13 • 5 • 2003
Lékové profily paroxetinum MUDr. Martin Anders, Ph.D. Centrum pro léãbu a profylaxi afektivních poruch VFN a Psychiatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Souhrn Anders M. Paroxetinum. Remedia 2003;13:294–301. Paroxetin se fiadí mezi antidepresiva ze skupiny inhibitorÛ zpûtného vychytávání serotoninu a patfií mezi nejãastûji pfiedepisované látky tohoto typu. Jde o dobfie sná‰ené antidepresivum se ‰irok˘m spektrem úãinkÛ vãetnû anxiolytického pÛsobení. Indikacemi jsou akutní, udrÏovací a pokraãovací léãba depresivní poruchy rÛzné závaÏnosti, úzkostné poruchy (generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantnû-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie). Paroxetin prokázal v fiadû kontrolovan˘ch studií srovnatelnou úãinnost s tricyklick˘mi antidepresivy a jeho v˘hodou oproti této skupinû je lep‰í sná‰enlivost, absence kardiovaskulárních neÏádoucích úãinkÛ a relativní bezpeãnost pfii pfiedávkování. Úãinnost a bezpeãnostní profil ovûfien˘ v kontrolovan˘ch studiích u rÛzn˘ch skupin nemocn˘ch jej fiadí mezi antidepresiva první volby nejen u tûlesnû zdrav˘ch pacientÛ, ale i v rámci léãby organické afektivní poruchy. Pfied zahájením léãby je nutné zohlednit interakãní potenciál paroxetinu, a zejména v˘znamnou schopnost inhibice jaterního cytochromoxidázového systému P-450, pfiesnûji jeho izoenzymu CYP 2D6, kter˘ je dÛleÏit˘ z hlediska biotransformace dal‰ích léãiv. Náhlé ukonãení léãby b˘vá spojeno se syndromem z vysazení a pacienti by mûli b˘t o této skuteãnosti náleÏitû pouãeni. Vysazení léãby by mûlo b˘t uskuteãnûno v rámci postupného sniÏování dávek v prÛbûhu 3–4 t˘dnÛ. Klíãová slova: paroxetin – inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu – antidepresiva.
Summary Anders M. Paroxetinum. Remedia 2003;13:294–301. Paroxetine is one of antidepressants from the class of inhibitors of serotonin re-uptake. It is one of the most frequently prescribed drug of this type. It is well tolerated and has a broad range of effects including the anxiolytic effect. It is indicated for the treatment of acute depressive disorders, for their maintenance therapy as well as an on-going therapy in cases of various degrees of severity, anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder, post-traumatic stress disorder and social fobia). Paroxetine has similar efficacy as the tricyclic antidepressants which has been proved in a comparative clinical study, however, its advantage over the tricycles antidepressants is its better tolerability, absence of undesired cardiovascular adverse effects and relative safety in inadvertent overdosing. The efficacy and safety profile proved in controlled studies in various patient populations makes paroxetine the antidepressant of the first choice not only in patients who are physically healthy, but also in patients who are treated for an organic affective disorder. Prior to the treatment it is necessary to reflect the interactive potential of paroxetine, specifically its significant inhibition of the hepatic cytochromeoxidase system P-450, or more exactly the CYP2D6 isoenzyme, which is important for the biological transformation of other drugs. A rapid therapy termination is usually connected with the syndrome of sudden drug discontinuation and patients should be appropriately informed on this fact. The treatment should be discontinued by a gradual reduction of doses within a time period of 3 to 4 weeks. Key words: paroxetine – serotonin re-uptake inhibitors – antidepressants.
Farmakologická skupina Paroxetin náleÏí mezi perorálnû podávaná antidepresiva selektivnû inhibující zpûtné vychytávání serotoninu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor – SSRI). Chemickou strukturou se li‰í od dal‰ích SSRI, tricyklick˘ch, tetracyklick˘ch, ale i jin˘ch v souãasné dobû dostupn˘ch antidepresivnû pÛsobících látek.
294
Sumární vzorec: C19H20FNO3 (paroxetin) C19H20FNO3 . HCl . 0,5 H2O (paroxetin hydrochlorid hemihydrát) Molekulová hmotnost: 329,37 (paroxetin)
*
*
374,84 (paroxetin hydrochlorid hemihydrát)
Chemické a fyzikální vlastnosti
PfiibliÏnû 1,138 mg hemihydrátu paroxetin hydrochloridu odpovídá 1 mg báze paroxetinu. Rozpustnost: 5,4 mg paroxetin hydrochloridu/1 ml vody.
Paroxetin je fenylpiperidinové antidepresivum, chemicky se jedná o (-)-trans -4R-(p-fluorfenyl)-3S-[[(3’,4’-methylendioxy)fenoxy]methyl]piperidin.
Paroxetin hydrochlorid hemihydrát je bíl˘ prá‰ek tûÏce rozpustn˘ ve vodû, bez charakteristického zápachu, s teplotou tání v rozmezí 120–138 °C.
paroxetinum
H N
O
O
O
F
C19H20FNO3
329,37
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec paroxetinu
13 • 5 • 2003
Mechanismus úãinku Paroxetin v˘raznû a selektivnû inhibuje neuronální mechanismus zpûtného vychytávání serotoninu tím, Ïe antagonizuje serotoninov˘ transportér. Jeho antidepresivní úãinky, úãinky pfii léãbû obsedantnû-kompulzivních a panick˘ch poruch jsou spojeny se schopností potenciace serotoninergní aktivity v centrálním nervovém systému. Paroxetin inhibicí aktivní membránové transportní aktivity zpûtného vychytávání serotoninu zvy‰uje koncentraci tohoto neurotransmiteru v synaptické ‰tûrbinû [1,2], a prodluÏuje tak jeho schopnost stimulovat serotoninové receptory jak postsynaptické, tak presynaptické. Inhibicí zpûtného vychytávání dochází také k zesílení serotoninergní neurotransmise [2,3,4] redukcí obratu neurotransmiteru mechanismem negativní zpûtnovazebné regulace [1].
Farmakodynamické vlastnosti Paroxetin inhibuje zpûtné vychytávání serotoninu in vitro selektivnûji [5,6] a mohutnûji neÏ fluoxetin, sertralin, fluvoxamin [3,5,7] nebo clomipramin [6,8]. Paroxetin jen slabû inhibuje zpûtné vychytávání noradrenalinu [9,10,11] a dopaminu [1,9]. Receptorové vazebné studie ukázaly, Ïe paroxetin neinteraguje pfiímo [1] s centrálními neurotransmiterov˘mi receptory zahrnujícími α1-, α2- [3,7,12], β-adrenoreceptory [12], dopaminové D2- [3,7,12], serotoninové 5-HT1- [3] nebo 5-HT2- [3,7] a histaminové H1-receptory [2,3,7]. Paroxetin vykazuje velmi slabou afinitu k muskarinov˘m cholinergním receptorÛm [2,3,7] a neinhibuje aktivitu monoaminoxidázy [9]. Tomu, Ïe neexistují interakce s postsy-
Schéma mechanismu úãinku paroxetinu tûlo serotoninergního neuronu
serotonin serotoninov˘ receptor
5-HT1A
transportní protein pro serotonin
presynaptické zakonãení
Paroxetin blokuje zpûtné vychytávání serotoninu, resp. transportní protein pro serotonin (SERT), ãímÏ dochází k prudkému vzrÛstu koncentrace serotoninu v interneuronálních synapsích 5-HT1A–E a k následné aktivaci postsynaptick˘ch serotoninergních receptorÛ (5-HT1–5-HT7).
Paroxetin, podobnû jako dal‰í antidepresiva ze skupiny SSRI, zv˘‰ením koncentrace serotoninu v synapsích umoÏÀuje stimulaci 5-HT1A presynaptick˘ch autoreceptorÛ, coÏ pfiispívá k úãinnosti terapie, ale i vzniku neÏádoucích úãinkÛ.
5-HT1D
synaptická ‰tûrbina
5-HT2
5-HT4
5-HT3
5-HT7 postsynaptická ãást neuronu
Obr. 2
naptick˘mi receptory in vitro, odpovídají i v˘sledky studií in vivo, pfii nichÏ nedochází k útlumu centrálního nervového systému ani k hypotenznímu úãinku. V terapeutick˘ch dávkách paroxetin signifikantnû neovlivÀuje psychomotorické funkce [13–19] a nemá signifikantní vliv na srdeãní frekvenci [8,13,15,20–22], hodnoty krevního tlaku [8,13,15,20–25] nebo parametry elektrokardiogramu [13,15,20–24]. Paroxetin nevyvolává epileptiformní aktivitu [20, 25] a nesniÏuje záchvatov˘ práh [5,25]. Podá-li se paroxetin v pokusu na zvífieti souãasnû s inhibitory monoaminoxidázy
Pomûr afinit (Ki) jednotliv˘ch SSRI k dopaminergnímu, noradrenergnímu a serotoninergnímu transportéru v lidském mozku poměr DA/5-HT
paroxetin
poměr NA/5-HT fluoxetin fluvoxamin sertralin
nebo s tryptofanem, dochází, stejnû jako u ostatních SSRI, k rozvoji serotoninergního syndromu vyvolaného intenzivní stimulací serotoninov˘ch receptorÛ.
Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Paroxetin se po perorálním podání dobfie vstfiebává [26–28], pfiiãemÏ absorpce je nezávislá na pfiítomnosti potravy, tekutin nebo antacid [29,30]. Maximální plazmatické koncentrace (cmax) je dosaÏeno v rozmezí 2–8 hodin po podání [21,30,31] a u zdrav˘ch dobrovolníkÛ se pfii dávkování 30 mg dennû pohybuje od 0,02 do 0,28 µmol/l [1,3]. RovnováÏn˘ch koncentrací v plazmû je dosaÏeno asi za 7–14 dní po zahájení léãby a farmakokinetické parametry se bûhem dlouhodobé léãby nemûní [8,26,27,31]. RovnováÏné plazmatické koncentrace u mlad‰í populace depresivních nemocn˘ch dlouhodobû léãen˘ch 20–50 mg paroxetinu dennû se prÛmûrnû pohybují od 0,13 do 0,31 µmol/l [32]. Plazmatická koncentrace paroxetinu nekoreluje s klinickou úãinností [11,24,30,33] ani s v˘skytem neÏádoucích úãinkÛ [6,24, 30,33,34]. Distribuce
citalopram escitalopram 0
10 000
Obr. 3 podle [81] – Owens a kol., 2001
20 000
30 000
Paroxetin je intenzivnû distribuován do tkání. Distribuãní objem je velk˘ zejména díky lipofilnímu charakteru paroxetinu [26,28]. V plazmû zÛstává jen 1 % celkového mnoÏství paroxetinu a asi 95 % paroxetinu [26,36,38] se v plazmû váÏe v terapeutick˘ch koncentracích na proteiny, proteinová vazba phenytoinu a warfarinu není paroxetinem ovlivnûna.
paroxetinum
295
13 • 5 • 2003
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PAROXETINU parametr
hodnota
ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)
2–8
distribuãní objem Vd (l/kg)
8,7
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
95
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
24 (3–65)
celková clearance Cltot (l/h)
0,5–1
Malé mnoÏství paroxetinu pfiechází do matefiského mléka v koncentracích podobn˘ch jako v plazmû a pfiená‰í se na plod laboratorních zvífiat. Biotransformace Paroxetin podléhá extenzivnímu „firstpass“ metabolismu v játrech [26,27, 38,39]. Nejménû 85 % dávky paroxetinu je oxidováno na katecholové metabolity, které jsou dále methylovány a konjugovány na klinicky inaktivní glukuronidové a sulfátové [28,40] metabolity. Cestou cytochromu P-450 2D6 (CYP 2D6) probíhá hlavní metabolická cesta paroxetinu. Paroxetin silnû inhibuje 2D6 izoenzym hepatálního cytochromoxidázového systému P-450 [41–43]. Korelace mezi velikostí denní dávky a inhibicí CYP 2D6 je nelineární a vede k autoinhibici metabolismu paroxetinu samotného. In vitro studie prokázaly jen mírnou inhibici CYP 3A4, která není klinicky v˘znamná a pfii pozorování in vivo nebylo zaznamenáno farmakokinetické ovlivnûní metabolismu substrátu CYP 3A4 terfenadinu. Eliminace Paroxetin se vyluãuje pfieváÏnû ve formû polárních konjugovan˘ch látek s rychlou eliminací. Vzhledem k jejich relativní farmakologické neúãinnosti je velmi nepravdûpodobné, Ïe by mohly potencovat terapeutick˘ úãinek paroxetinu. Asi 64 % podané dávky se vyluãuje moãí, nezmûnûného paroxetinu se obvykle vylouãí ménû neÏ 2 %. PfiibliÏnû 36 % podané dávky se vyluãuje stolicí, pravdûpodobnû prostfiednictvím Ïluãi, z toho ménû neÏ 1 % pfiipadá na nemetabolizovan˘ paroxetin. Vyluãování metabolitÛ je dvojfázové. Biologick˘ poloãas eliminace Biologick˘ poloãas eliminace je u zdrav˘ch osob pfiibliÏnû 24 hodin [4,17,18, 19,30] (rozmezí 3–65 hodin) [9,26,28, 30]. Biologick˘ poloãas eliminace mÛÏe b˘t prodlouÏen u star‰ích jedincÛ [26,27,35,36], ale existuje zde v˘razná interindividuální variabilita [17,18,19, 26,31,35]. Tento parametr je prodlouÏen také u nemocn˘ch s tûωím jaterním [2,28,36] nebo renálním [25,26,28,37] funkãním po‰kozením.
