18 • 6• 2008
Lékové profily Topotekan MUDr. Helena Robová, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika, Onkogynekologické oddûlení FN Motol, UK 2. LF Praha
Souhrn Robová H. Topotekan. Remedia 2008; 18: 402–406. Topotekan je cytostatikum, jehož protinádorová aktivita spočívá v inhibici enzymu topoizomeráza I. Používá se u pacientek s metastazujícím karcinomem ovarií v případě selhání léčby první volby nebo následné terapie. Další indikací je relaps malobuněčného plicního karcinomu (SCLC) a v kombinaci s cisplatinou je indikován u pacientek s karcinomem děložního hrdla. Nejčastějším nežádoucím účinkem je hematotoxicita, především neutropenie, trombocytopenie a anémie. V ČR je k dispozici v lékové formě prášku pro přípravu infuze. Klíčová slova: topotekan – topoizomeráza I – karcinom ovaria – karcinom děložního hrdla – malobuněčný plicní karcinom.
Summary Robová H. Topotecan. Remedia 2008; 18: 402–406. Topotecan is a cytostatic drug whose antitumor activity is based on topoisomerase I inhibition. It is used in patients with metastatic ovarian cancer refractory to first-line or subsequent therapy. Another indication is relapsed small-cell lung cancer (SCLC). Topotecan plus cisplatin is indicated for use in patients with cervical cancer. The most common adverse effect is hematotoxicity, in particular neutropenia, thrombocytopenia and anemia. In the Czech Republic it is marketed as powder for infusion. Key words: topotecan – topoisomerase I – ovarian cancer – cervical cancer – small-cell lung cancer.
Farmakologická skupina Topotekan patfií mezi deriváty kamptotecinu – alkaloidu izolovaného z asijského stromu Camptotheca acuminata. Kamptotecin inhibuje topoizomerázu I, která je ve zv˘‰ené mífie exprimována u vût‰iny nádorov˘ch bunûk. Kamptotecin v‰ak zpÛsoboval kromû hematologické toxicity také tûÏké hemoragické cystitidy a mûl pomûrnû závaÏnou gastrointestinální toxicitu. Semisyntetické deriváty kamptotecinu – topotekan a irinotekan – mají velmi dobrou pro-
tinádorovou úãinnost, jsou chemicky stabilní, rozpou‰tûjí se pfii niωím pH a nezpÛsobují hemoragickou cystitidu. Topotekan fiadíme do farmakoterapeutické skupiny jiná cytostatika, ATC kód: L01XX17.
Chemické a fyzikální vlastnosti Topotekan je chemicky (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid (obr. 1). Sumární vzorec: C23H23N3O5 . HCl Molekulová hmotnost: 457,9 Topotekan je svûtle Ïlut˘ aÏ zelenoÏlut˘ prá‰ek rozpustn˘ ve vodû.
Mechanismus úãinku, farmakodynamika
C23H23N3O5 . HCl
m. h. 457,9
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec topotekanu.
402
Topotekan
Cytostatická aktivita topotekanu spoãívá v inhibici enzymu topoizomerázy I v S fázi bunûãného cyklu. Topoizomeráza I hraje dÛleÏitou roli pfii procesu replikace tím, Ïe uvolÀuje torzní napûtí molekuly DNA pfied místem vûtvení – a to tak, Ïe pfieru‰í 1 vlákno, zlomem protáhne smyãku druhého vlákna, zacelí zlom a odvine dvou‰roubovici o 1 závit.
Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a ‰tûpen˘m vláknem DNA, coÏ je mezistupeÀ katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buÀce k indukci jednovláknov˘ch zlomÛ DNA, a tím k bunûãné smrti [1], viz obr. 2.
Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5–1,5 mg/m2 ve formû tfiicetiminutové infuze po dobu 5 dnÛ je jeho plazmatická clearance (62 l/hod) vysoká, odpovídá zhruba 2/3 jaterního krevního prÛtoku [2, 3]. Topotekan má velk˘ distribuãní objem (okolo 132 l) a relativnû krátk˘ biologick˘ poloãas (2 aÏ 3 hodiny). Farmakokinetika se nemûní bûhem opakované aplikace po dobu 5 dnÛ. Plocha pod kfiivkou (AUC) roste proporcionálnû se zvy‰ující se dávkou léku. Vazba topotekanu na plazmatické bílkoviny je nízká (35 %), distribuce mezi plazmou a krevními elementy je homogenní a topotekan se dobfie dostává do tkání. Topotekan dobfie prochází hematoencefalickou bariérou, asi 30 % plazmatické koncentrace mÛÏeme najít v mozkomí‰ním moku. Intratekální aplikace ale není bûÏnû doporuãována.
