitou by mûli pouÏívat úãinná antikoncepãní opatfiení v prÛbûhu léãby a tfii mûsíce po ukonãení léãby bortezomibem. JestliÏe je bortezomib podáván bûhem tûhotenství nebo pokud Ïena bûhem léãby tímto lékem otûhotní, je zapotfiebí ji seznámit s moÏn˘mi riziky pro plod. Není známo, zda je bortezomib vyluãován do matefiského mléka. Z dÛvodu moÏn˘ch závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ pro kojené dítû se matkám doporuãuje, aby v prÛbûhu léãby bortezomibem nekojily.
Dávkování a zpÛsob podání Doporuãená úvodní dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 tûlesného povrchu dvakrát t˘dnû po dobu dvou t˘dnÛ (1., 4., 8. a 11. den) a poté následuje 10denní pfiestávka (12.–21. den). Toto 3t˘denní období je povaÏováno za léãebn˘ cyklus. Odstup mezi po sobû jdoucími dávkami bortezomibu musí ãinit nejménû 72 hodin.
Léčivý přípravek aktuálně dostupný v ČR
Tab. 4 DOPORUâENÁ* ÚPRAVA DÁVKOVÁNÍ BORTEZOMIBU V SOUVISLOSTI S NEUROPATICKOU BOLESTÍ A/NEBO PERIFERNÍ SENZORICKOU NEUROPATIÍ závaÏnost periferní neuropatie
úprava dávky a dávkovacího reÏimu
stupeň 1 (parestezie a/nebo ztráta reflexÛ bez bolesti nebo ztráty funkce)
beze zmûny
stupeň 1 s bolestí nebo stupeň 2 (interferující s funkcí, ale nikoli s kaÏdodenními úkony bûÏného Ïivota)
sníÏit na 1,0 mg/m 2
stupeň 2 s bolestí nebo stupeň 3 (interferující s kaÏdodenními úkony bûÏného Ïivota)
pfieru‰it léãbu bortezomibem, dokud projevy toxicity neustoupí; po ústupu toxicity obnovit léãbu bortezomibem dávkou sníÏenou na 0,7 mg/m 2 a zmûnit dávkovací reÏim na jedenkrát t˘dnû
stupeň 4 (trvalá ztráta citlivosti, která interferuje s funkcí)
vysadit léãbu bortezomibem
* zaloÏeno na úpravû dávkování ve studiích fáze II a III s mnohoãetn˘m myelomem
Doporuãuje se, aby pacienti s potvrzenou kompletní odpovûdí podstoupili po ovûfiení remise je‰tû dal‰í dva léãebné cykly s bortezomibem. Doporuãuje se rovnûÏ, aby pacienti, ktefií odpovídají na léãbu a u kter˘ch nebylo dosaÏeno kompletní remise, podstoupili celkem 8 léãebn˘ch cyklÛ s bortezomibem. V souãasné dobû je jen omezené mnoÏství údajÛ o opakované léãbû bortezomibem.
Léãba bortezomibem musí b˘t pfieru‰ena pfii v˘skytu jakékoli nehematologické toxicity stupnû 3 nebo hematologické toxicity stupnû 4 s v˘jimkou neuropatie, jak je uvedeno níÏe. Jakmile projevy toxicity ustoupí, mÛÏe b˘t léãba bortezomibem znovu zahájena dávkou sníÏenou o 25 % (1,3 mg/m2 sníÏit na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m 2 sníÏit na 0,7 mg/m 2). JestliÏe toxicita neodeznûla nebo se objeví
Tab. 5 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ BORTEZOMIB AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku Velcade
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
inj plv sol
1 x 3,5 mg
Janssen Pharmaceutica N. V.
Belgie
EU/1/04/274/001
2 roky
Poznámka: DrÏitelem rozhodnutí o registraci pfiípravku v âR je spoleãnost Janssen-Cilag International N. V., Beerse, Belgie.
202
bortezomibum
Lékové profily
15 • 3 • 2005
i pfii nejniωí dávce, musí se uvaÏovat o vysazení léãby bortezomibem, zejména pokud pfiínos léãby prokazatelnû nepfiev˘‰í riziko. Pacienti, u kter˘ch se v souvislosti s léãbou bortezomibem objevila neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie, mají b˘t léãeni, jak uvádí tab. 4. Pacienti s jiÏ existující závaÏnou neuropatií mohou b˘t léãeni bortezomibem pouze po peãlivém zhodnocení pomûru riziko/pfiínos.