296
paroxetinum
Klinické zku‰enosti Paroxetin byl poprvé uveden do praxe v roce 1993. Od té doby byla provedena fiada klinick˘ch kontrolovan˘ch studií ovûfiujících jeho bezpeãnost a sná‰enlivost pfii léãbû rÛzn˘ch psychick˘ch poruch. Depresivní poruchy Úãinnost paroxetinu byla ovûfiena v nejménû 6 placebem kontrolovan˘ch studiích. Jedním z nejstar‰ích publikovan˘ch sledování úãinnosti paroxetinu v léãbû depresivních poruch byla Byrneho metaanal˘za [44] studií léãby depresivních hospitalizovan˘ch nemocn˘ch. Laursen a kol. [45] porovnávali paroxetin s amitriptylinem v roce 1985 a konstatovali obdobnou úãinnost, av‰ak lep‰í sná‰enlivost paroxetinu. Claghornova dvojitû slepá studie [46], provedená v roce 1992 u nemocn˘ch se stfiednû tûÏk˘mi a tûÏk˘mi formami deprese, trvala 6 t˘dnÛ. Z tohoto experimentu vyplynulo, Ïe hlavním neÏádoucím úãinkem paroxetinu je nauzea a zácpa. Ze studie odstoupilo 9 % pacientÛ léãen˘ch paroxetinem a 8 % ze skupiny placeba, coÏ ukázalo na dobrou sná‰enlivost. V dlouhodobé léãbû se ukázalo, Ïe paroxetin je úãinnûj‰í v prevenci relapsÛ v období del‰ím neÏ 1 rok [47].
V klinick˘ch sledováních bylo upozornûno také na anxiolytick˘ úãinek paroxetinu u depresivních nemocn˘ch [48]. Byla téÏ rozpoznána schopnost léãby mírnit agitaci této skupiny pacientÛ. Paroxetin se v krátkodobé léãbû ukázal stejnû úãinn˘m a sná‰en˘m jako fluoxetin [49]. Tyto nálezy byly replikovány v roce 1998 Favou a kol. [50], ktefií konstatovali u ambulantních depresivních nemocn˘ch léãen˘ch paroxetinem (n = 55) a fluoxetinem (n = 54) srovnateln˘ antidepresivní a anxiolytick˘ úãinek pfii podobném profilu sná‰enlivosti léãby. Existuje mnoho rÛzn˘ch studií ãi metaanal˘z, které potvrzují, Ïe paroxetin je minimálnû stejnû úãinn˘ jako tricyklická antidepresiva, jako lofepramin [51], imipramin [52], amitriptylin [53] a clomipramin [54]. Paroxetin je v‰ak obecnû lépe sná‰en neÏ star‰í typy antidepresiv, jako je amitriptylin a clomipramin, a jeho podávání je spojeno s men‰ím pfiírÛstkem hmotnosti léãen˘ch pacientÛ. Paroxetin byl shledán úãinn˘m a dobfie sná‰en˘m i v léãbû depresivních poruch u dûtí [55] v rámci otevfieného sledování 45 depresivních dûtí. U star‰ích pacientÛ trpících depresí je léãba paroxetinem ve srovnání s tricyklick˘mi antidepresivy srovnatelnû úãinná, ale lépe sná‰ená. Hutchinson a kol. v roce 1992 [56] koncipovali dvojitû slepou studii, ve které srovnávali léãbu paroxetinem a amitriptylinem u star‰ích pacientÛ v rámci primární péãe. Obû antidepresiva byla srovnatelnû úãinná. Rozdíl byl v‰ak v mnoÏství neÏádoucích úãinkÛ a vyznûl ve prospûch paroxetinu (amitriptylin 63 % vs 34 % paroxetin). Katona a kol. [57] provedli 8t˘denní dvojitû slepou studii se dvûma paralelními skupinami depresivních star‰ích nemocn˘ch trpících demencí. Srovnána byla léãba paroxetinem 20–40 mg/den vs imipramin 50–100 mg/den. I zde bylo
V˘znam izoenzymÛ cytochromu P-450 z hlediska aktivity v metabolismu a zastoupení v jaterní tkáni CYP 2E1
CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2C CYP 3A
CYP 3A
? CYP 2D6 CYP 2C CYP 2D6
podíl na metabolismu léčiv Obr. 4 podle [80] – Shimada a kol., 1994
CYP 1A2
zastoupení v jaterní tkáni
13 • 5 • 2003
zji‰tûno, Ïe obû antidepresiva vykazují srovnatelnou úãinnost. Paroxetin zpÛsoboval ménû anticholinergních vedlej‰ích neÏádoucích úãinkÛ (paroxetin 6,1 %, imipramin 13,1 %) a ménû závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ (paroxetin 4,0 %, imipramin 8,1 %). Práce Kerra a kol. z roku 1992 [58] prokázala, Ïe u zdrav˘ch dobrovolníkÛ nedochází k redukci psychomotorick˘ch funkcí pfii podání paroxetinu v bûÏn˘ch dávkách, coÏ je v˘hodou pfii pouÏití u star‰ích pacientÛ, kde jsou rezervy funkãních schopností omezeny. Argumentem pro podávání paroxetinu u star‰ích jedincÛ je souãasnû i absence schopnosti indukce ortostatické hypotenze ve srovnání s tricyklick˘mi antidepresivy [45]. Pfii pouÏití paroxetinu u adolescentÛ byla zvolena dávka 10 mg jednou dennû. Existují zde urãité farmakokinetické odli‰nosti a látka mÛÏe b˘t mlad‰ími jedinci rychleji odbourávána. Studie Findlinga a kol. [59] zkoumala úãinek u 30 depresivních adolescentÛ v rámci otevfieného sledování po dobu 8 t˘dnÛ. Byla zji‰tûna v˘raznû vysoká míra interindividuální variability. Clearance a exkrece moãí korelovaly s aktivitou CYP 2D6. U dvou jedincÛ do‰lo ke vzniku hypomanie a paroxetin byl vysazen. Vcelku v‰ak byla léãba u tohoto omezeného vzorku pediatrick˘ch pacientÛ dobfie sná‰ena. Dvojitû slepá studie s 275 adolescenty, ktefií trpûli stfiednû tûÏkou a tûÏkou depresí, srovnávala po dobu 8 t˘dnÛ léãbu paroxetinem (20–40 mg), imipraminem (s postupnou titrací na 200–300 mg) a placebem. Terapie paroxetinem vedla k signifikantnû v˘raznûj‰ímu zlep‰ení oproti placebu, ale léãebná odpovûì ve skupinû léãen˘ch imipraminem nebyla signifikantnû odli‰ná od placeba pro Ïádn˘