18 • 6• 2008
Exkrece Po intravenózní aplikaci je topotekan vyluãován v nezmûnûné formû moãí. PrÛmûrnû 40 % z celkové dávky se objeví v moãi bûhem 24 hodin od zaãátku tfiicetiminutové infuze a pfiibliÏnû 18 % je vylouãeno stolicí. Moãí se vyluãuje karboxylová forma, pokud se pH moãi pohybuje kolem 6,9. Je-li pH niωí, objevuje se v moãi laktonová forma. I kdyÏ se topotekan vyluãuje pfiednostnû moãí a objevuje se v moãi ve vysoké koncentraci, nemá renální toxicitu, protoÏe je vysoce rozpustn˘ ve vodû. Vzhledem k vyluãování moãí je ale nutné
Lékové profily
Metabolismus Metabolismus topotekanu v játrech není dÛleÏit˘. Zahrnuje N-dealkylaci, kdy vzniká N-demethyltopotekan, a glukuronidaci. Metabolismus pfiedstavuje ménû neÏ 10 % eliminace topotekanu. N-demethylovan˘ metabolit, kter˘ má podobnou aktivitu jako matefiská látka, ale o nûco niωí, byl nalezen v moãi, plazmû a ve stolici. Metabolit vznikající O-glukuronidací topotekanu byl téÏ nalezen v moãi. Topotekan je metabolizován pfieváÏnû hydrol˘zou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevfien˘m kruhem.
Léčivý přípravek obsahující topotekan aktuálně dostupný v ČR.
sniÏovat dávku pfii po‰kození ledvin. Dávka by se mûla redukovat o tfietinu, pohybuje-li se clearance kreatininu v rozmezí 40–60 ml/min, a o polovinu, je-li clearance kreatininu 20–40 ml/min, abychom zabránili tûÏké myelosupresi. Pokud je clearance kreatininu niωí neÏ 20 ml/min, topotekan by nemûl b˘t vÛbec podán. Naproti tomu dávka topotekanu nemusí b˘t redu-
kována pfii alteraci jaterních funkcí. Topotekan se dá hemodialyzovat. Farmakokinetické parametry shrnuje tab. 1.
Klinické zku‰enosti Ovariální karcinom Topotekan je moÏné pouÏívat od druhé poloviny devadesát˘ch let pfii léãbû recidivujícího nebo progredujícího karcinomu
Obr. 2 Schematické znázornění mechanismu účinku topotekanu.
Topotekan
403
18 • 6• 2008
Lékové profily
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TOPOTEKANU* vazba na plazmatické proteiny (%)
35
biologická dostupnost F (%)
100
biologick˘ eliminaãní poloãas t1/2 (h)
2–3
exkrece (%)
71–76
indukce hepatálních enzymÛ
ne
metabolismus (%)
< 10
* 0,5–1,5 mg/m2/den po dobu 5 dnÛ v infuzi
ovaria. PouÏívání topotekanu v léãbû pacientek s touto diagnózou bylo schváleno na základû v˘sledkÛ jedné srovnávací a tfií nesrovnávacích studií [4–6]. Pacientky zafiazené do této studie byly z více neÏ 70 % definovány jako tzv. platina-rezistentní (rezistentní k léãbû platinou). Iniciální dávka topotekanu byla 1,5 mg/m2 v tfiicetiminutové intravenózní infuzi po dobu 5 následujících dní, cykly byly podávány v 21denním intervalu. Ten Bokkel Huinink a kol. [4] srovnávali topotekan s paklitaxelem ve velké multicentrické prospektivní randomizované studii. Jednalo se o pacientky s recidivujícím karcinomem ovaria, které jiÏ byly léãeny chemoterapií s platinov˘m derivátem a na tuto chemoterapii neodpovûdûly. Îádná z pacientek nedostávala pfiedtím paklitaxel. Objektivní odpovûì na léãbu byla 20,5 % (topotekan) versus 14 % (paklitaxel). Stabilní onemocnûní bylo zaznamenáno u 20 % Ïen s topotekanem versus 33 % s paklitaxelem. Îeny, kter˘m nebyla podávána platina déle neÏ 6 mûsícÛ, mûly vy‰‰í odpovûì v obou skupinách. Byly publikovány dvû velké nesrovnávací studie [5, 7]. Do první z nich byly zafiazeny pacientky, u nichÏ selhala terapie první linie s platinou (bez taxolu), a do druhé studie byly zafiazeny pacientky, u nichÏ selhala chemoterapie s platinov˘m derivátem a paklitaxelem v první nebo ve druhé linii. Odpovûì na léãbu topotekanem byla 16,3 % a 13,7 %. Kudelka a kol. hodnotili téÏ odpovûì na topotekan u Ïen rezistentních k léãbû platinou, odpovûì byla 13 %. Studie GOG (Gynecology and Oncology Group) hodnotila odpovûì na léãbu topotekanem u Ïen, které mûly tzv. platina-free interval del‰í neÏ 6 mûsícÛ. V této „pfiíznivé skupinû“ zaznamenali u dvou Ïen (ze 46) kompletní a u 13 ãásteãnou odpovûì, tzn. Ïe odpovûì na léãbu pfiedstavovala celkem 32,6 %. Stabilní onemocnûní bylo zaznamenáno u 22 ze 46 Ïen (47,8 %). Topotekan je v‰eobecnû dobfie tolerován. Dávku limitující toxicita je hematologická, ale reverzibilní a nekumulativní. Neutropenie (stupeÀ 4) byla zaznamenána u 60 % pacientek bûhem prvního cyklu chemoterapie
404
Topotekan
a ve 40 % v dal‰ích cyklech chemoterapie. Trvala prÛmûrnû 7 dní. Trombocytopenie (stupeÀ 4) se vyskytovala u 27 % pacientek a v 9 % cyklÛ chemoterapie. PrÛmûrná doba trvání trombocytopenie byla 5 dnÛ. Transfuzi erytrocytÛ a trombocytÛ vyÏadovalo 22 % pacientek ve 4 % cyklÛ. ProtoÏe topotekan nezpÛsobuje kumulativní toxicitu, ve vût‰inû pfiípadÛ staãilo sníÏit dávku nebo mírnû oddálit chemoterapii a nebylo nutné uÏít stimulaãní faktory (rÛstov˘ faktor granulopoezy G-CSF). Nehematologická toxicita, která byla zaznamenána, byla obvykle pouze lehká. Nejãastûj‰í toxicita byla gastrointestinální – nauzea, zvracení a prÛjem. V tûchto studiích s topotekanem nebyla profylakticky uÏívána antiemetika. Pro nûkteré pacientky nebylo akceptovatelné trvání chemoterapie po dobu pûti dnÛ. Ovariální karcinom si postupnû vyvíjí rezistenci na rÛzná cytostatika, a tím i rezistenci na léãbu. Topotekan je cytostatikum, které nemá zkfiíÏenou rezistenci s Ïádn˘m cytostatikem uÏívan˘m v první linii chemoterapie, tím dává eventuální ‰anci na odpovûì pacientkám s ãasn˘mi recidivami anebo je moÏné podáváním topotekanu prodlouÏit interval bez podávání platiny. Karcinom děložního hrdla Prognóza pokroãil˘ch stadií karcinomu dûloÏního hrdla není dobrá a u recidiv navíc máme minimum léãebn˘ch modalit. Topotekan byl schválen pro léãbu karcinomu dûloÏního hrdla ve Spojen˘ch státech v roce 2006 (a následnû i v Evropû) na základû randomizované studie GOG 0179 [8]. Pacientky s perzistujícím a recidivujícím karcinomem dûloÏního hrdla byly randomizovány do tfií ramen: cisplatina 50 mg/m2 v monoterapii v 21denním intervalu versus kombinace cisplatina 50 mg/m2 1. den + topotekan 0,75 mg/m2 1., 2. a 3. den v intervalu 21 dnÛ versus methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina (MVAC). MVAC rameno muselo b˘t uzavfieno kvÛli 4 úmrtím v souvislosti s chemoterapií, a nebylo proto v této studii hodnoceno. Îeny, které dostaly kombinovanou terapii, mûly celkové pfieÏití 9,4 mûsíce, zatímco Ïeny léãené monoterapií pfieÏívaly 6,5 mûsíce (p = 0,017). Doba pfieÏívání bez progrese (progression-free survival, PFS) byla 4,6 mûsíce v pfiípadû kombinované léãby versus 2,9 mûsíce v pfiípadû monoterapie (p = 0,014). U monoterapie bylo dosaÏeno kompletní remise u 4 pacientek, 14 pacientek dosáhlo ãásteãné remise. V pfiípadû kombinace topotekanu a cisplatiny bylo 14 celkov˘ch remisí a 22 ãásteãn˘ch remisí. Hematologická toxicita byla vy‰‰í pfii kombinované chemoterapii. Neutropenie (stupeÀ 4) se vyskytovala ve 48 % versus 1 % a trombocytopenie (stupeÀ 4) ve 2 % versus 0 %.