Doba pouÏitelnosti nefiedûného léku je 2 roky. Rekonstituovan˘ roztok byl mûl b˘t
pouÏit neprodlenû po pfiípravû. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 8 hodin pfii teplotû 25 °C pfii uchovávání v originální injekãní lahviãce a/nebo stfiíkaãce pfied aplikací, s maximální dobou 8 hodin v injekãní stfiíkaãce. Lék se skladuje se pfii teplotû do 30 °C. Injekãní lahviãku uchováváme ve vnûj‰ím obalu, aby byl pfiípravek chránûn pfied svûtlem. Lék nesmí b˘t smíchán se Ïádn˘mi jin˘mi léky.
[1] Klener P. Protinádorová chemoterapie pro 21. století. Klin Onkol 2003,16: 243–248.
macokinetics, and practical applications of bortezomib. Oncology (Huntingt) 2004; 18:14–21.
resistant to STI571. Blood 2003; 102 (10): 3765–3774.
[2] Pickart CM, Eddins MJ. Ubiquitin: structures, functions, mechanisms. Biochim Biophys Acta 2004; 1695: 55–72.
[20] Kane RC, Bross PF, Farrell AT, Pazdur R. Velcade: U.S. FDA approval for the treatment of multiple myeloma progressing on prior therapy. Oncologist 2003; 8: 508–513.
[35] Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al. Phase I trial of the proteazome inhibitor PS-341 in patients with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002; 20: 4420–4427.
[21] Pahler JC, Ruiz S, Niemer I, et al. Effects of the proteazome inhibitor, bortezomib, on apoptosis in isolated lymphocytes obtained from patients with chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2003; 9 (12): 4570–4577.
[36] Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed refractory myeloma. N Eng J Med 2003; 348: 2609–2617.
Stabilita, podmínky pro skladování
Literatura
[3] Hershko A. Lessons from the discovery of the ubiquitin system. Trends Biochem Sci 1996; 21: 445–449. [4] Hershko A, Ciechanover A. The ubiquitin system. Annu Rev Biochem 1998; 67: 425–479. [5] Varshavsky A. The ubiquitin system. Trends Biochem Sci 1997; 22: 383–387. [6] Puhler G, Weinkauf S, Bachmann L, Muller S, Engel A, Hegerl R, Baumeister W. Subunit stoichiometry and three-dimensional arrangement in proteasomes from Thermoplasma acidophilum. EMBO J 1992; 11: 1607–1616. [7] Walz J, Erdmann A, Kania M, Typke D, Koster AJ, Baumeister W. 26S proteasome structure revealed by three-dimensional electron microscopy. J Struct Biol 1998; 121: 19–29. [8] Bajorek M, Glickman MH. Keepers at the final gates: regulatory complexes and gating of the proteasome channel. Cell Mol Life Sci 2004; 61: 1579–1588. [9] Wojcik C, DeMartino GN. Intracellular localization of proteasomes. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 579–589. [10] Adams J. Potential for proteasome inhibition in the treatment of cancer. Drug Discov Today 2003; 8: 307–315. [11] Adams J. Development of the proteasome inhibitor PS-341. Oncologist 2002; 7: 9–16. [12] Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC. Bortezomib (PS-341): a novel, first-in-class proteasome inhibitor for the treatment of multiple myeloma and other cancers. Cancer Control 2003; 10: 361–9. [13] Kisselev AF, Goldberg AL. Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chem Biol 2001; 8: 739–58. [14] Mitchell BS. The proteasome – an emerging therapeutic target in cancer. N Engl J Med 2003; 348: 2597–2598. [15] Panwalkar A, Verstovsek S, Giles F. Nuclear factor-kappaB modulation as a therapeutic approach in hematologic malignancies. Cancer 2004; 100: 1578–1589. [16] Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, Chauhan D, Richardson PG, Hideshima T, et al. Biologic sequelae of nuclear factor-kappaB blockade in multiple myeloma: therapeutic applications. Blood 2002; 99: 4079–4086. [17] Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, Johnson J, Destree A, Lazarus DD, et al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor agents. Cancer Res 1999; 59: 2615–1522. [18] Aghajanian C, Soignet S, Dizon DS, Pien CS, Adams J, Elliott PJ, et al. A Phase I Trial of the Novel Proteasome Inhibitor PS341 in Advanced Solid Tumor Malignancies. Clin Cancer Res 2002; 8: 2505–2511. [19] Schwartz R, Davidson T. Pharmacology, phar
204
Balení Viz tab. 5. Jedna injekãní lahviãka obsahuje 3,5 mg bortezomibu (jako esteru kyseliny boronové s manitolem). Po rekonstituci obsahuje 1 ml injekãního roztoku 1 mg bortezomibu.