Léãivé pfiípravky obsahující paroxetin registrované v âR
paroxetinum
297
13 • 5 • 2003
z mûfien˘ch parametrÛ deprese. Poãet ukonãení léãby pro neÏádoucí úãinky byl 9,7 % a 6,9 % u paroxetinu, resp. u placeba, a 31,5 % u imipraminu [60]. Paroxetin v léãbû organické depresivní poruchy Léãba deprese pacientÛ se závaÏn˘m somatick˘m onemocnûním nebyla v rozsáhlé mífie zkoumána. Existují v‰ak studie, které prokázaly, Ïe paroxetin vykazuje podobnou úãinnost jako tricyklická antidepresiva v léãbû organick˘ch depresivních poruch provázejících Parkinsonovu chorobu, demence rÛzn˘ch typÛ, infekci HIV, karcinom prsu a revmatoidní artritidu. DÛleÏité je v‰ak upozornit na skuteãnost, Ïe u nemocn˘ch trpících ischemickou chorobou srdeãní léãen˘ch tricyklick˘mi antidepresivy mortalita v˘raznû vzrÛstá [61]. Tesei a kol. [62] sledovali úãinnost a sná‰enlivost léãby paroxetinem (10–20 mg jednou dennû) po dobu nejménû 3 mûsícÛ u 65 ambulantních nemocn˘ch trpících Parkinsonovou nemocí a depresí. Pro neÏádoucí úãinky ukonãilo léãbu 13 pacientÛ. PrÛmûrné skóre Hamiltonovy stupnice pro posuzování deprese pokleslo z 21,7 ±6,4 na 13,8 ±5,8 (p <0,001). Úãinek paroxetinu u pacientÛ po prodûlaném infarktu myokardu byl za dvojitû slep˘ch kontrolovan˘ch podmínek srovnáván s nortriptylinem [63]. Úãinnost byla srovnatelná, ale v˘skyt kardiovaskulárních neÏádoucích úãinkÛ byl 2 % u paroxetinu a 18 % u nortriptylinu. Tak zvané preventivní podávání paroxetinu u tûchto nemocn˘ch prokázalo preventivní úãinky, a dokonce do‰lo ke sníÏení rizika opakování infarktu myokardu. Existuje samozfiejmû mnoho hypotéz, jedním z moÏn˘ch vysvûtlení, jak ukazují nejnovûj‰í studie, mÛÏe b˘t i ovlivnûní endoteliálního metabolismu NO [64]. Panická porucha Paroxetin je úãinn˘ v léãbû pfiíznakÛ panické poruchy stejnû jako clomipramin, coÏ bylo prokázáno ve stfiednûdobé dvojitû slepé studii [65]. Léãba paroxetinem je lépe sná‰ena i v této skupinû nemocn˘ch, jak to ukázalo mnoÏství pacientÛ, ktefií odstoupili z dÛvodÛ neÏádoucích úãinkÛ (clomipramin 19 %, placebo 9 %, paroxetin 7 %). Za optimální dávku je v této indikaci povaÏováno 40 mg dennû [66]. Generalizovaná úzkostná porucha Jednotlivá dávka od 20 do 50 mg paroxetinu byla shledána signifikantnû úãinnou v redukci symptomÛ generalizované úzkostné poruchy v podmínkách dvojitû slepé, randomizované, placebem kontrolované studie [67]. Pozitivní ovlivnûní nastupuje pfiekvapivû ãasnû, nûkdy jiÏ první t˘den léãby, coÏ potvrdila redukce skóre pfiíslu‰n˘ch faktorÛ
298
paroxetinum
Tab. 2 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY POPISOVANÉ U VÍCE NEÎ 10 % DEPRESIVNÍCH PACIENTÒ LÉâEN¯CH PAROXETINEM, AKTIVNÍMI KOMPARÁTORY (P¤EVÁÎNù TRICYKLICK¯MI ANTIDEPRESIVY) A PLACEBEM neÏádoucí úãinek
paroxetin (n = 6 145)
incidence (%) aktivní komparátory (n = 3 273)
placebo (n = 1 226)
nauzea
22
14
11
bolesti hlavy
20
17
21
ospalost
16
16
6
sucho v ústech
14
32
7
nespavost
13
10
10
únava
12
11
6
pocení
11
11
3
poruchy ejakulace*
11
3
1
závratû
10
11
6
zácpa
9
13
5
tfies
9
10
2
Vysvûtlivky * procentuální v˘skyt korigovan˘ k pohlaví probandÛ
v Hamiltonovû stupnici pro posuzování deprese.
podle [12]
(asociaãní úzkost, depresivní a disociativní symptomy).
Sociální fobie
Obsedantnû-kompulzivní porucha
Sociální fobie patfií mezi závaÏné, dlouhodobû probíhající a zneschopÀující psychické poruchy, postihující kolem 5 % populace. Stein a kol. [68] popsali ve v˘sledcích svého pozorování, Ïe pfii krátkodobé léãbû této poruchy 55 % z 91 pacientÛ léãen˘ch paroxetinem a 23,9 % z 92 uÏívajících placebo se v závûru léãby velmi v˘raznû nebo znaãnû zlep‰ilo. Baldwin a kol. v roce 1999 [69] za dvojitû slep˘ch podmínek sledovali 12 t˘dnÛ 290 pacientÛ trpících sociální fobií, ktefií byli randomizováni na skupinu léãen˘ch paroxetinem (20–50 mg/den s moÏností flexibilního dávkování) a placebem. Léãení paroxetinem vykázali v závûru sledování vy‰‰í poãet respondérÛ a signifikantnû vy‰‰í redukci skóre na Liebowitzovû ‰kále symptomÛ sociální fobie ve srovnání s placebem. Úãinnost léãby lze nacházet pfii jejím dlouhodobûj‰ím vedení, coÏ je u této skupiny poruch vÏdy Ïádoucí. V prÛbûhu 36t˘denní studie relabovalo pfii léãbû paroxetinem 14 % nemocn˘ch oproti 39 % pacientÛ, kter˘m bylo podáváno placebo. Poãet respondérÛ mûfien˘ stupnicí Globálního klinického dojmu byl pfii celkovém hodnocení paroxetin vs placebo 78 % vs 51 % [70].