Závûry této studie ukazují, Ïe kombinace topotekanu a cisplatiny v˘znamnû prodluÏuje Ïivot pacientkám s karcinomem dûloÏního hrdla. Srovnání celkového pfieÏití pfii podávání kombinace versus monoterapie ve studii GOG 0179 znázorÀuje graf 1. Malobuněčný karcinom plic Malobunûãn˘ karcinom plic je velmi agresivní zhoubn˘ nádor, kter˘ má vysokou odpovûì na primární terapii, ale recidivy jsou typické. Recidivující malobunûãn˘ karcinom plic má ‰patnou prognózu a obvykle velmi ‰patnû odpovídá na jakoukoliv léãbu. Topotekan byl schválen pro léãbu malobunûãného karcinomu plic v roce 2006 na základû hodnocení pûti studií [9–13]. Léãebná odpovûì je 15 %, ale je vy‰‰í u chemosenzitivního onemocnûní (19 %), zatímco u chemorezistentního onemocnûní pouze 4 %. Stabilní onemocnûní bylo zaznamenáno ve 20 % (u chemosenzitivních nádorÛ 22 % versus 16 % u nádorÛ chemorezistentních). Nejãastûj‰í byla hematologická toxicita. Neutropenie stupnû 3 a 4 se vyskytovala aÏ u 90 % pacientÛ a trombocytopenie stupnû 3 a 4 byla diagnostikována aÏ u 55 % pacientÛ. Ostatní toxicita byla pouze lehká. Léãba topotekanem mÛÏe paliativnû ovlivnit i symptomy onemocnûní jako dyspnoe, ka‰el, bolest na hrudi, anorexii, nespavost. Topotekan je cennou moÏností terapie pfiedev‰ím proto, Ïe nezpÛsobuje kumulativní toxicitu a subjektivnû je pacienty velmi dobfie tolerován, ãímÏ mÛÏe zvy‰ovat kvalitu Ïivota.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Topotekan je v souãasné dobû spoleãnû s pegylovan˘m lipozomálním doxorubicinem lékem volby u ovariálních karcinomÛ rezistentních na platinu. Obû léãiva mají rozdíln˘ profil toxicity a tolerability. V terapii karcinomu dûloÏního hrdla patfií topotekan do standardní léãby v kombinaci s cisplatinou. U karcinomu plic, kde se v první linii pouÏívají cytostatika, jeÏ se vyznaãují pomûrnû velkou kumulativní toxicitou, je topotekan, prost˘ kumulativní toxicity, v˘hodn˘. Topotekan je v druhé linii chemoterapie alternativou etoposidu v monoterapii a CAV (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin). Léãba topotekanem v monoterapii u pacientÛ s malobunûãn˘m karcinomem plic bude je‰tû v˘hodnûj‰í v situaci, kdy bude dostupná jeho perorální forma [14]. Pozn. Ke dni 8. 1. 2009 nebyl perorální topotekan v âR dostupn˘, probíhá správní fiízení o stanovení maximální ceny a o stanovení v˘‰e a podmínek úhrady.
Indikace Topotekan je v monoterapii indikován: – u pacientek s metastazujícím karcino-
18 • 6• 2008
Lékové profily
mem ovarií v pfiípadû selhání lékÛ první volby nebo následné terapie, – u nemocn˘ch s relapsem malobunûãného karcinomu plic, u nichÏ není opakovaná léãba reÏimem první volby povaÏována za vhodnou, – v kombinaci s cisplatinou u pacientek s karcinomem dûloÏního hrdla rekurentním po radioterapii a u Ïen s onemocnûním ve stadiu IVB. U pacientek, které jiÏ cisplatinou byly léãeny, je vyÏadován dostateãnû dlouh˘ interval k tomu, aby bylo moÏno povaÏovat podání této kombinace cytostatik za odÛvodnûné.