bortezomibum
[22] Schenkein D. Proteazome inhibitors in the treatment of B-cell malignancies. Clin Lymphoma 2002; 3 (1):49–55. [23] Hideshima T, Mitsiades C, Akiyama M, et al. Molecular mechanism mediating antimyeloma activity of proteazome inhibitor PS-341. Blood 2003; 101 (4): 1530–1534. [24] Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteazome inhibitor PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61: 3071–3076. [25] Hideshima T, Chauhan D, Hayashi T, et al. Proteazome inhibitor PS-341 abrogates IL-6 triggered signaling cascades via caspase-dependent downregulation of gp130 in multiple myeloma. Oncogene 2003; 22 (52): 8386–8393. [26] Johnson TR, Stone K, Nikrad M, et al. The proteazome inhibitor PS-341 overcomes TRAIL resistance in Bax and caspase 9-negative or Bcl-xL overexpressing cells. Oncogene 2003;. 22 (32): 4953–4963. [27] Feinman R, Pranoti G, Miller S, et al. Proteazome inhibitor PS341 inhibits constitutive NF-κB activity and bypasses the anti-apoptotic Bcl-2 signal in human multiple myeloma cells. Blood 2001; 98: 640–643. [28] Hideshima T, Chauhan D, Richardson P, et al. NF-κB as a therapeutic target in multiple myeloma. Biol Chem 2002; 277 (19): 16639–16647. [29] Richardson P. Clinical update: proteazome inhibitors in hematologic malignancies. Cancer Treat Rev 2003; 29 (Suppl 1): 33–39. [30] Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, et al. The proteazome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Blood 2003; 101 (6): 2377–2380. [31] Wang CY, Cusack JC, Jr, Liu R, Baldwin AS, Jr. Control of inducible chemoresistance: enhanced anti-tumor therapy through increased apoptosis by inhibition of NF-κB. Nat Med 1999; 5: 412–417. [32] Ma MH, Yang HH, Parker K, et al. The proteazome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents. Clin Cancer Res 2003; 9: 1136–1144. [33] Adams J, Palombella VJ, Elliott P. J. Proteazome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Investig New Drugs 2000; 18: 109–121. [34] Yu C, Rahmani M, Conrad D, et al. The proteazome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and
[37] Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib demonstrates superior efficacy to high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: final report of the APEX study. Blood 2004; (abstr. 336.5). [38] Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed and refractory myeloma. Br J Haematol 2004; 127: 165–172. [39] Berenson J, Yang H, Swift R, et al. Bortezomib in combination with melphalan in the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma: a phase I/II study. Blood 2004; 104: (abstr. 209): 64a. [40] Zangari M, Barlogie B, Hollming K, et al. Marked activity of Velcade plus thalidomide (V + T) in advanced and refractory multiple myeloma (MM). Blood 2004; 104 (abstr. 1480): 413a. [41] Chanag-Khan AA, Miller KC, McCarthy P, et al. A phase II study of Velcade (V), Doxil (D) in combination with low-dose thalidomide (T) as salvage therapy for patients with relapsed (rel) or refractory (ref) multiple myeloma (MM) and Waldenström Macroglobulinemia (WM): encouraging preliminary results. Blood 2004; 104 (abstr. 2421): 665a. [42] Hollming K, Stover J, Talamo G, et al. Bortezomib (Velcade) + Adriamycin = thalidomide + dexamethasone (VADT) as an effective regimen in patients with refractory or relapsed multiple myeloma (MM). Blood 2004; 104 (abstr. 2399): 659 a. [43] Mateos MV, Bladé J, Mediavilla JD, et al. A phase I/II national multi-center, open-label study of bortezomib plus melphalan and prednison (V-MP) in elderly untreated multiple myeloma patients. Blood 2004; 104: (abstr. 3462): 943a. [44] Cavenagh JD, Curry N, Stec J, et al. PAD Combination Therapy (Bortezomib/Adriamycin and Dexamethasone) for Untreated Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: (July 15 Supplement, abstr. 6550): 14 S. [45] Harousseau JL. New strategies in transplantation therapy. Oncology (Huntingt) 2004; 18: 1614–1615, 1617. [46] ·piãka I, Hájek R, Vytfiasová M, et al. Inhibitor proteazomu – bortezomib (Velcade) – v léãbû refrakterního mnohoãetného myelomu. První zku‰enosti v âR. âLã, v tisku. [47] Richardson P, Briemberg H, Jagannath S, et al. Characterization and reversibility of perifpheral neuropathy in patients with advanced multiple myeloma treated with bortezomib (Velcade). The SUMMIT and CREST study group. Innovations in cancer: Advances in therapy with proteazome inhibition and supportive care. Valencia, Sept. 2004, abstr.