Ve studiích zkoumajících úãinnost [72] v závislosti na dávce se ukázalo, Ïe denní dávky 40 mg a 60 mg jsou úãinné v léãbû obsedantnû-kompulzivní poruchy, coÏ bylo zji‰Èováno poklesem skóre ‰kály YBOCS (Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale). Jako nejúãinnûj‰í byla oznaãena dávka 60 mg/den. Pfii pokraãování 12t˘denního randomizovaného, dvojitû slepého sledování [73] se prokázalo, Ïe k redukci skóre YBOCS dochází je‰tû i v dal‰ím prÛbûhu 6mûsíãní léãby. Paroxetin byl relativnû bezpeãn˘ a úãinn˘ pfii pouÏití u dûtí trpících obsedantnû-kompulzivní poruchou. U 10 % tûchto dûtí vedla terapie k poruchám chování a hyperaktivitû [74], coÏ zhruba odpovídá mífie indukce hypomanick˘ch stavÛ ve studii s depresivními adolescenty Findlinga a kol. z roku 1999 [59].
Posttraumatická stresová porucha Otevfiená studie Marshalla a kol. [71] u pacientÛ trpících chronick˘m prÛbûhem posttraumatické stresové poruchy prokázala úãinnost paroxetinu v redukci ve v‰ech tfiech symptomov˘ch trsech
Sucidiální tendence Montgomery a kol. [75] ve své metaanal˘ze zjistili, Ïe míra suicidiální aktivity v rámci Montgomeryho-Åsbergové stupnice pro posuzování deprese klesá signifikantnû pfii léãbû paroxetinem a je 2,8krát niωí pfii srovnání s aktivním komparátorem a 5,6krát niωí ve srovnání s placebem. Pfiedãasná ejakulace Ludovico a kol. [76] urãili paroxetin pro jeho ejakulaci oddalující vedlej‰í úãinek jako vhodn˘ prostfiedek k ovlivnûní pfiedãasné ejakulace. Dávky 20 mg dennû jsou dostateãné pro vût‰inu pacientÛ. Prospûch z léãby je patrn˘
13 • 5 • 2003
zhruba po 14 dnech kontinuální terapie. Tfii t˘dny po ukonãení léãby dochází k relapsu obtíÏí aÏ u 90 % léãen˘ch.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Podávání paroxetinu je indikováno u depresí v‰ech typÛ, vãetnû lehk˘ch, stfiednû tûÏk˘ch i tûÏk˘ch, a také je vhodn˘ u depresí, které jsou doprovázeny anxietou. Jak jiÏ bylo uvedeno, pfii léãbû depresí je úãinnost paroxetinu srovnatelná s ostatními antidepresivy; paroxetin v‰ak mÛÏe b˘t terapeuticky úspû‰n˘ i u pacientÛ, ktefií na léãbu standardními antidepresivy nereagují. Nûkteré studie konstatují zlep‰ení stavu pacienta dokonce jiÏ po prvním t˘dnu léãby, ale v˘raznûj‰ího úãinku v porovnání s placebem je dosaÏeno aÏ ve druhém t˘dnu léãby, podobnû jako je tomu v pfiípadû podávání jin˘ch antidepresiv. Potvrzena je i úãinnost paroxetinu v pokraãovací a udrÏovací léãbû. Úãinnost a bezpeãnostní profil ovûfien˘ v kontrolovan˘ch studiích u rÛzn˘ch skupin nemocn˘ch jej fiadí mezi antidepresiva 1. volby nejen u tûlesnû zdrav˘ch pacientÛ, ale i v rámci léãby organické afektivní poruchy.
Indikace Indikacemi jsou akutní, udrÏovací a pokraãovací léãba depresivní poruchy rÛzné závaÏnosti, generalizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsedantnû-kompulzivní porucha, posttraumatická stresová porucha a sociální fobie (viz dále Dávkování).
NeÏádoucí úãinky Paroxetin patfií mezi dobfie sná‰ená antidepresiva a jím zpÛsobené neÏádoucí úãinky jsou vût‰inou mírného charakteru a nenaru‰ují pacientÛv bûÏn˘ reÏim. Podobnû jako u jin˘ch látek typu SSRI dochází s pokraãující léãbou ke sníÏení intenzity a frekvence v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ a ve vût‰inû pfiípadÛ není nutné léãbu z tûchto dÛvodÛ pfieru‰it. Mezi nejãastûji pozorované neÏádoucí úãinky u pacientÛ uÏívajících paroxetin pfii klinick˘ch studiích patfií: nauzea, somnolence, pocení, tremor, astenie, sucho v ústech, insomnie, poruchy sexuálních funkcí, závraÈ, zácpa, prÛjem a men‰í chuÈ k jídlu. Pocit sucha v ústech, obstipace a somnolence jsou pfii léãbû paroxetinem ménû ãasté neÏ pfii pouÏití tricyklick˘ch antidepresiv (pfiehled viz tab. 2). Náhlé ukonãení léãby paroxetinem b˘vá spojeno se vznikem tzv. syndromu z vysazení (nejãastûji se projevuje následujícími pfiíznaky: závratû, nevolnost, bolesti hlavy, únavnost, pocení, chfiipkovité potíÏe, nechutenství, parestezie, neudrÏení rovnováhy, tfies, zv˘‰ená iritabilita, nespavost a dûsivé
sny, senzorická hypersenzitivita, poruchy soustfiedûní, agresivita, suicidiální úvahy). Pfiíznaky vût‰inou odezní do 24 hodin po opûtovném zavedení léãby SSRI, neléãené trvají v prÛmûru 7–14 dní. Pacienti by mûli b˘t o této skuteãnosti náleÏitû pouãeni. Vysazení léãby by mûlo b˘t uskuteãnûno v rámci pozvolného sniÏování dávek v prÛbûhu 3–4 t˘dnÛ. Klinická praxe ukazuje, Ïe pfii léãbû paroxetinem nedochází k v˘raznému ovlivnûní pozornosti ani psychomotorick˘ch funkcí. Léãení nemocní by se v‰ak mûli vyvarovat fiízení motorov˘ch vozidel nebo obsluhování strojÛ, podobnû jako pfii uÏívání jin˘ch látek ovlivÀujících centrální nervov˘ systém.
Kontraindikace Paroxetin se nesmí uÏívat pfii známé pfiecitlivûlosti na úãinnou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku v pfiípravku. Paroxetin se nesmí, stejnû jako vût‰ina antidepresiv, uÏívat spoleãnû s inhibitory monoaminoxidázy (MAO). Léãbu paroxetinem je moÏné zahájit aÏ po dvou t˘dnech od skonãení léãby inhibitory MAO. Léãbu inhibitory MAO lze zahájit aÏ po 2 t˘dnech od pfieru‰ení terapie paroxetinem. Paroxetin se nesmí uÏívat souãasnû s tryptofanem.