Kontraindikace Topotekan je kontraindikován u kojících žen, dále u nemocných, kteří: – mají v anamnéze v˘skyt hypersenzitivních reakcí na léãivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaÏenou v pfiípravku, – mají pfied zahájením prvního cyklu chemoterapie tûÏk˘ útlum kostní dfienû vyjádfien˘ v˘chozím poãtem neutrofilÛ niωím neÏ 1,5 x 109/l nebo poãtem trombocytÛ niωím neÏ 100 x 109/l.
NeÏádoucí úãinky Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem topotekanu je hematotoxicita – neutropenie a febrilní neutropenie, trombocytopenie, anémie a leukopenie. Pfii podávání v monoterapii se vyskytuje tûÏká neutropenie stupnû 3 a 4 aÏ v 77 % pfiípadÛ a febrilní neutropenie aÏ u 16 % léãen˘ch. Neutropenie se objevuje vût‰inou mezi 9. a 10. dnem od prvního dne chemoterapie. Riziko tûÏké trombocytopenie (< 25 x 109/l) je 25 %. Transfuze trombocytární masy je nutná aÏ u 4 % léãen˘ch monoterapií. Anémie neb˘vá tak závaÏná, transfuze krve je nutná asi u 50 % nemocn˘ch. Anémie s hodnotami hemoglobinu < 8,0 g/dl byla pozorována u 37 % léãen˘ch [15, 16]. Nejãastûj‰í nehematologické neÏádoucí úãinky jsou: nauzea (52 %), zvracení (32 %), prÛjem (18 %), obstipace (9 %) a mukozitida (15 %). MÛÏe se vyskytnout i tzv. neutropenická kolitida pfii neutropenii, která mÛÏe vést i ke smrti nemocného. Mírná bolest bfiicha pfii chemoterapii topotekanem b˘vá popisována asi v 5 %. Zv˘‰ená únava je uvádûna asi v 25 %, ale ve vût‰inû pfiípadÛ zároveÀ nacházíme i anémii. V˘znamnou alopecii zpÛsobuje topotekan asi ve 30 % pfiípadÛ. Mohou se objevovat hypersenzitivní reakce s exantémem a svûdûním. Pfii extravazální aplikaci dochází pouze k mírné reakci, která nevyÏaduje léãbu.
Graf 1 Srovnání celkového přežití pacientek s pokročilým stadiem karcinomu děložního hrdla léčených kombinací topotekan plus cisplatina versus samotná cisplatina ve studii GOG 0179; volně podle [8] – Long, et al., 2005.
5HT3 (ondansetron, granisetron), opiátov˘ch analgetik nebo kortikosteroidÛ by mûlo vliv na farmakokinetiku topotekanu. Pfii kombinované léãbû s jin˘mi cytostatiky je ãasto nutná redukce dávek jednotliv˘ch cytostatik pro zlep‰ení sná‰enlivosti. Pfii podávání platinov˘ch derivátÛ první den léãby spoleãnû s topotekanem je nutné redukovat vzhledem ke sná‰enlivosti jejich dávku, zatímco pokud je podáváme aÏ pát˘ den, dávku vût‰inou redukovat nemusíme. Pfii podávání topotekanu v dávce 75 mg/m2 5 dnÛ po sobû a cisplatiny v dávce 60 mg/m2 první den u ovariálního karcinomu bylo zaznamenáno mírné zv˘‰ení AUC topotekanu.
Tûhotenství a kojení V preklinick˘ch studiích bylo prokázáno, Ïe topotekan má embryotoxické a fetotoxické úãinky. Podobnû jako ostatní cytostatika mÛÏe topotekan zpÛsobit po‰kození plodu. Pokud je topotekan uÏíván v tûhotenství nebo Ïeny otûhotní v prÛbûhu léãby, musí b˘t upozornûny na rizika pro plod. Bûhem kojení je podávání topotekanu kontraindikováno, i kdyÏ není prokázán pfiestup topotekanu do mléka. Ve studiích na zvífiatech nebylo prokázáno ovlivnûní fertility, nicménû jako ostatní cytostatika je topotekan genotoxick˘ a ovlivnûní lidské fertility nemÛÏe b˘t vylouãeno.