Lékové interakce Metabolismus a farmakokinetika paroxetinu mohou b˘t ovlivnûny aktivací nebo inhibicí enzymÛ podílejících se na biotransformaci léãiv zejména na úrovni jaterních enzymÛ P-450. Pfii podávání paroxetinu spoleãnû se znám˘mi enzymatick˘mi inhibitory (napfi. cimetidinem) je nutné peãlivû uváÏit velikost dávky a podávat dávku co nejniωí. Podává-li se paroxetin spoleãnû se znám˘mi enzymatick˘mi induktory (napfi. s antikonvulzivy carbamazepinem, phenytoinem nebo s deriváty kyseliny valproové), není nutné upravovat bûÏnû doporuãované úvodní dávkování. Pozdûj‰í úprava dávkování závisí na klinickém úãinku. Paroxetin sv˘m pÛsobením inhibuje specifick˘ izoenzym 2D6 jaterního enzymatického systému cytochromu P-450. Inhibice CYP 2D6 mÛÏe vést ke zv˘‰ení plazmatick˘ch hladin tûch látek, které se metabolizují prostfiednictvím zmínûného izoenzymu. Mezi jeho substráty patfií nûkterá tricyklická antidepresiva (napfi. nortriptylin, amitriptylin, imipramin a desipramin), fenothiazinová antipsychotika (napfi. perphenazin a thioridazin) a antiarytmika typu 1C (napfi. propafenon, flecainid a metoprolol). Pfii souãasném uÏívání paroxetinu a pfiípravkÛ obsahujících extrakt tfiezalky teãkované (Hypericum perforatum)
mÛÏe dojít ke zv˘‰ení serotoninergních úãinkÛ a vzniku neÏádoucích reakcí. Ve studii s depresivními pacienty, ktefií uÏívali lithium, nebyly pozorovány mezi paroxetinem a lithiem farmakokinetické interakce. ProtoÏe o kombinaci paroxetinu a lithia je k dispozici velmi málo údajÛ, souãasnému uÏívání obou lékÛ je nutné vûnovat zv˘‰enou pozornost. V pozorování zab˘vajícím se interakcí paroxetinu a diazepamu nebyly prokázány v˘raznûj‰í zmûny ve farmakokinetice paroxetinu, které by u pacientÛ uÏívajících obû léãiva souãasnû vyÏadovaly zmûnu dávky paroxetinu. Paroxetin neprohlubuje psychomotorické zmûny vyvolané alkoholem, pfiesto se nedoporuãuje pfii uÏívání paroxetinu konzumovat alkohol.
Tûhotenství a laktace Studie provádûné na zvífiatech neprokázaly teratogenní ani selektivní embryotoxick˘ úãinek, ale pfiesto je nutné konstatovat, Ïe není v souãasné dobû dostatek údajÛ o bezpeãnosti podávání paroxetinu v tûhotenství. Paroxetin se vyluãuje do matefiského mléka. Tûhotné a kojící Ïeny mohou paroxetin uÏívat pouze v pfiípadû, Ïe oãekávan˘ pfiínos léãby pfieváÏí nad jejími pfiípadn˘mi riziky.
Dávkování Doporuãená denní dávka paroxetinu u depresivních nemocn˘ch je 20 mg a u nemocn˘ch, ktefií nereagují nebo reagují nedostateãnû, je moÏné dávku pozvolna zvy‰ovat o 10 mg dennû do maximálních 50 mg/den. Zlep‰ení stavu pacienta lze pozorovat uÏ po prvním t˘dnu, ale v˘raznûj‰ího úãinku b˘vá dosaÏeno aÏ ve druhém t˘dnu léãby. Ranní uÏívání paroxetinu nemá negativní vliv na kvalitu ani na délku spánku. Pacienti vût‰inou pozorují zlep‰ení spánku. Pfii souãasném uÏívání krátkodobû pÛsobících hypnotik nebyly hlá‰eny Ïádné dodateãné neÏádoucí úãinky. JiÏ bûhem prvních nûkolika t˘dnÛ léãby zmírÀuje paroxetin deprese a doprovodné suicidiální sklony. Odli‰n˘ postup se volí u obsedantnû-kompulzivní poruchy, panické poruchy, sociální fobie, generalizované úzkostné poruchy a posttraumatické stresové poruchy. Pfii podávání paroxetinu nemocn˘m trpícím obsedantnû-kompulzivní poruchou je doporuãená denní dávka 40 mg, pfiiãemÏ se zahajuje 20 mg dennû a zvy‰uje kaÏd˘ t˘den o 10 mg. U nûkter˘ch pacientÛ dochází ke klinickému úãinku aÏ pfii zv˘‰ení dávky na maximálních 60 mg dennû. Paroxetin je úãinn˘ pfii léãbû panické poruchy a agorafobie doprovázené panickou poruchou a zabraÀuje jejich relapsu. Pfii léãbû panické poruchy se
paroxetinum
299
13 • 5 • 2003
Tab. 3 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ PAROXETIN REGISTROVANÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Apo-parox
por tbl flm
30 x 20 mg
Apotex
Kanada
30/144/03-C
2 roky
A/S GEA
Dánsko
30/317/02-C
3 roky
100 x 20 mg Parolex 20
20 x 20 mg 30 x 20 mg 60 x 20 mg 100 x 20 mg
Parolex 40
20 x 40 mg
30/335/02-C
30 x 40 mg 60 x 40 mg 100 x 40 mg Remood 20 mg
30 x 20 mg
Gedeon Richter
Maìarsko
30/315/02-C
2 roky
Seroxat 20 mg
20 x 20 mg
SmithKline Beecham
Francie, Velká Británie
30/490/96-C
3 roky
30 x 20 mg
ukázala kombinace paroxetinu a kognitivnû-behaviorální terapie úãinnûj‰í neÏ kognitivnû-behaviorální terapie samostatná. Doporuãená denní dávka je 40 mg; její dosaÏení se fiídí podobn˘mi pravidly jako pfii léãbû obsedantnû-kompulzivní poruchy, av‰ak doporuãuje se zahájit dávkou 10 mg dennû, která se podle reakce pacienta zvy‰uje kaÏd˘ t˘den o 10 mg. Nízká úvodní dávka je vhodná zejména proto, aby nedocházelo ke zhor‰ení symptomatiky panického syndromu v dÛsledku masivního obsazení serotoninov˘ch receptorÛ. Léãebn˘ pfiístup k sociální fobii, generalizované úzkostné poru‰e a posttraumatické stresové poru‰e je obdobn˘. Pacient profituje pfii dlouhodobém uÏívání mimo jiné z toho, Ïe nedochází k relapsÛm tûchto úzkostn˘ch poruch. Doporuãená denní dávka je v této skupinû diagnóz 20 mg. U pacientÛ, ktefií nereagují na toto dávkování, je moÏné dávku podle jejich reakce postupnû zvy‰ovat o 10 mg dennû aÏ do maximální dávky 50 mg/den. Z hlediska nástupu úãinku lze shrnout, Ïe antidepresivní úãinek nastupuje od 1. do 4. t˘dne léãby [15], pfiiãemÏ zlep‰ení naru‰eného spánku u tûchto nemocn˘ch nastává obvykle v prvním [77] aÏ druhém [78] t˘dnu. Ke zmírnûní obsedantnû-kompulzivních a panick˘ch pfiíznakÛ dochází aÏ v prÛbûhu nûkolika t˘dnÛ kontinuálního podávání [12].
Balení (viz tab. 3) Literatura
300
use of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor. Pharmacotherapy 1994; 14(2):127–38.
ficacy and safety of paroxetine compared with placebo in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry 1992;53( Suppl 2):30–2.
[3] Meltzer HY. Paroxetine: a safe and effective once-daily oral antidepressant agent. Hosp Formul 1993;28(Suppl 3):4–13.
[16] Dorman T. Sleep and paroxetine: a comparison with mianserin in elderly depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):53–8.
[4] Tignol J. A double-blind, randomized, fluoxetine-controlled, multicenter study of paroxetine in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):18S–22S. [5] Boyer WF, Feighner JP. An overview of paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):3–6. [6] Nemeroff CB. Paroxetine: an overview of the efficacy and safety of a new selective serotonin reuptake inhibitor in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(Suppl 2):10S–17S. [7] Johnson AM. Paroxetine: a pharmacological review. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):15–24. [8] Hutchinson DR, Tong S, Moon CAL, et al. Paroxetine in the treatment of elderly depressed patients in general practice: a doubleblind comparison with amitriptyline. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):43–51.
[18] Claghorn JL, Kiev A, Rickels K, et al. Paroxetine versus placebo: a double-blind comparison in depressed patients. J Clin Psychiatry 1992;53:434–8. [19] Dunbar GC, Cohn JB, Fabre LF, et al. A comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed out-patients. Br J Psychiatry 1991;159:394–8. [20] Edwards JG, Goldie A, Papayanni-Papasthatis S, et al. The effect of paroxetine on the electroencephalogram, electrocardiogram, and blood pressure. Acta Psychiatr Scand 1989;80 (Suppl 350):124.
[9] Caley CF, Weber SS. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibiting antidepressant. Ann Pharmacother 1993;27:1212–22.
[21] Fabre LF. A 6-week, double-blind trial of paroxetine, imipramine, and placebo in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992; 53(Suppl 2):40–3.
[10] Raptopoulos P, McClelland GR, Jackson D. The clinical pharmacology of paroxetine in healthy subjects. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):46–8.
[22] Warrington SJ, Lewis Y. Cardiovascular effects of antidepressants: studies of paroxetine in healthy men and depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):59–64.
[11] Kuhs H, Schlake H-P, Rolf LH, et al. Relationship between parameters of serotonin transport and antidepressant plasma levels or therapeutic response in depressive patients treated with paroxetine and amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1992;85:364–9.
[23] Kiev A. A double-blind, placebo-controlled study of paroxetine in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):27–9.
[12] Paroxetine product monograph (Paxil, SmithKline Beecham—Canada), Rev 11/6/95, Rec 11/96. [13] Warrington SJ, Dana-Haeri J, Sinclair AJ. Cardiovascular and psychomotor effects of repeated doses of paroxetine: a comparison with amitriptyline and placebo in healthy men. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350): 42–4.
[1] KL, Clissold SP. Paroxetine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depressive illness. Drugs 1991;41(2):225–53.
[14] Hindmarch I, Harrison C. The effects of paroxetine and other antidepressants in combination with alcohol on psychomotor activity related to car driving. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):45.
[2] Nemeroff CB. The clinical pharmacology and
[15] Rickels K, Amsterdam J, Clary C, et al. The ef-
paroxetinum
[17] Dunbar GC, Claghorn JL, Kiev A, et al. A comparison of paroxetine and placebo in depressed outpatients. Acta Psychiatr Scand 1993;87:302–5.
[24] Duboff EA. Long-term treatment of major depressive disorder with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):28S–33S. [25] Boyer WF, Blumhardt CL. The safety profile of paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53 (Suppl 2):61–6. [26] Kaye CM, Haddock RE, Langley PF, et al. A review of the metabolism and pharmacokinetics of paroxetine in man. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):60–75. [27] Bayer AJ, Roberts NA, Allen EA, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in the elderly. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350): 85–6. [28] DeVane CL. Pharmacokinetics of the selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):13–20.
13 • 5 • 2003 [29] Greb WH, Brett MA, Buscher G, et al. Absorption of paroxetine under various dietary conditions and following antacid intake. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):99–101. [30] Dunner DL, Dunbar GC. Optimal dose regimen for paroxetine. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl 2):21–6. [31] Ghose K. The pharmacokinetics of paroxetine in elderly depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):87–8. [32] Meltzer HY. Paroxetine: a safe and effective once-daily oral antidepressant agent. Hosp Formul 1993;28(Suppl 3):4–13. [33] Tasker TCG, Kaye CM, Zussman BD, et al. Paroxetine plasma levels: lack of correlation with efficacy or adverse events. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):152–5. [34] Jenner PN. Paroxetine: an overview of dosage, tolerability, and safety. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4):69–80. [35] Lundmark J, Scheel Thomsen I, Fjord-Larsen T, et al. Paroxetine: pharmacokinetic and antidepressant effect in the elderly. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):76–80. [36] Dalhoff K, Almdal TP, Bjerrum K, et al. Pharmacokinetics of paroxetine in patients with cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1991;41:351–4. [37] Doyle GC, Laher M, Kelly JG, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in renal impairment. Acta Psychiatr Scand 1989; 80(Suppl 350):89–90. [38] Bannister SJ, Houser VP, Hulse JD, et al. Evaluation of the potential for interactions of paroxetine with diazepam, cimetidine, warfarin, and digoxin. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):102–6. [39] Krastev Z, Terziivanov D, Vlahov V, et al. The pharmacokinetics of paroxetine in patients with liver cirrhosis. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):91–2. [40] Haddock RE, Johnson AM, Langley PF, et al. Metabolic pathway of paroxetine in animals and man and the comparative pharmacological properties of its metabolites. Acta Psychiatr Scand 1989;80(Suppl 350):24–6. [41] Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK, et al. Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not in poor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:349–55. [42] Role of phenotyping in prevention of adverse effects related to drug metabolism variations not yet defined. Drugs Ther Perspect 1994;3:11–3. [43] Von Moltke LL, Greenblatt DJ, Court MH, et al. Inhibition of alprazolam and desipramine hydroxylation in vitro by paroxetine and fluvoxamine: comparison with other selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1995;15(2):125–31. [44] Byrne MM. Meta analysis of early phase II studies with paroxetine in hospitalized depressed patients. Acta Psychiat Scand 1989;350 (suppl):138–9. [45] Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, le Fevre Honore P. Paroxetine in the treatment of depression – a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand 1985; 71(3):249–55. [46] Claghorn JL. The safety and efficacy of paroxetine compared with placebo in a doubleblind trial of depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1992;53(Suppl):33–5. [47] Montgomery SA, Dunbar G. Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Int Clin Psychopharmacol 1993;8(3):189–95. [48] Dunbar GC, Fuell DL. The anti-anxiety and anti-agitation effects of paroxetine in depressed