Dávkování Lékové a jiné interakce Nebyly provádûny in vivo studie t˘kající se interakce topotekanu s jin˘mi léãivy. V populaãní studii nebylo prokázáno, Ïe souãasné podávání blokátorÛ receptorÛ
Topotekan lze pouÏívat pouze na pracovi‰tích specializovan˘ch na podávání cytostatik a smí b˘t podáván pouze pod dohledem lékafie se zku‰enostmi s pouÏíváním chemoterapie.
Pfied podáním prvního cyklu topotekanu musí mít pacienti v˘chozí poãet neutrofilÛ vy‰‰í neÏ 1,5 x 109/l a poãet trombocytÛ musí pfievy‰ovat 10 x 109/l. Topotekan musí b˘t pfied aplikací rozpu‰tûn a dále nafiedûn. Ovariální karcinom a malobuněčný karcinom plic Počáteční dávkování Doporuãená dávka je 1,5 mg/m2 tûlesného povrchu a den. Podává se dennû formou 30minutové nitroÏilní infuze, a to 5 po sobû následujících dní. Interval mezi jednotliv˘mi cykly by mûl b˘t 21 dní. V léãbû je moÏné pokraãovat, je-li dobfie tolerována, aÏ do progrese základního onemocnûní. Následující dávkování Topotekan nesmí b˘t znovu aplikován, pokud není poãet neutrofilÛ vy‰‰í neÏ 1,0 x 109/l, poãet trombocytÛ musí b˘t více neÏ 100 x 109/l a hodnoty hemoglobinu vy‰‰í neÏ 9 g/dl. PacientÛm s v˘skytem tûÏké neutropenie (poãet neutrofilÛ < 0,5 x 109/l) trvající 7 nebo více dní nebo pacientÛm, ktefií mají febrilní neutropenii, se podává redukovaná dávka 1,25 mg/m2/den (pokud je to nezbytné, pouze 1 mg/m2/den) nebo se k udrÏení intenzity dávkování i v opakovan˘ch cyklech profylakticky podává G-CSF od ‰estého dne léãebného cyklu (tj. následn˘ den po ukonãení cyklu) [17, 18]. Pokud nedojde ke zmírnûní neutropenie po podávání G-CSF, je nutné pfiistoupit k redukci dávky topotekanu. Dávku topotekanu je rovnûÏ tfieba sníÏit, pokud poãet trombocytÛ poklesne pod 25 x 109/l.
Topotekan
405
18 • 6• 2008
Tab. 3
LÉâIV¯ P¤ÍPRAVEK OBSAHUJÍCÍ TOPOTEKAN AKTUÁLNù DOSTUPN¯ V âR
název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
drÏitel reg. rozhodnutí
zemû drÏitele
registraãní ãíslo
exspirace
Hycamtin 4 mg
inf plv sol
5 x 4 mg
SmithKline Beecham
Velká Británie
EU/1/96/027/001
3 roky
Lékové profily
inf plv sol – prá‰ek pro pfiípravu koncentrátu pro pfiípravu infuzního roztoku
V klinick˘ch studiích byla léãba topotekanem pfieru‰ena, pokud redukce dávky topotekanu na 1,0 mg/m2 nedostaãovala. Karcinom děložního hrdla Počáteční dávkování Doporuãené dávkování topotekanu je 0,75 mg/m2 podávan˘ch 1., 2. a 3. den léãby v intravenózní infuzi trvající 30 minut. Cisplatina se podává v dávce 50 mg/m2 1. den následnû po podání topotekanu. Toto léãebné schéma se opakuje kaÏd˘ch 21 dnÛ 6 cyklÛ nebo do progrese onemocnûní. Následující dávkování Topotekan nesmí b˘t znovu aplikován, pokud není poãet neutrofilÛ vy‰‰í neÏ
1,5 x 109/l, poãet trombocytÛ vy‰‰í neÏ 100 x 109/l a pokud hodnoty hemoglobinu nepfievy‰ují 9 g/dl. U pacientek s v˘skytem febrilní neutropenie (je-li poãet neutrofilÛ < 1 x 109/l a teplota vy‰‰í neÏ 38 °C) se doporuãuje sníÏit dávku o 20 % na 0,60 mg/m2 v následujících cyklech. Jako alternativu ke sníÏení dávky je moÏné podávat G-CSF poãínaje 4. dnem cyklu (nejménû 24 hodin po ukonãení infuze s topotekanem). Pokud se febrilní neutropenie objeví i pfies pouÏití G-CSF, doporuãuje se sníÏit dávku topotekanu o dal‰ích 20 %, na 0,45 mg/m2 v následujících cyklech. Pacientkám, u kter˘ch dojde ke sníÏení hladiny trombocytÛ pod 10 x 109/l, se doporuãuje podávat dávky sníÏené o 20 %, na 0,60 mg/m2.
Dávkování pfii renální insuficienci V monoterapii (ovariální a malobunûãn˘ plicní karcinom): U pacientÛ s clearance kreatininu niωí neÏ 20 ml/min nejsou k dispozici dostateãná data pro stanovení doporuãené dávky. V monoterapii pacientÛ se stfiednû tûÏkou renální insuficiencí s clearance kreatininu 20–39 ml/min je doporuãeno podávat 0,75 mg/m2 topotekanu dennû po dobu 5 po sobû následujících dní. Pfii kombinované léãbû (karcinom dûloÏního hrdla) je tfieba se fiídit doporuãeními pro sníÏení dávky cisplatiny.
Balení Viz tab. 3.
Literatura [1] Potmesil M. Camptothecins: from bench research to hospital wards. Cancer Res 1994; 54: 1431–1439. [2] Herben VM, ten Bokkel Huinink WW, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of topotecan. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 85–102. [3]
Herben VM, Shoemaker E, Rosing H, et al. Urinary and fecal tumours. Cancer Chemother Pharmacol 2002; 50: 59–64.
[4] ten Bokkel Huinink WW, Gore M, Carmichael J, et al. Topotecan versus paclitaxel for the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 2183–2193. [5] Creemers GJ, Bolis G, Gore M, et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer: result of a large European phase II study. J Clin Oncol 1996; 14: 3056–3061. [6] Kudelka AP, Tresukosol D, Edwards CL, et al. Phase II study of intravenous topotecan as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14: 1552–1557. [7] Bookman MA, Malstrom H, Bolis G, et al. Topotecan for the treatment of advanced epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J Clin Oncol 1998; 16: 3345–3352.
406
Topotekan
[8] Long HJ 3rd, Bundy BN, Grendys EC Jr, et al. Randomized phase III trial of Cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2005; 23: 4623–4633. [9] Ardizzoni A, Hansen H, Dombernovsky P, et al. Topotecan, a new active drug in the second-line treatment of small-cell lung cancer: a phase II study in patients with refractory and sensitive disease. The European Organization for research and treatment of Cancer Early Clinical Studies Group and New Drug development Office, and the Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2090–2096. [10] Depiere A, von Pawel J, Hans Ket, et al. Evalution of topotecan (Hycamtin (TM) in relapsed small cell lung cancer (SCLC). A multicentre phase II study. Lung Cancer 1997; 18 (Suppl. 1): 35. [11] Eckardt J, Gralla R, Palmer MC, et al. Topotecan (T) as second-line therapy in patients (Pts) with small cell lung cancer (SCLC): a phase II study. Ann Oncol 1996; 7 (Suppl. 5): 107. [12] Treat J, Huang Ch, Lane SR, et al. Topotecan in the treatment of relapsed small cell lung cancer patients with poor performance status. Oncologist 2004; 9: 173–181.
[13] Von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 658–667. [14] Von Pawel J, Gatze Meier U, Pujol JL, et al. Phase II comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1743–1749. [15] Kollmannsberger C, Mross K, Jakob A, et al. Topotecan: a novel topoisomerase I inhibitor. Pharmacology and clinical experience. Oncology 1999; 56: 1–12. [16] Breidenbach M, Rein DT, Shondorf T, et al. Hematological side-effect profiles of individualized chemotheraphy regimen for reccurent ovarian cancer. Anticancer Drugs 2003; 14: 341–346. [17] Salz L, Sirrot M, Young C, et al. Phase I clinical and pharmacology study of topotecan given daily for 5 consecutive days to patients with advanced solid tumors, with attempt at dose intensification using recombinant granulocyte colony-stimulating factor. J Natal Cancer Inst 1993; 85: 1499–507. [18] Rowinski EK, Grochow LB, Sartorius SE, et al. Phase I and pharmacologic study of high doses of the topoisomerase I inhibitor topotecan with granulocyte colony-stimulating factor in patients with solid tumors. J Clin Oncol 1996; 14: 1224–1235.