patients. Int Clin Psychopharmacol 1992; 6(Suppl 4):81–90. [49] Tignol J. A double-blind, randomized, fluoxetine-controlled, multicenter study of paroxetine in the treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):18S–22S. [50] Fava M, Amsterdam JD, Deltito JA, Salzman C, Schwaller M, Dunner DL. A double-blind study of paroxetine, fluoxetine, and placebo in outpatients with major depression. Ann Clin Psychiatry 1998;10(4):145–50. [51] Moon CA, Vince M. Treatment of major depression in general practice: a double-blind comparison of paroxetine and lofepramine. Br J Clin Pract 1996;50(5):240–4. [52] Claghorn JL, Feighner JP. A double-blind comparison of paroxetine with imipramine in the long-term treatment of depression. J Clin Psychopharmacol 1993;13(Suppl 2):23S–27S. [53] Christiansen PE, Behnke K, Black CH, Ohrstrom JK, Bork-Rasmussen H, Nilsson J. Paroxetine and amitriptyline in the treatment of depression in general practice. Acta Psychiatr Scand 1996;93(3):158–63. [54] Montgomery SA. A meta-analysis of the efficacy and tolerability of paroxetine versus tricyclic antidepressants in the treatment of major depression. Int Clin Psychopharmacol 2001;16(3):169–78. [55] Rey-Sanchez F, Gutierrez-Casares JR. Paroxetine in children with major depressive disorder: an open trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36(10):1443–7. [56] Hutchinson DR, Tong S, Moon CA, Vince M, Clarke A. Paroxetine in the treatment of elderly depressed patients in general practice: a double-blind comparison with amitriptyline. Int Clin Psychopharmacol 1992;6(Suppl 4): 43–51. [57] Katona CL, Hunter BN, Bray J. A double-blind comparison of the efficacy and safety of paroxetine and imipramine in the treatment of depression with dementia. Int J Geriatr Psychiatry 1998;13(2):100–8. [58] Kerr JS, Fairweather DB, Mahendran R, Hindmarch I. The effects of paroxetine, alone and in combination with alcohol on psychomotor performance and cognitive function in the elderly. Int Clin Psychopharmacol 1992;7(2):101–8. [59] Findling RL, Reed MD, Myers C, O’Riordan MA, Fiala S, Branicky L, Waldorf B, Blumer JL. Paroxetine pharmacokinetics in depressed children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38(8):952–9. [60] Keller MB, Ryan ND, Strober M, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40(7):762–72. [61] Cohen HW, Gibson G, Alderman MH. Excess risk of myocardial infarction in patients treated with antidepressant medications: association with use of tricylic agents. Am J Med 2000;108:2–8. [62] Tesei S, Antonini A, Canesi M, Zecchinelli A, Mariani CB, Pezzoli G. Tolerability of paroxetine in Parkinson’s disease: a prospective study. Mov Disord 2000;15(5):986–9.
paroxetine, clomipramine and placebo in panic disorder. Collaborative Paroxetine Panic Study Investigators. Acta Psychiatr Scand 1997;95(2):153–60. [66] Ballenger JC, Wheadon DE, Steiner M, Bushnell W, Gergel IP. Double-blind, fixed-dose, placebo-controlled study of paroxetine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155(1):36–42. [67] Pollack MH, Zaninelli R, Goddard A, McCafferty JP, Bellew KM, Burnham DB, Iyengar MK. Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled, flexibledosage trial. J Clin Psychiatry 2001;62(5):350–7. [68] Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB, Pitts CD, Bushnell W, Gergel I. Paroxetine treatment of generalized social phobia (social anxiety disorder): a randomized controlled trial. JAMA 1998;280(8):708–13. [69] Baldwin D, Bobes J, Stein DJ, Scharwachter I, Faure M. Paroxetine in social phobia/social anxiety disorder. Randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry 1999;175:120–6. [70] Stein DJ, Versiani M, Hair T, Kumar R. Efficacy of paroxetine for relapse prevention in social anxiety disorder: a 24-week study. Arch Gen Psychiatry 2002;59(12):1111–8. [71] Marshall RD, Schneier FR, Fallon BA, et al. An open trial of paroxetine in patients with noncombat-related, chronic posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18(1): 10–18. [72] Wheadon DE, Bushnell WD, Steiner M. A fixeddose comparison of 20, 40 or 60 mg paroxetine to placebo in the treatment of obsessive compulsive disorder. Presented at the 32nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, 1993. [73] Steiner M. Long-term treatment and prevention of relapse in OCD with paroxetine. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatry Association, Miami, 1995. [74] Rosenberg DR, Stewart CM, Fitzgerald KD, Tawile V, Carroll E. Paroxetine open-label treatment of pediatric outpatients with obsessivecompulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;38(9):1180–5. [75] Montgomery SA, Dunner DL, Dunbar GC. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. Eur Neuropsychopharmacol 1995;5(1):5–13. [76] Ludovico GM, Corvasce A, Pagliarulo G, Cirillo-Marucco E, Marano A, Pagliarulo A. Paroxetine in the treatment of premature ejaculation. Br J Urol 1996;77(6):881–2. [77] Claghorn J. A double-blind comparison of paroxetine and placebo in the treatment of depressed outpatients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6 (Suppl 4):25–30. [78] Feighner JP. A double-blind comparison of paroxetine, imipramine and placebo in depressed outpatients. Int Clin Psychopharmacol 1992;6 (Suppl 4):31–5. [79] Souhrn údajÛ o pfiípravku. Datum poslední revize 7. 11. 2001 (ãíslo jednací 3223/01).
[63] Roose SP, Laghrissi-Thode F, Kennedy JS, Nelson JC, Bigger JT Jr, Pollock BG, Gaffney A, Narayan M, Finkel MS, McCafferty J, Gergel I. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease. JAMA 1998;279(4):287–91.
[80] Shimada T, et al. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.
[64] Lara N, Archer SL, Baker GB, Le Melledo JM. Paroxetine-induced increase in metabolic end products of nitric oxide. J Clin Psychopharmacol 2003;23(4):408–12.
[81] Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Secondgeneration SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. Biol Psychiatry 2001;50(5): 345–50.
[65] Lecrubier Y, Judge R. Long-term evaluation of
paroxetinum
301
